抗血小板治疗的进展与思考

ACS抗血小板治疗的进展与思考精选课件2011-2012年权威机构陆续更新ACS指南2011-2012ACS指南更新ACCF/AHAESC中国2011年8月UA/NSTEMI指南2011年2月UA/NSTEMI指南PCI指南CABG指南2012年UA/NSTEMI指南PCI指南精选课件提要ACS抗血小板治疗的重要性为什么指南如此密集修改？氯吡格雷真的将被新型P2Y12拮抗剂替代吗？ACS应该常规应用600mg负荷剂量吗？血小板功能检测能够指导临床吗？精选课件2011ESCNSTE-ACS指南：

重申抗血小板治疗的重要性抗血小板药物阿司匹林噻吩吡啶类衍生物GPIIb/IIIa阻滞剂精选课件急性冠脉综合征(ACS)急性冠脉综合征(ACS)是指冠脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全性血栓形成为病理基础的临床综合征。ACS作为一个连续的疾病谱，包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和猝死。易损斑块血栓形成内膜增厚动脉粥样硬化形成正常动脉内皮功能不全精选课件PathophysiologyofAcuteCoronarySyndromesPlaqueRupturePlateletAggregationOcclusiveThrombusMICK-MB

& =MI

TroponinMicrovascular

ObstructionSimoonsML,etal.Lancet1999;353:II-26.精选课件阿司匹林降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生Juul-MöllerS,etal.,fortheSAPATGroup.Lancet1992;340:1421–5262225393401020304050严重的血管性事件发病率的降低（%）致死性MI非致死性MI血管性死亡所有原因所造成的死亡脑卒中ASA=75毫克N=2,035精选课件抗血小板治疗药物的演变氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林

1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险第一个噻吩吡啶类

1991年FDA批准严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜

1998年FDA批准疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷*替卡雷洛精选课件精选课件PCI时机不断前移，需尽早尽快实现血小板抑制时光匆匆，脚步匆匆——PCI实施时机前移GUSTOIVFRISCIIRITA3TACTICSISAR

<30d<7d<72h4~48h<2.5h高危病人早期(<48h)CABG/PCI病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：

一个不安全期(aperiodoftroubledwater)。术前采用LMWH作抗凝治疗NSTE-ACS病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁NSTE-ACS极高危病人即刻(<2.5h)行PCI治疗ISAR-COOL证明，即刻介入(<2.5h)优于延迟介入(86h)

其主要终点*分别为5.9%和11.6%(p=0.04)；*主要终点：30天大面积非致死性MI或全因死亡的复合终点JAMA.

2003;290(12):1593-9精选课件替格瑞洛vs.氯吡格雷：快速起效ONSET/OFFSET研究使用aspirin的稳定CAD患者替：180mg起始+90mgbidvs

氯：600mg起始+75mgqd

IPA初剂后2小时(负荷量)(20mol/LADP,finalextent):

替格瑞洛vs.氯吡格雷：

88%vs38%,p<0.0001AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.精选课件氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶环戊基三唑嘧啶可逆性不可逆不可逆可逆激活前体药物，受代谢限制前体药物，不受代谢限制活性药物起效时间2-4h30min30min持续时间3-10天5-10天3-4天大手术前停药5天7天5天P2Y12受体抑制剂之比较1、nengljmed361,11;september10,20092、2011欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读.中国医学前沿杂志.2011，第3卷第5期:97-99替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷1、2、精选课件2011ESCNSTE-ACS指南EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust26,2011精选课件07版指南之后

新的大型抗血小板治疗研究发表2007年11月NEJM发表：普拉格雷较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事件率，但引发各种出血风险，包括大出血、致死性出血和颅内出血风险的升高，既往卒中/TIA史、体重<60kg、年龄>75岁者无获益2009年8月NEJM发表：替格瑞洛较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事件率，总体大出血风险相当，但非CABG相关性出血风险明显升高，呼吸困难、室性心律失常和血肌酐、尿酸升高明显2010年8月NEJM和Lancet发表：2x2析因试验证明氯吡格雷加倍剂量与标准剂量组相比，显著降低PCI患者缺血性事件率、支架血栓形成率，不升高TIMI大出血、颅内出血和致死性出血风险，且加倍剂量氯吡格雷获益不受ASA剂量高低的交互影响WiviottSDetalNEJM357:2001-2007.

