免疫系统疾病及其药物治疗

免疫系统疾病及其药物治疗

北京大学第三医院胡永芳精选课件主要内容

免疫应答免疫抑制免疫抑制剂免疫刺激免疫刺激剂（生物反应调节剂）

器官移植自身免疫性疾病先天性免疫（天然性）适应性免疫（获得性）

肿瘤，感染和免疫抑制精选课件免疫器官和组织免疫系统(Immunesystem)是人和高等动物识别自我和非己、引发免疫效应和最终维持自身稳定的组织系统免疫系统多种器官高度特异性细胞淋巴循环免疫器官免疫细胞免疫分子精选课件免疫器官免疫器官中枢免疫器官(centralimmuneorgan)外周免疫器官(Peripheralimmuneorgan)胸腺、骨髓，多能造血干细胞在这些部位产生、并发育、陈熟为免疫细胞淋巴结、脾脏及皮肤/黏膜系统，陈熟免疫细胞定居发生免疫应答的场所精选课件免疫细胞淋巴细胞单核巨噬细胞B细胞树突状细胞免疫效应免疫调节辅佐细胞T淋巴细胞B淋巴细胞抗原提呈细胞(APC)其他参与某一环节的免疫应答的细胞Ⅰ型变态反应的肥大细胞、噬碱粒细胞参与炎症反应的中性粒细胞、噬酸粒细胞精选课件抗原提呈细胞(APC)染色精选课件抗原提呈细胞(APC)电镜照片精选课件免疫分子抗体补体细胞因子免疫应答的效应分子免疫系统内部、免疫系统与其他系统间信息传递的介质对免疫识别与排斥、对机体内环境稳定起着重要的协调作用精选课件抗原(Antigen,Ag)

一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答、并能与相应免疫应答产物（抗体和致敏淋巴细胞）在体内发生特异性结合的物质，亦称免疫原(immunogen)

抗体(Antibody,Ab)

是由抗原刺激机体产生的具有特异性的免疫球蛋白。抗体由所含氨基酸的种类和排列顺序的不同组成了400多种。依据理化性质和免疫学性质分为5种类型，IgG，IgA，IgM，IgE，IgD精选课件抗原的两种基本特性免疫原性(Immunogenicity)抗原能刺激特异性免疫细胞、使之活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质(抗体或免疫效应细胞)

。抗原性(Antigenicity)抗原与相应的免疫效应物质(抗体或免疫效应细胞)发生特异性结合精选课件完全抗原(completeantigen)

具有免疫原性和抗原性的物质，如大多数蛋白质、细菌、病毒等。半抗原(hapten)或不完全抗原(incompleteantigen)

多为小分子物质，单独作用时无免疫原性，但与蛋白质载体结合后可具有免疫原性，如大多数多糖、类脂、某些药物等免疫耐受(immunetolerance)，耐受原(tolerogen)

抗原可诱导相应淋巴细胞克隆对该抗原表现为特异性无免疫应答状态超敏反应(hypersentivity)，变应原(allergen)

抗原引起机体发生病理性免疫应答抗原-基本概念精选课件半抗原

+载体抗体BT完全抗原BBBT精选课件抗原的类型根据抗原性质：完全抗原、半抗原根据抗原刺激B细胞产生抗体是否需要Th细胞辅助：胸腺依赖性抗原(Thymus-dependentantigen,TD-Ag)：如：多数蛋白质抗原胸腺非依赖性抗原(Thymus-independentantigen,TI-Ag)：如：细菌脂多糖，聚合毛素

精选课件

痢疾杆菌霍乱弧菌伤寒杆菌链球菌医学上常用抗原精选课件狂犬病病毒腺病毒口蹄疫病毒病毒（viruses）流感病毒精选课件真菌白色念珠菌

(1,000Xoil)

疟原虫精选课件T细胞表位(Tcellepitope)抗原决定簇(antigenicdeterminant,AD)，抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基因，又称表位(epitope)T细胞表位，

