干燥综合症的发病机制

干燥综合症的发病机制第1页/共76页概述干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。第2页/共76页概述临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。第3页/共76页以口眼干燥为主要临床表现、外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的全身性自身免疫病易感人群：年龄40-60岁，男:女为1:9

我国患病率0.77%，老年人5%临床特点：1.口眼干燥为主要特点2.多系统损害：肺、肝、肾、淋巴系统等病因：1.病毒：EBV、

CMV、HTLV-1、HCV、HIV2.遗传：HLA-B8、-DR3、-DW52、

DQA1*0501

原发性和继发性两类

概述第4页/共76页骨科风湿免疫科眼科血液科消化科原发干燥综合征口腔科

肾内科呼吸科涉及多个学科第5页/共76页对干燥综合征的认识过程1892-

Mikulicz报告一例Mikulicz综合征1933-HenrikSjögren首次详细地描述了19例口眼干燥的患者和组织学检查结果1953-

Morgan认为Mikulicz综合征与Sjögren综合征的组织病理学改变是一致的RJ04第6页/共76页1964-发现干燥综合征和恶性淋巴瘤的关系1965-原发和继发干燥综合征的区别1968-

唾液腺的组织学分级1969-

发现特征性抗体:抗Ro/SSA抗体1980-

Talal自身免疫外分泌腺病一名词1993-

制定初步分类标准1995-

建议命名本病为自身免疫性上皮炎

第7页/共76页流行病学患病率中国(1992年)哥本哈根标准：患病率0.77%圣地亚哥标准：患病率0.29%第8页/共76页原发性干燥综合征的年龄分布年龄北京患者Pavlides（186例）%（希腊患者47例）%

1-10 0.9 0

11-20 2.6 0

21-30 9.54.3

31-40 22.412.8

41-50 27.6 19.1

51-60 24.1 40.4

61-70 11.2 17.0

71-80 0.96.4第9页/共76页民族HLA相关性白种人HLA-B8HLA-DR3HLA-DW3希腊HLA-DR52，HLA-DR5以色列HLA-DR11（DR5亚型）日本HLA-DR53中国HLA-DR3，DR2，DR53*原发性干燥综合征与HLA的关连第10页/共76页概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析第11页/共76页激活自身免疫反应的环境因素CMV病毒：SS血清中出现抗体。EB病毒：唾液腺中病毒抗原高表达。逆转录病毒：HTLV-1高表达，抗体阳性。原癌基因：c-myc基因的mRNA表达。第12页/共76页发病机制遗传因素：HLA-B8、DR3等。自身免疫持久化：B细胞多/单克隆性免疫增殖异常。淋巴细胞、细胞因子和免疫病理损伤。水分子通道蛋白：在外分泌腺中的分布和转运异常。M3型毒蕈碱样受体：抗M3R抗体阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递。第13页/共76页SS患者外周血的免疫异常高γ球蛋白血症多种自身抗体（ANA、RF、SSA、SSB、AaFA，M3R，ect）多克隆免疫球蛋白升高T细胞亚群功能异常NK细胞功能下降B细胞增加分子水平细胞水平免疫异常=

免疫功能低下第14页/共76页自身抗体

ANA、抗SSA抗体及抗胞衬蛋白抗体在女性较男性更常见,另外，抗CCP抗体在原发SS中的阳性率约(4%F/18%M).

男性患者SS的诊断更依赖于病理。第15页/共76页SS患者唾液腺的免疫异常CD4+、CD45RO+T细胞浸润B细胞活化NK细胞自身抗体和免疫球蛋白黏附分子表达增强腺上皮细胞HLA-DR表达异常第16页/共76页病毒感染与口干症