WallentinLetal.NENGLJMED2009;361:1045-1057.MehtaSRetal.NEnglJMed2010;363:930-42.MehtaSRetal.MehtaSRetal.Lancet2010;376:1233-1243.精选课件TRITON-TIMI38研究设计

主要终点:CV死亡,MI,卒中次要终点：CV死亡,MI,卒中,因缺血事件再入院，支架内血栓形成(ARC定义) 安全性终点:TIMI主要出血,危及生命的主要出血、ACS(orUA/NSTEMI)&计划行PCI的患者双盲

氯吡咯雷300mgLD/75mgMD

普拉格雷60mgLD/10mgMD中位治疗时间-12月N=13,608ASAWiviottSDetal.NEJM2007;357:2001-2015精选课件普拉格雷vs氯吡格雷：

RRR27%，死亡无减少，CABG相关出血增加4倍精选课件普拉格雷对既往卒中患者无获益，

未给高龄、低体重患者带来显著净获益普拉格雷显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54,p=0.04).对年龄>75岁、体重<60kg的患者，普拉格雷l治疗没有带来净获益。危险比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更优氯吡格雷更优

合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁否是0.512有卒中/TIA病史年龄体重危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36＜75岁≥75岁＜60kg＜75岁≥75岁≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点精选课件真实世界观察性研究:老年、低体重或既往卒中/TIA史的ACS患者数量几乎是TRITON研究人群的2倍1. AntmanEM.OralpresentationatAHA2007.Availableat:.Accessed17December2008;

2. GRACEdatabases(1999–2007).Dataonfile.TRITON-TIMI38研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要远远大于TRITON-TIMI38研究中的出血风险。年龄≥75或体重<60kg既往卒中/TIA年龄≥75或体重<60kg或既往卒中/TIATRITONGRACE16%80%4%64%36%精选课件替格瑞洛vs氯吡格雷：

RRR16%精选课件PLATO：

替格瑞洛vs氯吡格雷显著降低复合终点风险患者数氯吡格雷替格瑞洛9,2919,3338,5218,6288,3628,4608,124随机化后的天数6,7436,7435,0965,1614,0474,147060120180240300360121110987654321013累积发生率(%)9.811.78,219HR0.84(95%CI0.77-0.92)P=0.0003氯吡格雷替格瑞洛K-M=Kaplan-Meier;HR=风险比;CI=可信区间

16%复合终点：CV死亡，MI，或卒中NEnglJMed2009;361:1045-57精选课件精选课件严重出血：致死性出血、颅内出血、心脏压塞失血性休克、Hb下降5.0g以上或需输血>4U精选课件精选课件新药出血与缺血平衡尚待进一步研究确证替格瑞洛显著降低CV死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%，但显著增高非CABG相关大出血（

4.5%vs3.8%,P=0.03），致死性颅内出血发生率（0.1%vs0.01%,P=0.02）；此外，替格瑞洛组因不良反应停药率显著增高（

7.4%vs氯吡格雷6.0%,P<0.001）

WallentinL,BeckerRC,BudajA,et.NEnglJMed2009;361:1045-57.随机化后（天）060120180240300360121110987654321013累积复合终点发生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003氯吡格雷替格瑞洛精选课件高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑制作用,并且更迅速抑制血小板聚集103名NSTEACS患者随机接受300,600or900mg氯吡格雷治疗血小板聚集抑制率(%)600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率MontalescotGetal.ABIONstudy.JACC2006;48:931-85mmol/LADP504030201000123456*p<0.05vs300mg300mg600mg900mg时间(小时)******精选课件StudyDesign,FlowandCompliancePCI17,232(70%)NoPCI7,855(30%)NoSig.CAD3,616CABG1,809CAD2,430Randomizedtoreceive(2X2factorial):CLOPIDOGREL:Double-dose(600mgthen150mg/dx7dthen75mg/d)vsStandarddose(300mgthen75mg)EfficacyOutcomes: CVDeath,MIorstrokeatday30 StentThrombosisatday30SafetyOutcomes: Bleeding(CURRENTdefinedMajor/SevereandTIMIMajor)KeySubgroup: PCIvNoPCIClopin1st7d(median)7d7d2d7dCompliance:25,087ACSPatients(UA/NSTEMI70.8%,STEMI29.2%)PlannedEarly(<24h)InvasiveManagementwithintendedPCIIschemicECGΔ(80.8%)or↑cardiacbiomarker(42%)Angio24,769(99%)OASIS-7精选课件氯吡格雷常规剂量vs双倍剂量：

