微生物与健康

微生物与健康第1页/共86页微生物与健康第2页/共86页课堂测验1.引起消化性溃疡的主要环节是什么？第3页/共86页消化性溃疡病原微生物引起的消化系统疾病第4页/共86页酸性胃液对粘膜的消化作用是溃疡形成的基本因素，因此得名。酸性胃液接触的任何部位，如食管下段、胃肠吻合术后吻合口、空肠以及具有异位胃粘膜的梅克尔(Meckel)憩室，均可发生溃疡。绝大多数的溃疡发生于十二指肠和胃，故又称胃、十二指肠溃疡。溃疡是指粘膜缺损超过粘膜肌层而言，不同于糜烂。胃溃疡(gastriculcer)GU十二指肠溃疡(duodenal)DU第5页/共86页流行病学

消化性溃疡是全球性的多发病，但在不同国家、不同地区，其发病率可相差悬殊。本病在我国人群中的患病率尚无确切资料。根据上海16所大、中型医院的资料分析，经X线钡餐和(或)内镜检查证实的消化性溃疡的患病率为5．8％。北京协和医院从1978-1991年，经胃镜检查证实的消化性溃疡患者占同期内科就诊总病例数的0.33％。据国外资料估计，大约10％的人一生中患过消化性溃疡。第6页/共86页

消化性溃疡均好发于男性。国内资料显示，男女之比在十二指肠溃疡为4.4-6.8:1，胃溃疡为3.6-4.7:1。十二指肠溃疡比胃溃疡多见，两者之比为1.5-5.6:1。绝大多数西方国家中也以十二指肠溃疡多见；但日本胃溃疡多于十二指肠溃疡。溃疡病可发生在不同的年龄，但十二指肠溃疡多见于青壮年，胃溃疡多见于中老年，前者的发病高峰一般比后者早10年。自80年代以来，消化性溃疡者中老年人的比率呈增高趋势。这与国外报道相似。流行病学第7页/共86页

病因和发病机制本病的病因与发病机制尚未完全阐明。研究表明，胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染和胃粘膜保护作用减弱等因素是引起消化性溃疡的主要环节。药物因素、胃排空延缓和胆汁反流、遗传因素、环境因素和精神因素等，都和消化性溃疡的发生有关。第8页/共86页(一)胃酸分泌过多

盐酸是胃液的主要成分，由壁细胞分泌，受神经、体液调节。当壁细胞表面受体一旦被相应物质结合后，细胞内第二信使便激活，进而影响胃酸分泌。病因和发病机制第9页/共86页(二)幽门螺杆菌感染

1983年Marshall和Warren在微氧条件下从人体胃粘膜活检标本中找到幽门螺杆菌

(HelicobacterPylori，简称HP)。10多年来的研究表明，Hp感染是慢性胃炎的主要病因，是引起消化性溃疡的重要病因。消化性溃疡中的Hp感染率排除近期服用抗生素、铋剂或非皮质激素类抗炎药(NSAID)者后，Hp在十二指肠溃疡患者中的检出率为95％-100％。胃溃疡为70％一85％，但亦有高达90％-100％的报道。第10页/共86页幽门螺杆菌第11页/共86页幽门螺杆菌第12页/共86页幽门螺杆菌(Hp)的根除降低了消化性溃疡的复发率，改变了消化性溃疡的自然史频繁复发曾是消化性溃疡自然史的主要特点，用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂治疗愈合的溃疡，停药后一年复发率为50％-90％，根除Hp后溃疡的一年复发率可降至10％以下(多数在5％以下)，如患者无Hp重复感染，在5年或更长的时期中，可继续保持溃疡不复发。第13页/共86页Hp的致病机制Hp是一种微需氧革兰阴性杆菌，呈螺旋形。人的胃粘膜是它的自然定植部位。Hp能在酸性胃液中存活是由于它具有尿素酶，分解尿素产生氨，在菌体周围形成保护层。现已发现了一些可能的致病因素，如尿素酶、致空泡样变细胞毒素、脂多糖内毒素、蛋白酶、脂酶和磷脂酶A2等，这些产物皆可作为炎性介质。第14页/共86页(三)胃粘膜保护作用被破坏