T细胞受体(TCR)所识别的表位

10-20个左右氨基酸组成的小分子多肽主要存在于抗原分子的疏水区，不位于抗原分子的表面须由APC将抗原加工处理为小分子多肽并与MHC分子结合，然后才能被TCR识别精选课件

B细胞表位(Bcellepitope)与抗体和BCR结合的表位(约6～7个氨基酸残基或糖基)B细胞表位（半抗原）T细胞表位（载体内）天然抗原(多价-多个抗原决定簇)精选课件抗原分子中的T细胞抗原决定表位和B细胞抗原决定表位B细胞表位T细胞表位精选课件免疫应答免疫应答(immuneresponse,Ir)是指机体免疫系统接受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原（表位），发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而发挥生物学效应的全过程。

体液免疫提呈

TD抗原

+辅佐细胞初始Th细胞初始B细胞辅助

活化Th细胞效应

CTL

Th1

靶细胞

淋巴因子

细胞免疫辅助前体Th1、CTLT1抗原浆细胞免疫球蛋白感应阶段

增殖分化阶段

效应阶段

精选课件先天性和适应性免疫先天性免疫及天然免疫初级的、不需要接触抗原作用广泛，特异性差效应器：补体、粒细胞、单核/巨噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞获得性免疫及适应性免疫需抗原接触，特异性高效应器：T淋巴细胞，B淋巴细胞精选课件免疫应答的类型主要取决于抗原的质和量机体免疫功能状态和反应性免疫应答的类型非己机体自身生理性免疫应答(免疫保护）非己机体自身病理性免疫应答(免疫损伤）

正常

异常超敏反应免疫功能低下或缺失自身免疫疾病精选课件X-PO4

DGPIP2PKCPLCγ1vT细胞受体IL-2受体-PO4蛋白酪氨酸激酶(Src,lck,fyn,zap70)IP3XRasRaf-1Mek丝裂原活化蛋白激酶Vav或GRB2/sosPO4-Fos/jun表达增高NFATcNFATcNFATnNFATc[Ca2+]增高X钙调磷酸酶

Cdk2增殖IL-2mRNAIL-2蛋白精选课件免疫抑制

免疫抑制剂用于器官移植和自免疫性疾病肾上腺皮质激素

甲泼尼龙、泼尼松

钙调磷酸酶抑制剂

环孢素、他克莫司和西罗莫司抗代谢/抗增殖

硫唑嘌呤、咪唑立宾抗体制剂抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗细胞因子受体单克隆抗体其它百令胶囊、

雷公藤总甙精选课件免疫抑制药物作用于细胞周期的时相

局部损伤活化信号

静止期T细胞

OKT3，ALG

CsA,FK506RapamycinMMF,AZA

活化早期活化后期DNA合成有丝分裂G0G1sMG2精选课件X-PO4

DGPIP2PKCPLCγ1vT细胞受体IL-2受体-PO4蛋白酪氨酸激酶(Src,lck,fyn,zap70)IP3XRasRaf-1Mek丝裂原活化蛋白激酶Vav或GRB2/sos亲环素或FKBP环孢素或他克莫司PO4-Fos/jun表达增高NFATcNFATcNFATnNFATc[Ca2+]增高X钙调磷酸酶西罗莫司FKBP-mTOR-xCdk2增殖IL-2mRNAIL-2蛋白精选课件Thecyclosporinstory

JeanFrancoisBorel第三个时代：1972年Borel发现了环孢素1978年Calne用于肾脏移植1983年FDA批准上市器官移植划时代的革命性变化SirRoyCalne

精选课件环孢素常用制剂山地明注射剂250mg/5mL新山地明软胶囊10mg×60新山地明软胶囊25mg×50田可胶囊25mg×50新赛斯平25mg×50精选课件环孢素