携带HLA-DQB1*02基因的人群感染丙型肝炎病毒后易出现sicca综合征第17页/共76页基本病理特点

腺体间质的淋巴细胞浸润外分泌腺上皮细胞破坏和萎缩血管炎：血管周围淋巴细胞浆细胞浸润炎性渗出第18页/共76页概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析第19页/共76页原发SS的系统性表现系统损害阳性率%关节痛94关节炎17肌痛54皮肤血管炎26系统性血管炎13雷诺现象8肺部疾病44肾病8系统损害阳性率%贫血10白细胞减少42淋巴结病50脾大23恶性淋巴瘤14CNS表现13外周性神经表现15胃肠道表现24第20页/共76页原发SS的首发症状明显口干、眼干反复腮腺肿痛反复关节炎、关节无畸形WBC、PLT降低不明原因肝功能异常肾小管酸中毒表现肺间质纤维化表现本院资料：50%以口干/眼干为首发表现第21页/共76页原发SS的系统性表现关节炎：非骨质破坏性肺部表现：肺间质纤维化、肺动脉高压血液系统：一系或三系减少肾脏：肾小管功能异常消化系统：自身免疫性肝炎等皮肤：双下肢紫癜第22页/共76页儿童pSS的特点首发症状以肾小管酸中毒、反复腮腺肿大及皮肤型紫癜为主。肺部和神经系统受累少见。血清RF、抗SSA、抗SSB抗体阳性率及IgG水平较成年人高。第23页/共76页

老年pSS的腺外表现的特点

低钾性心律失常、低钾性肌麻痹末梢神经炎、继发性糖尿病病理性骨折三叉神经痛面神经麻痹者超敏性血管炎、无菌性尿道刺激综合征、非侵蚀性关节炎和关节痛者低于非老年组。第24页/共76页

pSS合并间质性肺病

pSS患者ILD的发生率为21.9%易出现于抗SSA抗体阳性、RF高滴度、高γ球蛋白血症及临床活动期的患者肺HRCT在发现pSS-ILD时优于普通X线胸片。pSS-ILD的发生与原发病的活动明显相关早期诊断与治疗的患者预后良好。第25页/共76页pSS和肾脏损害

肾脏是pSS最常见的受累器官之一,文献报道其发生率为18.4%～67%。pSS肾脏损害主要表现为:(1)间质性肾炎:肾小管性酸中毒、肾性尿崩症、肾钙化、范可尼综合征、肾小管性蛋白尿。(2)血管炎:小动脉炎、坏死性小动脉炎。(3)肾小球肾炎:膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、局灶节段增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎。第26页/共76页pSS和肾脏损害肾小管功能障碍突出表现为远端肾小管性酸中毒。肾小管性蛋白尿。第27页/共76页

pSS神经精神损害

pSS的神经精神损害表现多样,PNS和CNS均可受累。神经系统损害表现常先于pSS症状,常缺乏腺体外表现和免疫功能异常。第28页/共76页pSS神经精神损害

中枢神经系统(CNS)损害表现：脑梗死视神经脊髓炎(ON)

癫痫脊髓空洞症第29页/共76页pSS神经精神损害周围神经系统(PNS)损害表现：感觉及运动神经损害：以单肢或对称性肢体麻木无力或疼痛为主要表现。脑神经损害自主神经系统受损：颈动脉窦过敏第30页/共76页pSS神经精神损害

重症肌无力肌肉病变抑郁状态第31页/共76页

男性pSS的临床特点

男性以口、眼干燥为首发症状的发生率显著低于女性(26.7%对50%,P<0.05)；症状较轻,出现也较晚，但腮腺受累两性无大差异。而肺间质纤维化则男性高于女性(40.0%对12.9%,P<0.05)。男性RF及抗SSA/SSB抗体阳性率均为40.0%，显著低于女性组的69.3%和64.5%；但没有统计学意义，男性抗核抗体阳性率(46.7%)也低于女性(53.2%),第32页/共76页实验室检查自身抗体