PCI患者获益RRR14%，NNT167精选课件CURRENT研究:PCI患者

氯吡格雷600mg未增加显著大出血危险CURRENT研究安全性结局：TIMI大出血（0.5%vs0.5%，HR=1.06，P=0.79）颅内出血（ICH）（0.046%vs0.035%，HR=1.35，P=0.69）致死性出血（0.07%vs0.15%，HR=0.47，P=0.125）或CABG相关出血（0.1%vs0.1%，HR=1.69，P=0.31）无明显升高。高剂量组CURRENT定义的大出血略有增加（1.6%vs1.1%，HR=1.44，P=0.006）Lancet.2010,376(9748):1233-43.精选课件ClopidogrelDoublevsStandardDose

BleedingOverallPopulationClopidogrel

StandardN=12579DoubleN=12508HazardRatio95%CIPTIMIMajor10.951.041.090.85-1.400.50CURRENTMajor22.02.51.251.05-1.470.01CURRENTSevere31.51.91.231.02-1.490.03

RBCtransfusion≥2U1.762.211.261.06-1.510.01CABG-relatedMajor0.91.01.100.85-1.420.481ICH,Hbdrop≥5g/dL(eachunitofRBCtransfusioncountsas1g/dLdrop)orfatal2Severebleed+disablingorintraocularorrequiringtransfusionof2-3units3Fatalor↓Hb≥5g/dL,sighypotension+inotropes/surgery,ICHortxnof≥4unitsOASIS-7精选课件(KAMIRSTUDY)精选课件KAMIRSTUDY精选课件精选课件精选课件精选课件KAMIRSTUDY结论

对于亚洲STEMI直接PCI患者，氯吡格雷300mg和更高负荷剂量有相同疗效。相对于300mg,600mg没有增加益处。精选课件75mg氯吡格雷对不同体重患者的血小板

聚集抑制有显著性差异Payne,D.A.etal.Stroke2007;38:2464-2469精选课件PRASUGREL不同人种试验的意义PRASUGREL与氯吡格雷同为噻吩并吡啶化合物，它们皆在肝脏经CYP3Y4、CYP2B6及CYP2C9等代谢为活性代谢物,再作用于血小板P2Y12受体。

4组分别服用PRUSGREL60mg继以10mg/dx7再续用5mg/dx10.EurJClinPharmacol(2010)66:127-13589例健康人25例中国人20例日本人22例韩国人22例欧美人精选课件结果：各亚洲组的血小板抑制程度及血中活性代谢物皆显著高于欧美人组讨论：同剂量的噻吩并吡啶药物在亚洲人种肝脏代谢出更多的活性成分并对血小板聚集产生更大的抑制精选课件亚太人种AMI患者抗栓治疗时高出1倍的出血事件低体重女性高龄出血独立风险因素

亚太人种低体重肾功能不全治疗手段美国UniversityofHawaii多中心分析了1983例AMI患者在常规治疗情况下的出血情况，发现1040例亚太（中、日、韩）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治疗情况下，依然比627例欧美人种患者高出一倍的需干预出血事件(12.7%vs6.3%)Logisticregressionanalysis＝＞＜＝TheAmericanJournalofCardiologyVol.94Sep.1,2004过往通常认定的风险因素精选课件Standard-DoseClopidogrel†

clopidogrel75-mgdailyX6monthsHigh-DoseClopidogrel†clopidogrel600-mg,thenclopidogrel150-mgdailyX6monthsElectiveorUrgentPCIwithDES*VerifyNowP2Y12Test12-24hourspost-PCIPRU≥230RGRAVITASStudyDesign†placebo-controlledPrimaryEfficacyEndpoint:CVDeath,Non-FatalMI,StentThrombosisat6moKeySafetyEndpoint:GUSTOModerateorSevereBleedingat6moPharmacodynamics:RepeatVerifyNowP2Y12at1and6monthsAllpatientsreceivedaspirin(81-162mgdaily)*Peri-PCIclopidogrelperprotocol-mandatedcriteriatoensuresteady-stateat12-24hrs40精选课件5429patientsscreenedwithVerifyNowP2Y1212-24hourspost-PCI2214(41%)withhighresidualplateletreactivity(PRU≥230)3215(59%)withouthighresidualplateletreactivity(PRU<230)ClopidogrelHighDoseN=1109ClopidogrelStandardDoseN=1105GRAVITASPatientFlow41精选课件Pharmacodynamics:EffectofSDvsHDClopidogrel5004003002001000PRUvaluePost-PCIHigh-Dose30d6moPost-PCI30d6moStandard-DoseN=1013N=940N=1105N=1012N=944N=1109P=0.98P<0.001ITTpopulationPersistentlyhighreactivity@30days:62%vs40%,p<0.00142精选课件PrimaryEndpoint:CVDeath,MI,StentThrombosisObservedeventratesarelisted;Pvaluebylogrankt