乳腺癌辅助治疗进展

乳腺癌辅助治疗进展概要辅助治疗结论先治疗有效性，后复发危险提高疗效历史1972年美国NSABP用左旋溶肉瘤素1973年意大利国立癌症研究所用CMF方案EBCTCG荟萃分析2005-06

乳腺癌死亡率10051005100510500403020死亡率(%/年:无复发妇女的总死亡率)和logrank分析蒽环类31.0%紫杉类

25.9%%

+SE10年获益5.1%

(SE1.6)Lorank2p<0.0000115.312.8年10年获益4.3%

(SE1.0)Lorank2p<0.0000310年获益4.3%

(SE1.0)Lorank2p<0.00001年年CMF

31.3%蒽环类

27.0%对照

36.4%CMF

32.2%20.517.819.916.5紫杉类

>蒽环类

>CMF>无化疗PetoR代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言目前常规推荐化疗1化疗方案根据循证医学证据LN（+）乳腺癌患者需用含紫杉类药物的化疗方案。LN（-）乳腺癌患者,如Her-2强阳性则需用含蒽环类药物的化疗方案如Her-2非强阳性则可选用CMF方案化疗。高危者，TC方案不需要辅助化疗的条件T≤1cm、LN（-）、雌激素受体和/或孕激素受体阳性、HER-2阴性、脉管侵犯、病理分级I级和年龄≥35岁患者。辅助化疗2必须给出单位体表面积的剂量低复发危险可以仅选择内分泌治疗用OncotypeDx评分决定是否化疗。内分泌治疗1芳香化酶抑制剂已经成为乳腺癌辅助治疗的有效药物目前推荐起始治疗，绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者用AI11年StGallen只有50%的专家同意已经使用TAM2-3年的患者，序贯AI已经使用TAM5年的患者，后续强化AI治疗。内分泌治疗2绝经前患者TAM是金标准高危患者加上去势靶向治疗Her-2阳性的患者推荐使用曲妥珠单抗1年辅助治疗11年StGallen唯一100%的专家同意与化疗药物同时用疗效提高可能增加心脏毒性TCH方案：美国的方案概要辅助治疗结论先治疗有效性，后复发危险提高疗效Anatomic&pathologicstageTumorsensitivitytotargetedtherapy(ER,HER2status)Tumorsensitivitytochemotherapy(grade,metastaticpotential,ER,HER2,Ki67,other)MultidimensionalModelforAdjuvantTherapy(excludingpatient-relatedfeatures&preferences)SlidespreparedbyH.Burstein/modifiedAaproTOPOII内分泌治疗有效性定义内分泌治疗有效者是指激素受体阳性和内分泌治疗有可能提高DFS和OS者。内分泌治疗有效性不确定者是指激素受体有少量表达,但不足以提示单纯内分泌治疗有效者。目前还没有明确的界限来区分内分泌有效者和疗效不确定者。内分泌治疗无效者是指激素受体阴性者。辅助治疗选择内分泌治疗有效者不确定者无效者低度复发危险内分泌内分泌不适合中度复发危险内分泌+化疗（部分患者）内分泌+化疗化疗高度复发危险内分泌+化疗内分泌+化疗化疗复发危险低度危险组、中度危险组和高度危险组。低度危险组T≤2cmLN（-）、病理分级I级、Her-2无扩增或无强阳性、血管淋巴管无累及年龄≥35岁患者。高度复发危险组:LN（+）≥4或LN（+）13同时Her-2强阳性2/3的乳腺癌病人诊断时为局部疾病

其中约1/4为淋巴结阳性

辅助化疗和激素治疗可显著降低复发和死亡风险

年代联合方案降低风险1970–1980CMF-basedOralCMFIVCMF26%1980–1995Anthracycline-basedFACx6FECx6ACx4(USA)30%1995–Anthracyline和taxane-basedTACx63FEC3TACx4Px4(q3w)ACx4Pqwk25-30%早期乳腺癌治疗的进展评估紫杉类与蒽环类方案辅助治疗乳腺癌