ANA抗Ro/SSA抗体

抗La/SSB抗体抗a-胞衬蛋白抗体抗毒蕈碱受体M3抗体类风湿因子抗中性粒细胞胞浆抗体

抗线粒体抗体

阳性率%60-8050-7030-6065-9510060-8010-2513

第33页/共76页其他辅助检查实验室

血沉免疫球蛋白蛋白电泳抗平滑肌抗体抗唾液腺导管抗体抗甲状腺抗体抗胃壁抗体专科检查口腔科

唇腺活检唾液流率测定腮腺造影腮腺扫描

阳性率%

82-9080763020-4010-505-30

眼科Shirmer试验泪膜破裂时间角膜荧光染色第34页/共76页Schirmer’s试验用一片5mmX35mm的滤纸，距一端5mm处折成直角，将该端置入眼睑结膜囊内，闭眼5分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿部分的长度，少于10mm为阳性。第35页/共76页腮腺造影在以腮腺导管病变诊断SS时,末梢导管扩张是理想的筛选诊断标准,而分支导管和主导管边缘毛糙则是对SS的确诊标准。第36页/共76页腮腺病理有病变者可见成簇的淋巴细胞、浆细胞浸润。细胞数在50个以上记为一个病灶，若在4mm2内能见到1个以上病灶即为阳性。第37页/共76页概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析第38页/共76页诊断中的问题：症状隐匿，就诊不及时缺乏特异症状(疲劳，低热，肌肉关节痛等)第39页/共76页干燥综合征诊断标准US-EUconsensus2002Copenhagen1975-76JapaneseⅢ1999JapaneseⅠ1984Greek1986California1986EUⅠ1993EUⅡ1996JapaneseⅡ1997第40页/共76页I.口干：3项中超过1项1.口干>3月；2.成年后反复或持续腮腺肿大；3.咽干食需水帮助II.眼干：3项中超过1项1.眼干持续3月以上;2.时常眼睛发涩;3.每天至少用三次人工眼泪III.眼干体征：以下检查超过1项阳性1.Schirmer试验阳性;2.孟加拉红角膜染色阳性IV.唇腺活检：>1个淋巴细胞浸润灶V.唾液腺检查：以下检查超过1项阳性1.唾液流率＋；2.腮腺造影＋；3.唾液腺同位素扫描＋VI.自身抗体：抗SSA和/或SSB抗体阳性*1.pSS：有下述两项中任1项：

a.I-VI中4项以上(IV或VI必备)；b.III-VI中3项阳性

2.sSS：CTD＋I、II中任1项＋III-V中任2项3.除外：放疗史，丙肝等。—AnnRheumDis2002;61:554-558干燥综合征Euro-US分类标准(2002年)第41页/共76页感染

流感

腮腺炎

EBVHIVCoxsackievirusHTLV-1CMV链球菌葡萄球菌结节病淀粉样变内分泌代谢疾病

慢性胰腺炎肝硬化肢端肥大症糖尿病SS的鉴别诊断肿瘤老年性口干、口呼吸神经性疾病

颅神经V、VII受累胆囊纤维化药物性

b-阻滞剂等放射线：头颈放射治疗后眼病

慢性结合膜炎慢性眼睑炎移植物抗宿主病第42页/共76页与口干症的鉴别感染性疾病引起：唾液腺感染、舌炎涎腺发育不全内分泌病心理因素血液系统：缺铁性贫血、恶性贫血药物性：脱水药等放疗佩带义齿第43页/共76页与眼干症的鉴别先天分泌减少继发性泪液分泌减少局部病变神经麻痹性分泌减少第44页/共76页SS的鉴别诊断当患者以某一器官受损为主要表现时，应与相关系统的其他主要疾病进行鉴别。如肝功能异常，应与病毒性肝炎或脂肪肝等鉴别。三系减少应与再障鉴别。第45页/共76页概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析第46页/共76页治疗对症治疗

（1）口干的治疗：—避免吸烟、饮酒及服用抗胆碱类药物等—保持口腔清洁，减少龋齿的可能—必嗽平、匹罗卡品（2）眼干的治疗：人工泪液，唯地息等滴眼（3）肌肉及关节痛：非甾类抗炎药（4）肾小管酸中毒：碳酸氢钠，枸橼酸钾（5）外科手术第47页/共76页