(cyclosporine,CsA)器官移植。治疗和预防移植物抗宿主反应（GVHD)。自身免疫性疾病(T

细胞介导的各种疾病）精选课件强直性脊柱炎Ankylosingspondylitis3-6mg/kg/d，分两次服用待症状明显改善后缓慢减量至3-6mg/kg/d疗程一般为3-6个月精选课件Psoriasisofthehand

（银屑病）精选课件Psoriasis（银屑病）

精选课件DermatitisHerpetiformis:

MouthMucosa（口腔黏膜疱疹样皮炎）精选课件Uveitis（眼色素层炎、葡萄膜炎）精选课件环孢素不良反应毛发增生肾脏毒性高血压抽筋抽筋痤疮抽搐头痛牙龈增生腹泻白细胞减少感觉异常恶心/呕吐精选课件精选课件

治疗药物监测治疗药物监测(TherapeuticDrugMonitoring,TDM)

药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的体液，测定其中的药物浓度，以药动学和药效学基础理论为指导，使给药方案个体化达到满意的疗效和避免发生毒副反应为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据精选课件C0Early:300ng/mL3-6M:250ng/mL6-12M:<250ng/mL环孢素的治疗反应：肾脏移植发生反应者的%急性排斥反应急性肾脏毒性环孢素谷血浓度精选课件TransplantEarlyMonth3-6Month6-12Renal5-10mg/kg/day300ng/mL250ng/mL<250ng/mLLiver4-8mg/kg/day200-250ng/mL200ng/mL<200ng/mLHeart5-10mg/kg/day400ng/mL300ng/mL250-300ng/mL环孢素谷血浓度(C0)的靶范围(kahan2002,Keown2002,Levy,2001)精选课件环孢素给药后2小时全血(C2ng/mL)目标水平A组B组1-30天1600-20001600-20001-3月1400-16001400-16002-3月1200-16001200-16004-6月1000-1200800-10007-12月800-1000600-800PfefferP.etal.ATC2002:1038精选课件环孢素C2治疗窗浓度C2:12001400ng/mLC2:10001200ng/mLC2:8001000ng/mL理想治疗窗浓度：10001400ng/mL精选课件环孢素在肝脏的代谢精选课件环孢素与其他药物相互作用降低环孢素药物浓度的药物（CYP3A诱导剂）

卡马西平苯妥英苯巴比妥类

StJohn’swort、利福平避免与具有潜在肾毒性的药物合用例如，氨基糖苷类抗生素、抗真菌药和非甾体类抗炎药与可能引起高血钾的药物合用时须注意例如，ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、保钾利尿剂精选课件环孢素与其他药物相互作用增加环孢素药物浓度的药物氯喹、胆汁酸（增加吸收）。钙通道阻滞剂、大环类抗生素（CYP3A的抑制剂）皮质激素（最重要是这些药物常合并使用)雌二醇。葡萄柚汁、酮康唑、伊曲康唑和西咪替丁等（CYP3A的抑制剂）精选课件他克莫司（普乐可复）(Tacrolimus,Fk506)预防实体器官排斥反应的发生。排斥反应发生后的补救治疗肾移植患者：口服每日０.1～0.3mg/kg,分两次服用；肝移植患者：口服每日０.15～0.2mg/kg,分两次服用精选课件他克莫司不良反应高血糖（影响胰岛β细胞，糖耐量降低肾脏毒性、神经毒性（震颤、头痛、运动障碍和癫痫发作）高血压高血脂精选课件他克莫司谷血浓度(ng/ml)靶范围移植后时间竞争性ELISA(month)0-110-152-39-124-67-107-125-8>124-5精选课件西罗莫司(sirolimus)雷帕霉素(rapamycin,RPM)

与环孢素和皮质激素联合使用，预防实体器官排斥反应的发生对于已发生或很可能与钙调磷酸酶抑制剂相关的肾毒性患者，常用RPM与MMF或Pred联合应用避免永久性的肾损害预防卡氏肺囊虫肺炎和巨细胞病毒感染