正常情况下，各种食物的理化因素和酸性胃液的消化作用均不能损伤胃粘膜而导致溃疡形成，乃是由正常胃粘膜具有保护功能。粘液－HCO3屏障位于十二指肠球部，中和肠道弥散来的H，胃窦粘膜分泌粘液的能力远差于十二指肠，DU患者常有胃窦上皮化生使易受胃酸侵袭，同时为HP寄居创造条件。DU活动期，PGE缺乏，使十二指肠球部分泌－HCO3能力下降，必然使粘膜对胃酸侵袭的易感性增强。(PGE作用：对粘膜有保护作用，促进血液循环，促进分泌－HCO3及DNA合成。)第15页/共86页(四)药物因素某些解热镇痛药、抗癌药等，如消炎痛、保泰松、阿司匹林、肾上腺皮质激素、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等曾被列为致溃疡因素。有人指出，规律性应用阿司匹林者较之不用阿司匹林者胃溃疡的患病率约高3倍。在心肌梗死病人中随机指定每日服用阿司匹林1.0g，持续3年较指定服用安慰剂者胃溃疡的发病率高6倍。第16页/共86页(五)遗传因素

现已一致认为消化性溃疡的发生具有遗传素质，而且证明胃溃疡和十二指肠溃疡系单独遗传，互不相干。胃溃疡患者的家族中，胃溃疡的发病率较正常人高3倍；而在十二指肠溃疡患者的家族中，较多发生的是十二指肠溃疡而非胃溃疡。第17页/共86页(六)环境因素本病的发病率具有显著的地理环境的差异，如在美、英等国，十二指肠溃疡比胃溃疡多见，但在日本则相反。本病的发病有明显的季节性，国内消化性溃疡的好发季节为秋冬和冬春之交。吸烟可刺激胃酸分泌增加，一般比不吸烟者可增加91.5％；食物对胃粘膜可引起理化性质的损害作用。咖啡、浓茶、烈酒、辛辣调料、泡菜等食品，以及偏食、饮食过快、太烫、太冷、暴饮暴食等不良饮食习惯，均可能是本病发生的有关因素。第18页/共86页(七)精神因素心理因素可影响胃液分泌，如愤怒常使胃液分泌增加，而抑郁常使胃液分泌减少。火灾、水灾、空袭等意外事故所造成的心理影响，往往可引起应激性溃疡，或促发消化性溃疡急性穿孔。精神创伤如丧偶、离婚、事业失败、恐惧等因素，与消化性溃疡的发病也有一定的关系。当机体处于高度精神紧张或应激状态时，可产生一系列的生理、神经内分泌、神经生化学、免疫功能和心理行为等方面的改变，从而引起胃酸分泌增加或(和)减弱胃十二指肠粘膜抵抗力，增加对消化性溃疡的易感性发消化性溃疡，甚至出现并发症。第19页/共86页

临床表现本病患者少数可无症状，或以出血，穿孔等并发症的发生作为首次症状。绝大多数患者是以中上腹疼痛起病。疼痛的机制尚不十分清楚，食物或制酸药能稀释或中和胃酸，呕吐或抽出胃液能去除胃内酸性胃液的刺激，均可使疼痛缓解，提示疼痛的发生与胃酸有关。第20页/共86页

消化性溃疡疼痛特点长期性由于溃疡发生后可自行愈合，但每于愈合后又好复发，故常有上腹疼痛长期反复发作的特点。整个病程平均6-7年，有的可长达一、二十年，甚至更长。周期性上腹疼痛呈反复周期性发作，为溃疡的特征之一，尤以十二指肠溃疡更为突出。中上腹疼痛发作可持续几天、几周或更长，继以较长时间的缓解。全年都可发作，但以春、秋季节发作者多见。第21页/共86页节律性

