微生物 细菌的耐药性

微生物细菌的耐药性第1页/共29页22011本科细菌的耐药性第2页/共29页目的要求掌握：细菌耐药性的概念；固有耐药和获得性耐药的概念；细菌耐药性产生的主要机制。

熟悉：细菌耐药性的分类。了解：细菌耐药性的控制策略。第3页/共29页4常见耐药菌株第4页/共29页5第5页/共29页6在发达国家，抗生素院内使用率在20%左右；而我国在60%以上，绝大部分地区的人已经出现对青霉素耐药。在我国75%的季节性流感，被误用抗生素治疗。我国医院内感染的致病菌有40%为耐药菌,耐药菌的增长率达26%，居世界首位。我国每年有8万人直接或间接死于滥用抗生素。第6页/共29页7第一节

抗菌药物的种类及其作用机制antibacterialagents/antibiotics1.β-内酰胺类：青霉素、头孢菌素2.大环内酯类：红霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素4.四环素类：四环素、强力霉素等。5.氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素。6.化学合成的抗菌药物：磺胺嘧啶、复方新诺明等；喹诺酮类。7.其他第7页/共29页8抗菌药物的作用机制抑制细胞壁合成（β-内酰胺类）损伤细胞膜（多粘菌素、制霉菌素）影响蛋白质合成(氯霉素、氨基糖苷类)抑制细菌核酸合成（利福平、喹诺酮类）抑制叶酸代谢（磺胺类）第8页/共29页(一)概念：耐药性（drugresistance）指细菌对药物所具有的相对抵抗性。以该药对细菌的最小抑菌浓度(MIC)表示。

如果该药正常治疗量的血清浓度大于最小抑菌浓度为敏感,反之则为耐药。第二节细菌的耐药机制MIC测定512μg/ml第9页/共29页MIC测定——无肉眼可见细菌生长的药物最低浓度第10页/共29页一、细菌耐药的遗传机制固有耐药性获得耐药性第11页/共29页固有耐药性——细菌对某种抗菌药物的天然耐受性。

特点：始终如一,细菌种属决定。可能的机制：细菌没有药物的靶位。如两性霉素B作用于真菌胞膜上固醇类物质而杀真菌,而对细菌无效;

革兰阳性菌胞壁肽聚糖有四肽链与五肽桥连接,对青霉素敏感，而阴性菌则否。

1.固有耐药性

第12页/共29页——指在正常情况下,敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株。机制:1.染色体突变：突变株细菌的耐药性相对稳定，保持多代；突变株细菌可回复突变，成为敏感菌。2.可传递的耐药性2.获得耐药性第13页/共29页

链霉素作用于30S亚基上的P12蛋白，当染色体上的str基因突变，P12蛋白构型改变，链霉素不能与其结合而产生耐药。基因突变第14页/共29页15细菌变异的机制基因的转移与重组：转化接合转导溶原性转换第15页/共29页R质粒R质粒包括耐药传递因子（resistancetransferfactor,RTF）：编码性菌毛的产生和通过接合转移耐药（r）决定子：能编码对抗菌药物的耐药性，可由几个转座子连接相邻排列，如Tn9带有氯霉素耐药基因，Tn4带有氨苄青霉素、磺胺、链霉素的耐药基因，Tn5带有卡那霉素的耐药基因。Tn9Tn4Tn5Tn8RTFRdeterminant第16页/共29页ACDBR质粒接合第17页/共29页18二、细菌耐药的生化机制钝化酶药物作用的靶位改变抗菌药物的渗透障碍主动外排机制其他第18页/共29页

耐药性菌株合成的钝化酶作用于抗菌药物，使其失去抗菌活性。1.β-内酰胺酶（β-lactamase）：可特异性的打开药物分子结构中的β-内酰胺环而使其失去抗菌活性。主要灭活青霉素类和头孢菌素类抗生素。由细菌染色体编码，也可以是质粒编码。

2.氨基糖苷类钝化酶：产生磷酸/乙酰转移酶使抗生素（链霉素）磷酸化/乙酰化而失活。3.氯霉素乙酰转移酶：使氯霉素乙酰化而失效。4.甲基化酶：金黄色葡萄球菌携带的质粒编码甲基化酶，使50SrRNA上的嘌呤甲基化，从而对红霉素耐药。(一)钝化酶（modifiedenzyme）第19页/共29页20细菌结构与抗菌药物作用部位抑制细胞壁合成（青霉素、头孢菌素）损伤细胞膜（多粘菌素、制霉菌素）影响蛋白质合成(氯霉素、氨基糖苷类)抑制细菌核酸合成（利福平、喹诺酮类）抑制叶酸代谢（磺胺类）(二)药物作用的靶位改变第20页/共29页(二)药物作用的靶位改变第21页/共29页

链霉素作用的细菌核糖体30S、红霉素作用的50S、利福平作用的RNA聚合酶的β亚基及细菌（金葡菌）细胞膜上特异的青霉素结合蛋白（PBPs）发生变异，导致抗生素因无靶位而失效；第22页/共29页

革兰阴性杆菌细胞壁外膜屏障作用是由一类孔蛋白决定的。由于细菌基因突变，造成孔蛋白丢失或降低表达，影响药物从细胞外向细胞内的运输。如β-内酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯霉素、四环素等，不能通过孔蛋白运输而形成耐药。(三)抗菌药物的渗透障碍第23页/共29页（1）铜绿假单胞菌对β-内酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯霉素、四环素等，从细胞内排出细胞外的主动外排机制，形成固有耐药性。（2）大肠埃希菌，由质粒编码的Tet细胞膜蛋白，其合成受四环素诱导，也是四环素外排系统。(四)主动外排机制第24页/共29页第25页/共29页合理使用抗菌药物:确定病原、药敏试验、缩短疗程、严格掌握局部用药、预防用药、和联合用药。严格消毒隔离制度加强药政管理：防止动物滥用抗菌药物。研发新抗菌药物破坏耐药基因第三节细菌耐药性的控制策略第26页/共29页抗菌药物的选择流程明确病因感染患者

发热、腹痛等不明病因怀疑感染的患者选用抗生素成功失败无菌生长或正常菌群送微生物室培养和药敏肠杆菌科？铜绿假单胞和不动属？葡萄球菌属？肠球菌属？肺炎链球菌？嗜血杆菌属？淋病奈瑟球菌？