13岁以上儿童，体重小于40kg

初始剂量：每日1mg/m2

负荷剂量：每日3mg/m2

肝功能损害患者维持剂量减少1/3精选课件西罗莫司的不良反应剂量依赖性的高胆固醇和高血脂肾毒性数据不充足贫血、白细胞减少、血小板减少低血钾和高血钾发热和胃肠道症状精选课件麦考酚吗乙酯(MycophenolateMofetil,MFF)

霉酚酸酯，骁悉(Cellcept)预防和治疗肾、肝、心脏及骨髓移植的排斥反应常与糖皮质激素类药及钙调磷酸酶抑制剂合用肾移植患者：每日2次，每次1g黑种人的肾脏和心脏移植:每日2次，每次1.5g进食可使Cmax降低近40%，空腹服药精选课件药物相互作用与抗酸剂氢氧化铝或氢氧化镁合用，减少霉酚酸酯的吸收，应分开服用影响肝肠循环的药物如考来烯胺，可与霉酚酸酯的代谢活性产物霉酚酸(MPA)结合，降低血浆中MPA的浓度更昔洛韦和阿昔洛韦可与MPA的无活性代谢产物葡萄糖苷酸酚(MPAG)竞争从肾小管排泄精选课件霉酚酸酯的不良反应胃肠道系统的症状：腹泻和呕吐血液系统的症状：白细胞减少巨细胞病毒(CMV)感染的脓毒血症机会增加精选课件硫唑嘌呤（依木兰）

(Azathioprine,Aza)器官移植血管炎、系统红斑性狼疮、多动脉炎结节、皮肌炎、韦格纳肉芽肿类风湿性关节炎炎性肠疾病（无征候）重症肌无力用于急性白血病细胞毒的维持治疗通常维持量在2.0-2.5mg/kg

精选课件硫唑嘌呤的不良反应剂量依赖性的骨髓抑制，5%的病人由于骨髓抑制需要减少剂量或撤药肝脏毒性：转氨酶升高或胆汁淤积性黄疸过敏现象，例如发烧、僵直、皮疹和间质性的肾炎较常见（2%病人）长期治疗增加了肿瘤的危险性（特别是淋巴瘤）药物合用时的不良反应别嘌呤显著抑制了其代谢，与别嘌呤合用时，剂量减少75%与抑制叶酸代谢的抗生素（甲氧苄氨嘧啶和复方新诺明）合用时，骨髓抑制的危险增加精选课件硫唑嘌呤的安全性在以下情况需停药白细胞计数<4.0×109/L或中性粒细胞计数<2.0×109/L血小板计数<150×109/L或出现血小板减少的临床体征天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶或碱性磷酸酶高于正常值的2倍如果病人肝、肾功能不全应该增加检测血样的次数。少数病人为硫唑嘌呤纯合子慢代谢者（通过硫嘌呤甲基转移酶），骨髓抑制的危险性特别大精选课件咪唑立宾（布累迪宁，布雷青霉素）(Mizoribine)

抑制器官移植时的排斥反应骨髓抑制等不良反应较硫唑嘌呤小口服：初始剂量为每日2～3mg/kg,分2～3服用维持剂量为每日1～2mg/kg,分2～3服用精选课件抗体制剂单克隆抗体的制备抗胸腺细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白精选课件StructuresofAntilymphocyteAntibodies

抗淋巴细胞抗体的结构Basiliximab

(chimericmonoclonal)Daclizumab

(humanizedmonoclonal)OKT3

(monoclonal)Atgam,Thymoglobulin

(polyclonal)MouseHumanHorse,Rabbit精选课件T细胞全面抑制剂抗淋巴细胞血清(Antilymphocyteserum,ALS)抗淋巴细胞球蛋白(Antilymphocyteglobulin,ALG)抗胸腺细胞球蛋白(Antithymocyteglobulin,ATG)T淋巴细胞表面多种分子结合，消耗循环中的淋巴细胞细胞毒抗体细胞表面调解细胞功能分子结合，阻断淋巴细胞功能精选课件临床应用治疗、预防急性排斥反应治疗耐激素性排斥反应，即激素冲击未逆转的排斥反应血管性排斥反应Scr迅速升高或出现无尿每日1.5mg/kg（给药时间超过4-6h)，疗程7-14d精选课件