溃疡疼痛与饮食之间的关系具有明显的相关性和节律性。在一天中，凌晨3点至早餐的一段时间，胃酸分泌最低，故在此时间内很少发生疼痛。十二指肠溃疡的疼痛好在二餐之间发生，持续不减直至下餐进食或服制酸药物后缓解。一部分十二指肠溃疡病人，由于夜间的胃酸较高，尤其在睡前曾进餐者，可发生半夜疼痛。胃溃疡疼痛的发生较不规则，常在餐后1小时内发生，经1-2小时后逐渐缓解，直至下餐进食后再复出现上述节律。胃溃疡进食疼痛舒适十二指肠溃疡进食舒适疼痛第22页/共86页疼痛部位十二指肠溃疡的疼痛多位于中上腹部，或在脐上方，或在脐上方偏右处；胃溃疡疼痛的位置也多在中上腹，但稍偏高处，或在剑突下和剑突下偏左处。疼痛性质多呈钝痛、灼痛或饥饿样痛，一般较轻而能耐受，持续性剧痛提示溃疡穿透或穿孔。影响因素疼痛常因精神刺激、过度疲劳、饮食不慎、药物影响、气候变化等因素诱发或加重。消化性溃疡疼痛特点第23页/共86页消化性溃疡其他症状与体征其他症状本病除中上腹疼痛外，尚可有唾液分泌增多、烧心、反胃、嗳酸、嗳气、恶心、呕吐等其他胃肠道症状。食欲多保持正常，但偶可因食后疼痛发作而畏食，以致体重减轻。全身症状可有失眠等神经官能症的表现，或有缓脉、多汗等自主神经系统不平衡的症状。体征溃疡发作期，中上腹部可有局限性压痛；程度不重，其压痛部位多与溃疡的位置基本相符第24页/共86页并发症上消化道出血

是本病最常见并发症，其发生率约占本病患者的20％~25％，也是上消化道出血的最常见原因。以十二指肠溃疡多于胃溃疡，而球后溃疡更为多见。并发出血者，其消化性溃疡病史大多在一年以内，但一次出血后，容易发生再次出血。尚有10％一15％的患者以大量出血为消化性溃疡的首见症状。第25页/共86页

穿孔急性穿孔；穿透性溃疡或溃疡慢性穿孔亚急性穿孔以男性和十二指肠溃疡多见，由于胃内容物量多大于十二指肠，故一旦胃溃疡穿孔，则更为严重。并发症第26页/共86页幽门梗阻大多由十二指肠溃疡引起，但也可见于幽门及幽门管溃疡。呕吐是幽门梗阻的主要症状。癌变胃溃疡癌变至今仍是个争论的问题。一般估计，胃溃疡癌变的发生率不过2％一3％，但十二指肠球部溃疡并不引起癌变。并发症第27页/共86页

实验室检查内镜检查在内镜直视下，消化性溃疡通常呈圆形、椭圆形或线形，边缘锐利，基底光滑，为灰白色或灰黄色苔膜所覆盖，周围粘膜充血、水肿，略隆起。X线钡餐检查消化性溃疡的主要X线征象是壁龛或龛影，指钡悬液填充溃疡的凹陷部分所造成。第28页/共86页Hp感染的检测

Hp感染的检测方法大致分为四类：①直接从胃粘膜组织中检查Hp，②用尿素酶试验、呼吸试验、胃液尿素氮检测等方法测定胃内尿素酶的活性；③血清学检查抗Hp抗体；④应用聚合酶链反应(PCR)技术测定Hp-DNA。胃液分析正常男性和女性的基础酸排出量(BAO)平均分别为2.5和1.3mmol／h，男性和女性十二指肠溃疡病人的BAO平均分别为5.0和3.0mmol／h。实验室检查第29页/共86页治疗

本病确诊后一般采取综合性治疗措施，包括内科基本治疗、药物治疗、并发症的治疗和外科治疗。(一)内科基本治疗生活乐观的情绪、规律的生活、避免过度紧张与劳累，无论在发作期或缓解期均很重要。当溃疡活动期，症状较重时，卧床休息几天乃至1~2周，尤其对胃溃疡患者，常可使疼痛等症状缓解。第30页/共86页饮食