根据有无器官、系统受累及其程度选择1、羟氯喹：0.2g2次/日2、糖皮质激素：中、小剂量（<每日0.5mg/kg）3、免疫抑制剂：有器官受累者硫唑嘌呤50mg，2~3次/日来氟米特10mg，1次/日环磷酰胺（400－800mg/2－4周）4、植物药（帕夫林等）5、免疫吸附系统治疗

第48页/共76页系统治疗对于出现肺间质纤维化、WBC或PLT降低、自身免疫性肝炎等内脏损伤的患者应给予糖皮质激素治疗，起始剂量一般在0.5mg/kg/d，症状缓解后逐渐减量。激素治疗效果不佳者应加免疫抑制剂治疗。第49页/共76页

1.方法：免疫吸附、单个核细胞清除、血浆置换等，1次/W×4-8。

2.适应症：正规治疗无效,免疫球蛋白明显增高,多种自身抗体阳性等。3.疗效：对重症SS有明显疗效，副作用少。

4.联合治疗：联合DMARDS治疗，既有近期疗效，又可能取得远期的效果。

免疫净化对难治性SS治疗作用的评价第50页/共76页rituximab(anti-CD20)治疗原发SS

低剂量rituximab可快速清除淋巴细胞，改善临床症状.AR：2007Mar15;57(2):310-7.第51页/共76页SuccessfultreatmentofprimarySjögren'ssyndromewithchronicnaturalkillerlymphocytosisbyhigh-doseprednisoloneandindomethacinfarnesil.

Indomethacinfarnesil(aprodrugofindomethacin)对于清除NK细胞有效。Indomethacin与激素联合应用对于治疗SS效果明显。第52页/共76页SS妊娠患者女性pSS患者的生育能力与正常女性基本相同。妊娠合并pSS患者的胎盘，可作为靶器官而受到免疫损害，造成胎盘功能障碍，从而对妊娠产生影响。干燥综合征患者伴有系统性红斑狼疮时,其自然流产率和早产率显著增加。第53页/共76页SS妊娠患者抗干燥综合征-A和(或)抗干燥综合征-B抗体是先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮综合征、新生儿血色病的致病因素。抗干燥综合征-A和(或)抗干燥综合征-B抗体阳性患者妊娠易导致房室传导阻滞。第54页/共76页SS妊娠患者的治疗伴有明显内脏损害时，建议终止妊娠，并进行糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。SS患者妊娠后应定期对胎儿进行监测，尤其是抗SSA/抗SSB阳性的患者，若监测发现胎儿出现心率减慢，提示可能出现房室传导阻滞，推荐使用地塞米松。第55页/共76页预后SS的主要死亡原因为肺间质纤维化、肺动脉高压、肾功能衰竭、恶性淋巴瘤、中枢神经系统病变。第56页/共76页概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析第57页/共76页案例分析第58页/共76页

周某，男，66岁，主因“间断声嘶3年，口干、眼干2年，淋巴结肿大伴腹痛1年，加重4月”于2004年2月入院。首发表现—声嘶，右颌下有一花生大小的肿物1年后—口干、眼干2年后—腹痛，全身皮肤瘙痒，左腋下、左锁骨上、双颈部多发淋巴结肿大声音嘶哑、口干、眼干、淋巴结肿大伴腹痛第59页/共76页医院一

B超、CT、MRI：腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结，左肾萎缩，左肾积水，脾大，考虑淋巴瘤淋巴结活检（颈部）：反应性增生医院二免疫球蛋白、蛋白电泳、自身抗体考虑淋巴瘤医院三淋巴结活检（锁骨上）：反应性增生医院四腹部、淋巴结B超病理切片：反应性增生就诊经过第60页/共76页就诊科室消化科：腹痛普外科：淋巴结压迫输尿管泌尿外科：左肾积水血液科：淋巴结肿大免疫科：2