抗CD3单克隆抗体

(Anti-CD3monoclonalantibody,anti-CD3MAb,OKT3)治疗难治性急性器官排斥反应术后早期肾功能不良，发生、发生急性肾小管坏死成人推荐剂量：每日5mg；儿童体重<30kg，每日2.5mg。加入生理盐水中外周静脉输注。疗程7-14d

治疗期间CsA减量或停用，治疗结束前2-3d加用CsA精选课件抗细胞因子受体单克隆抗体

抗IL-2R(抗-CD25)抗体

达克珠单抗（塞尼哌）(ZENAPAXR,Daclizumab)

巴利昔单抗（舒莱）(SimulectR,Basiliximab)T细胞表面IL-2R的a亚单位结合，阻断T细胞增值和分化预防急性期排斥反应移植当天及术后4d各一次舒莱，每次15-20mg每隔14d静脉给予赛尼哌1mg/kg，共5次精选课件器官移植免疫抑制的目标主要目标–预防同种异源移植物由于排斥而丢失新的目标–防止所有急性排斥事件急性排斥事件影响长期存活率治疗急性排斥花费较高急性排斥反应与死亡相关精选课件免疫抑制的危险性免疫低下

感染器官移植后淋巴细胞增值引起的疾病与药物免疫无关的毒性高血压糖尿病高血脂骨髓抑制

肾脏毒性精选课件免疫抑制免疫抑制诱导免疫抑制维持精选课件诱导免疫抑制药物糖皮质激素抗淋巴细胞抗体单克隆抗体多克隆抗体钙调磷酸酶抑制剂精选课件糖皮质激素高剂量诱导快速梯度减量有效的抗炎和免疫抑制作用精选课件糖皮质激素的不良反应代谢性的不良反应肥胖高血脂糖尿病骨质疏松儿童生长迟缓精选课件维持免疫抑制常用方案糖皮质激素(强的松)抑制淋巴细胞增殖

硫唑嘌呤

(Imuran&generics)

霉酚酸脂

(MMF,CellCept)

西罗莫司(Rapamune)钙调磷酸酶抑制剂

环孢素(Sandimmune,Neoral&generics)

他克莫司(Prograf)精选课件药物治疗C0毒性C0治疗AUC

(ng/mL)(ng/mL)(ngh/mL)CsA250-350>4003600-6000FK5065-20>25雷帕霉素5-10>15200-450MMF>3103>40103常用免疫抑制剂的范围精选课件常用免疫抑制剂不良反应比较

CsA

FK506

RAP

Pred

AzaMMF

肾毒性

++？–––

肝毒性

+++–+–

骨髓抑制

––±–+±高血压

++–+––高血脂

++++––高尿酸血症++

––±–精选课件器官移植患者给药方案单剂：CsA

（或FK506）二联：CsA（或FK506）+Pred

CsA（或FK506）+Aza（或MMF）三联：

CsA（或FK506）+Aza（或MMF）+Pred

CsA（或FK506）+RAP+Pred四联：ALG（或ATG、OKT3）+三联

Zenapax（或Simulect）+三联序贯：ALG（或ATG、OKT3）三联、或二联

精选课件肾移植免疫抑制剂使用方案评估A:FK506,MMFandPredB:CsA,MMFandPredC:CsA,AzaandPredD:CsAandPred2000年，上海，87例肾移植的报道精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件2.17Inductiontherapy