的临床试验：5年DFS和OSCALGB9344

(n=3170)NSABPB28

(n=3060)PACS01

(n=1999)NSABPB27*

(n=2411)BCIRG001(n=1491)ACAC-PACAC-PFECFEC-TACAC-TFACTAC5-yearDFS(%)657072767378677268755-yearOS(%)77808585879181838187RRforrecurrence0.83P=.00230.83P=.0080.83P=.0410.86P=.100.72P=.001RRformortality0.82P=.00640.94P=0.460.77P=.050.94P=.570.70P=.008*比较ArmI和ArmIIT=多西他赛P=泰素WhatWeKnow‘Non-targeted’anti-proliferativechemotherapyimprovesdisease-freeandoverallsurvivalPolychemotherapy>MonochemotherapyMultipleCycles>SingleExposure?MajorAdvantagetoDurations>3moAnthracyclineCombinations>CMFAdditionoftaxanesbeneficialTargetedendocrinetherapyimprovesdisease-freeandoverallsurvivalAdditionofnewtargetedtherapiessuchasherceptintochemo-endocrinetherapyimprovesdisease-freeandoverallsurvival概要辅助治疗结论先治疗有效性，后复发危险提高疗效分子分型了解肿瘤生物学行为，高通量分析剂量密集化疗HER2StatusandAdjuvantChemotherapy

WithorWithoutAnthracyclinesNSABP-B11

PAF>PFHazard

ratio

for

relapseNSABP-B15AC>CMFNCI-C-CTG

CEF>CMFBELGIAN

EC>CMF1.0NoHER2overexpressionHER2overexpressionITALIAN

A→CMF=CMFB20腋LN(-)ER(+)NSABPB-20八年后：50岁以上，腋LN(-)ER(+)比较DFSOS5年TAM80%77%p=0.018p=0.0015年TAM+6CMF92%84%NeuLuminarCBasal-likeNormal-likeLuminarIHC代替分子分型ERPRHER2Ki67PredictingTamoxifenBenefitWithRecurrenceScore(RS)AssayNSABPB-14:estrogenreceptor–positive,node–negativebreastcancerTreatedwithtamoxifen(n=290)Treatedwithplacebo(n=355)RSassay:21-geneassayincluding16cancergenes9proliferativegenes–7estrogengenesRSassayassignedpredictivecategoriesaccordingtorecurrenceriskLowrisk:RS<18Intermediaterisk:RS≥18,<31Highrisk:RS≥31Paiketal.ASCO2005.Abstract510.PrognosticValueofRecurrenceScoreAssayRSgenescorrelatewithincreasedrecurrenceriskinplaceboarm10-yeardistantrecurrence-freesurvivallowerinhigher-riskgroups(P=.0001)ProliferationgenesassociatedwithrecurrenceinuntreatedpatientsCCNB1:HR=1.55;P=.001SURV:HR=1.33;P=.001MYBL2:HR=1.28;P=.003Ki-67:HR=1.27;P=.020STK15:HR=1.42;P=.008Paiketal.ASCO2005.Abstract510.PrognosticValueofRSAssayinTamoxifen-TreatedPatientsDistantrecurrence-freesurvivalfollowingtamoxifentreatmentgreaterinlowerRSriskcategory(P=.060)GreaterquantitativeERgeneexpressionpredictsbetterresponsetotamoxifen(P<.001)Paiketal.ASCO2005.Abstract510.PrognosticValueofRSAssayinTamoxifen-TreatedPatientsOutcome,%DFSat10YrsBenefitofTamoxifenat10YrsPValuePlaceboTamoxifenAbsoluteRelativeLowrisk85.94Intermediaterisk62.279.517.346.02Highrisk68.72如何提高疗效剂量升级? 大剂量用药方案?剂量密集,序贯? 9741

整合新药?化疗药物?分子靶向治疗?剂量密集化疗Norton-Simon剂量密集假说Norton教授在NCI工作时，发现可以将Gompertzian曲线用于肿瘤治疗。该假说认为化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比。化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快，即残余肿瘤细胞生长速度也越快。临床应用后期强化治疗理论剂量密集化疗在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。细胞数的对数时间正常产生与细胞丢失稳定状态的细胞Gompertzian曲线肿瘤指数生长Gompertzian增殖曲线11021041061081010101210765432MonthsCellNumber“Normal”DoseIntensity&IncreasedDoseDensity每2周1周期

(G-CSF)每3周1周期共24周共16周共24周共36周适当增加放疗和他莫西芬治疗从97年9月至99年3月，例数

=2005阿霉素

60mg/m2环磷酰胺

600mg/m2泰素

175mg/m2

超过3小时C.Hudisetal.,2005SABCS;S20:Abs41针对淋巴结转移的乳腺癌患者CALGB9741方案

–

2x2

因子设计q2wkq3wkDisease-freesurvivalQ2n=988Events=230 p=