目前对消化性溃疡患者的饮食持下列观点：①细嚼慢咽，咀嚼可增加唾液分泌，后者能稀释和中和胃酸，并可能具有提高粘膜屏障作用；②有规律的定时进食，以维持正常消化活动的节律；③急性活动期以少吃多餐为宜，每天进餐4-5次即可，但一但症状得到控制，应鼓励较快恢复到平时的一日3餐；④注意营养，但无需规定特殊食谱；⑤餐间避免零食，睡前不宜进食；⑥在急性活动期，应戒烟酒，并避免咖啡、浓茶、浓肉汤和辣椒、酸醋等刺激性调味品或辛辣的饮料，以及损伤胃粘膜的药物；⑦不过饱，以防止胃窦部的过度扩张而增加胃泌素的分泌。第31页/共86页镇静对少数伴有焦虑、紧张、失眠等症状的病人，可短期使用一些镇静药或安定剂。如苯巴比妥、氯氮桌(利眠宁)、地西泮(定安)等，可选用其中一种，日服3次或睡前一次。避免应用致溃疡药物应劝阻病人停用诱发或引起溃疡病加重或并发出血的有关药物，包括：①水杨酸盐及非皮质激素抗炎药（NSAIDS)；②肾上腺皮质激素；③利血平等。必须使用时应同时使用抗酸治疗和粘膜保护剂。研究表明，前列腺素E衍生物对NSAIDs引起的胃溃疡有良好的防治效果。治疗第32页/共86页降低胃酸药物的应用制酸药物制酸药与胃内盐酸作用形成盐和水，使胃酸降低。种类繁多，有碳酸氢钠、碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝、三硅酸镁等，其治疗作用在于：①结合和中和H’。②提高胃液的pH，降低胃蛋白酶的活性。组胺H2受体拮抗剂的应用组胺H2受体拮抗剂选择性竞争结合H2受体，从而使壁细胞内cAMP产生及胃酸分泌减少，故对治疗消化性溃疡有效。已进入市场的品种有西咪替丁(Cimetidine，商品名泰胃美Tagamet)、雷尼替丁(Ranitidine，商品名善卫得Zan—tac)、法莫替丁(Famotidine，商品名高舒达Caster)、尼扎替丁(Rizatidine)和罗沙替丁(Roxatidine)等。治疗第33页/共86页西咪替丁是第一代组胺H2受体拮抗药，一次300mg剂量的西咪替丁可使空腹和进餐后胃酸分泌减少95％和75％，但其作用持续时间较短(6小时)。雷尼替丁是第二代H2受体拮抗剂。它的抗分泌效能比西米替丁强5～10倍，且作用时间长，因而用药剂量和频度均较西米替丁少。法莫替丁是第三代组胺H2受体拮抗药。抑酸分泌的效能较雷尼替丁强7倍多，较西米替丁强30倍以上。因此，其用量更小。主要的组胺H2受体拮抗剂抑制剂第34页/共86页质子泵抑制剂(PPI)的应用

胃酸分泌最后一步是壁细胞分泌膜内质子泵驱动细胞H’与小管内K’交换，质子泵即H’、K’—ATP酶。质子泵抑制剂可明显减少任何刺激激发的酸分泌。

奥美拉唑(Omeprazole，OME)，商品名洛赛克(Losec)OME在通常剂量(20-40mg／d)下，可抑制24小时酸分泌≥90％。可迅速控制症状和使溃疡病愈合。十二指肠溃疡治疗2周的愈合率为70％，4周为90％，6-8周几乎全部愈合。其他的还有：兰索拉唑(Lansoprazole)、商品名达克普隆(Takepron)；潘托拉唑(Pantoprazole)商品名潘托唑(Pantoz01)第35页/共86页

治疗Hp感染的治疗

对Hp感染的治疗主要是应用具有杀菌作用的药物。清除指药物治疗结束时Hp消失，根除指药物治疗结束后至少4周无Hp复发。临床上要求达到Hp根除，使消化性溃疡的复发率大大降低。目前国内推荐采用一种抑酸剂(质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂加二种抗生素的三联疗法)。见下表：第36页/共86页