Intensiveimmunosuppression

2weeksimmediatelypost-operativelyToreducethelikelihoodofacceleratedrejectionandacuterejection.ReducingexposuretocalcineurininhibitorsintheearlystagesaftertransplantationwhenthegraftmaybeparticularlyvulnerabletotheirnephrotoxiceffectsTheterminductiontherapyhasusuallybeenlinkedwiththeuseofthefollowingagentsATG,ALG,andthemonoclonalantibodymuromonab-CD3(previouslyknownasOKT3)精选课件2.18InitialtherapyTreatmentgiventoallrecipients(exceptwherethedonorisanidenticaltwin)0–3monthsaftertransplantationInitialtherapy‘tripletherapy’,acalcineurininhibitor(traditionallyciclosporin)‘primaryagent’incombinationwithacorticosteroid(prednisolone)andazathioprineOccasionally,dualtherapy(ciclosporinpluscorticosteroid)isused精选课件2.19MaintenancetherapyTreatmentthatpatientsreceivelong-termthroughoutthedurationofallograftsurvivalMaintenancetherapyisidenticaltoinitialtherapybutatareduceddosagebecausethetransplantedkidneybecomesimmunologicallymorestablewithincreasingtimeTobealteredinresponsetothedevelopmentofacuterejectionsevereinfectionsortoxicityPoortolerabilityleadingtonon-adherencetotreatmentisanotherpossiblereasonforchangingdrugs精选课件2.20AcuterejectiontherapyMaintenancetherapiesaresometimesadjustedeithertemporarilyorpermanentlyfollowingacuterejectionandespeciallyfollowingmultiplerejectionepisodesShortcoursesofhigh-dosecorticosteroidsarethestandardtreatmentforepisodesofacuterejectionInmostcases,corticosteroidswilltreattheproblemquicklyandeffectively,althoughitisnotunusualfortwocoursesofcorticosteroidstoberequired‘corticosteroid-resistantacuterejection’ALGorATGorthemonoclonalantibodymuromonab-CD3,orbyswitchingthecalcineurininhibitortohigh-dosetacrolimus精选课件HAR是异种移植的首要障碍，是人体内一些天然抗体（naturalantibody）所介导的这些天然抗体识别猪组织细胞表面的异种抗原（xenoantigen），尤其是表达于血管内皮细胞表面的半乳糖成分a-1,3-半乳糖苷(Gala-1,3Gal)天然抗体与血管内皮细胞结合后激活补体，手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死异种移植过程中的超急排斥反应（HAR）精选课件手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。天然抗体[人]激活补体半乳糖成分a-1,3-半乳糖苷(Gala-1,3Gal)[猪]血管内皮细胞精选课件Transgenicpig(animals)精选课件敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因基因敲除(knockout)半乳糖苷转移酶基因mutationtransfectionHomo-recombination半乳糖苷转移酶基因缺陷细胞株screening胚胎干细胞（Embryonicstemcells,ES）精选课件表达人CD46、CD55和CD59转基因动物半乳糖苷转移酶基因缺陷细胞株**EngineeringanimalsTransgenicpigCD46(CD55,CD59)精选课件ovum精选课件Transgenicpig(animals)半乳糖苷转移酶基因–人CD46、CD55和CD59基因+精选课件受精卵DNA敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因表达人CD46、CD55和CD59等******“转基因工程猪”的制备精选课件转基因技术取得突破，数千病人有望换上动物器官2002年曾经因培育出世界第一头克隆羊“多利”而闻名的英国苏格兰罗斯林研究中心又爆出新闻：该中心的子公司PPL医疗公司培育出了一批转基因小猪，它们的一个能引发人体排斥的基因被关闭，从而使异种器官移植技术向前迈出重大的一步精选课件免疫刺激剂（增强药）Ag改变抗原分子构型或电荷改变抗原的释放时间激活一种或多种免疫活性细胞精选课件免疫增强药的类型免疫佐剂(Immuneadujuvants)

植物血凝素、刀豆素A免疫恢复剂(Immunenormalizingagents)

恢复免疫功能至正常，如左旋咪唑免疫调节剂(Immunemodulatin