Hp感染的治疗最近研制成功的枸橼酸铋雷尼替丁(ranitidinebismuthcitrate，RBC)是一种新型制剂，RBC800mg含有雷尼替丁300mg和CBS240mg，对Hp具有抑菌和杀菌双重活性。剂量为800mgbid，4周后有62％一77％的清除，根除率为25％。如与阿莫西林500mgqid，或克拉霉素250mg合用，根除率可分别达89％和83％。而且依从性要比三联治疗好得多。第37页/共86页PPI和胶体铋剂抗菌药物奥美拉唑40mg/d克拉霉素500~1000mg/d兰索拉唑60mg/d阿莫西林1000~2000mg/d枸橼酸铋钾（胶体次枸橼酸铋）480mg/d甲硝唑800mg/d选择一种选择两种上述剂量分2次服，疗程7天第38页/共86页胃粘膜保护药的应用硫糖铝硫糖铝是硫酸化二糖和氢氧化铝的复合物，硫糖铝的抗溃疡作用的机制之一是由于它覆盖于溃疡面上之后，阻止胃酸、胃蛋白酶继续侵袭溃疡面，有利于粘膜上皮细胞的再生和阻止氢离子向粘膜内逆弥散，促进溃疡的愈合。前列腺素E

近年来用于治疗消化性溃疡。米索前列醇(Misoprost01)即喜克溃(Cytotec)是目前应用较广泛的制剂。前列腺素具有细胞保护作用，能加强胃肠粘膜的防卫能力，但其抗溃疡作用主要基于其对胃酸分泌的抑制。治疗第39页/共86页胃肠动力药物的应用

如消化性溃疡病例中，如患者有明显的恶心、呕吐和腹胀，提示有胃潴留、排空迟缓、胆汁反流或胃食管反流者，可同时给予促进胃动力药物，如甲氧氯普胺(Metoclopramide，胃复安，灭吐灵)、多潘立酮(Domperidone，吗丁啉，Motilium)等。治疗第40页/共86页外科治疗①急性溃疡穿孔；②穿透性溃疡；③大量或反复出血，内科治疗无效者；④器质性幽门梗阻；⑤胃溃疡癌变或癌变不能除外者；⑥顽固性或难治性溃疡，如幽门管溃疡、

球后溃疡多属此类。第41页/共86页免疫预防和疫苗免疫学预防(immunoprophylaxis)即通过人工刺激机体产生、或直接输入免疫活性物质，从而特异性清除致病因子，达到预防疾病的目的。免疫学预防的主要方式是通过人工主动免疫（即接种疫苗），在紧急的情况下，可应用人工被动免疫（即直接输入抗体），亦称应急预防。来源于动物、植物、微生物以及基因工程技术制造的用于免疫预防、免疫诊断、免疫治疗的免疫制剂称为生物制品；而在用于免疫预防的生物制品中最重要的当属疫苗（vaccine）。第42页/共86页免疫预防最主要的措施是接种疫苗。习惯上将细菌性制剂、病毒性制剂以及类毒素等人工主动免疫制剂统称为疫苗。安全有效实用疫苗的概念和基本要求第43页/共86页人工主动免疫人工主动免疫是用疫苗接种机体，使之产生特异性免疫，从而预防感染的措施。常用的疫苗有：1.死疫苗亦称为灭活疫苗:是将培养增殖的标准株微生物经灭活后制备而成。死疫苗具有安全、易于保存与运输等优点。目前得到应用的死疫苗包括霍乱、伤寒、钩端螺旋体、百日咳、狂犬病、甲型肝炎及乙型脑炎疫苗等。第44页/共86页2．减毒活疫苗:由无毒或减毒的活病原微生物制成，无毒性和致病性，但保存了免疫原性及在体内的增殖活性。与死疫苗相比，其特点为：由于可在体内增殖，所需接种剂量小，且仅需一次接种；接种过程类似隐性或轻度感染，接种局部及全身反应较轻；免疫效果较死疫苗好。目前应用的减毒活疫苗有卡介苗、麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎、风疹及水痘疫苗等。3．类毒素:将细菌外毒素用0.3%-0.4％甲醛处理而制成。类毒素不具外毒素毒性，但保存其免疫原性,可诱导机体产生针对外毒素的抗体（即抗毒素）。常用的类毒素主要有破伤风类毒素与白喉类毒素。第45页/共86页人工被动免疫:是给人体注射含特异性抗体的免疫血清或细胞因子等制剂，以治疗或紧急预防感染的措施。其特点为免疫效应产生快、维持时间短，一般约2-3周。1.抗毒素2.人免疫球蛋白制剂：是从大量混合血浆或胎盘血中分离制成的免疫球蛋白浓缩剂。3.细胞因子与单克隆抗体：可望用于肿瘤、艾滋病等的治疗。人工被动免疫第46页/共86页计划免疫

计划免疫:是根据某些特定传染病的疫情检测和人群免疫状况分析，有计划地用疫苗进行免疫接种，预防相应传染病，确保儿童健康成长的重要手段，最终达到控制以至消灭相应传染病的目的而采取的重要措施。第47页/共86页新型疫苗及其发展1.亚单位疫苗：是去除病原体中与激发保护性免疫无关的甚至有害的成分，保留有效免疫原成分制作的疫苗。例如：用乙肝表面抗原制备的乙肝疫苗。2．结合疫苗：现已获准使用的有脑膜炎球菌疫苗、肺炎球菌疫苗及b型流感杆菌疫苗(荚膜多糖-多聚核糖基核糖醇磷酸盐）。3．合成肽疫苗:现代免疫保护理论的新观点是：强免疫原性及其诱导的有效保护性应答取决于若干表位的合理组合和搭配，合成肽疫苗的优势正在于可对表位进行合理组合。第48页/共86页4．基因工程疫苗

DNA疫苗亦称基因疫苗或核酸疫苗，乃将编码免疫原的基因插入细菌表达质粒，直接接种重组质粒，后者在体内转染宿主细胞并表达可诱导免疫保护应答的抗原，也被称为第三代疫苗。其优点为：简便，无须体外表达纯化抗原和应用佐剂；可在体内持续表达，从而可持续刺激机体，免疫效果较好。目前进入临床试验的有疟疾DNA疫苗和HIVDNA疫苗。第49页/共86页疫苗的应用（一）抗感染（二）抗肿瘤（三）计划生育（四）防止免疫病理损伤第50页/共86页抗菌药物的合理应用第51页/共86页警惕抗生素

医学界流行着这样一句话，在美国买枪很容易，买抗生素很难，但在中国恰好相反，不少医生受利益驱动，给患者大剂量使用最新最贵的抗生素。中国住院患者的抗菌药物使用率高达80%，世界上没有哪个国家如此大规模地使用抗生素，这种局面不及时改变，中华民族有可能集体成为“耐药一族”，亦即回到抗菌药物发现之前的黑暗时代，那绝对是一场重大灾难。第52页/共86页“感冒都用抗生素，孩子大后无药用”第53页/共86页滥用抗生素影响正常菌群

夏季急性腹泻是一组以腹泻为主要症状的急性肠道传染病，可由细菌、病毒、寄生虫等多种病原体引起的。病程一般不超过三周，主要表现为腹痛、腹泻、肠鸣音亢进等。严重的腹泻会使人体脱水，引起电解质紊乱，甚至危及生命，应及时就医。第54页/共86页滥用抗生素影响正常菌群

发生腹泻最好不要滥用抗生素治疗。抗生素不但可以杀灭病原微生物，也会影响人体的正常菌群。还有些腹泻是由病毒或寄生虫引起的，抗生素对这些腹泻也毫无效力。如果病情需要，也应在医生的指导下谨慎使用。一旦出现急性腹泻，最好及时到各医院的肠道门诊就诊，以便得到及时正确的治疗和处理。第55页/共86页感染性疾病是危害健康的重要杀手感染性疾病（infectiousdiseases）是临床上最常见的一类疾病，也是引起患者死亡的最常见病因之一。WHO1997年报告，感染性疾病死亡的人数占总死亡人数的33.3%第56页/共86页如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的“３R原则”（RightTime、RightPatients、RightAntibiotic），是关系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和减少医疗费用的关键。临床抗生素合理使用的意义第57页/共86页抗生素不合理应用的危害降低临床疗效，影响预后延长就诊和住院时间，增加医药费用诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生增加不良反应，引起药源性疾病,甚至导致死亡第58页/共86页抗生素选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生第59页/共86页

第一大类：时间依赖型杀菌作用特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合,杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环

（红、克）抗生素药效学与药代动力学关系研究第60页/共86页

杀菌和弱-中等程度持续效应杀菌和强持续效应

PK/PD参数

T﹥MICAUC﹥MIC

抗菌药物

β-内酰胺类阿奇霉素等新一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类四环素类伊曲康唑万古霉素氟康唑

注：PK=药代动力学PD=药效学

T=时间MIC=最低抑菌浓度

AUC=血药浓度对时间曲线下总面积

时间依赖型抗生素第61页/共86页特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75-7.5hr）。第二大类:浓度依赖性抗生素第62页/共86页低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次浓度依赖性抗生素特点第63页/共86页抗生素后效应指当抗生素与细菌短暂接触后，在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象。这是一种非致死性损伤。原因：①抗生素与细菌靶位持续结合（如ß-内酰胺类与PBPs的共价键结合，氨基糖苷类与细菌核糖体的结合）；②促白细胞效应：抗生素使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。

注意抗生素后效应（PAE）作用第64页/共86页影响PAE的因素同一抗生素对不同细菌的PAE值不同。如青霉素G对G+球菌的PAE为1-3h，而对G—杆菌几乎无PAE或极短（<1h）。不同种抗生素对同一细菌的PAE值亦不同。如万古霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类类对G+球菌的PAE较强；如氨基糖苷类、氟喹诺酮类对G—杆菌的PAE比G+球菌较强；亚胺培南对G—杆菌的PAE亦明显；其余抗生素则弱。第65页/共86页不合理用药表现表现一：忽视鉴别诊断对发热性疾病，仅简单地按细菌性疾病对待，匆忙启用抗菌药物，未能争取在投药前采取标本做细菌学检查，也未能认真鉴别有发热表现的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生虫病。第66页/共86页危害误、漏诊了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生虫病，使这些疾病的重要治疗被贻误，影响病人的康复和预后增加不必使用抗菌药物的人数和可以避免抗菌药物压力；增加二重感染及不良反应第67页/共86页表现之二：惯于选用广谱抗菌药物不合理用药表现重症感染病人，在完成标本采集后，立即启用某种广谱抗菌药物，以覆盖可能的主要致病菌，早控制病情发展，最大程度地提高疗效与拯救成功率。一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或换药以强化针对性，或调整剂量与给药方式以提高疗效。即降阶梯治疗广谱抗菌药物的应用原则第68页/共86页危害菌群失调者增加；耐药率普遍上升；治疗失败者增多；用药花费增加第69页/共86页不合理用药表现表现之三：对特殊抗菌药物未采用“重点保护”或适当控制的措施

万古霉素与替考拉宁是治疗耐甲氧西林金葡菌感染与肠球菌感染的最后一张王牌。近年由于不合理应用，尽管耐万古霉素尚少，但对万古霉素处于“中介”状态者已有明显上升。上述两药不主张用于经验性治疗，更不主张用于预防感染。第70页/共86页利福平对多种病原菌有杀灭作用，包括G+球菌与杆菌，G-球菌、杆菌以及衣原体、分支杆菌等均有抗菌活性由于病原菌对它极易产生耐药性，故主要用于治疗结核病，或与相关药物联用治疗某些其他感染，不主张单用治疗非结核杆菌感染甲硝唑与替硝唑对厌氧菌有强大的杀菌作用。近年使用频率上升，亦有不合理应用现象。一是很少有病原学支持，二是与其他抗厌氧菌药联合应用，如泰能、克林霉素等。第71页/共86页不合理用药表现表现之四：“治疗方案”不合理给药途径不尽合理（一）与进餐无关的抗菌药物

1.ß-内酰胺类：阿莫西林头孢氨苄头孢克洛

2.萘啶酸环丙沙星依诺沙星诺氟沙星第72页/共86页不合理用药表现（二）宜在餐前0.5-1.0h服用者1.青霉素V氨苄西林氟唑西林氟氯西林2.阿奇霉素红霉素罗红霉素3.氯霉素四环素4.利福平5.拉米夫定给药途径不尽合理第73页/共86页

（三）宜在进餐中或餐后服用阿莫西林/克拉维酸头孢泊肟多西环素、米诺环素夫西地酸（褐霉素）

SDSMZ-TMP、呋喃妥因甲硝唑、替硝唑氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑金刚烷胺、沙奎那韦不合理用药表现给药途径不尽合理第74页/共86页（四）配完后必须立即输用的药物阿莫西林（溶解后放置致敏物质增多）亚胺培南异烟肼青霉素G如在30℃放置24h，其效价下降56%，而青霉烯酸增加200倍

不合理用药表现给药途