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心肌肥厚的早期分子机制英文第1页/共22页12nm电压依赖L型钙通道Ca2+Ca2+LCCRyRSR钙池第2页/共22页

PathologicalfactorsHormonesNeurotransmittersCytokinesForceFunctionmaintenanceHeartfailureCa2＋第3页/共22页Ca2＋Early

molecularmechanismunderlyingcardiachypertrophy?1.Ca2+transientstriggeredbycomparableLCCcurrentsaredecreasedinamplitudeandslowedinheartfailure2.CompensatedhypertrophyshowsthatthecellularaspectsofE-CcouplingappeartobenormalThemoleculardetailsunderlyingdefectiveE-CcouplingremainunknownWhetherandwhentheintermolecularprocessofCICRismodified第4页/共22页AASPressure-OverloadHypertrophyModelInducedbyAorticStenosisHypertrophy4~7weeks第5页/共22页50m-70mV0mV,300ms200ms1cmPWDControlDHT*****CHT*CharacterizetheCellularE-CCoupling第6页/共22页********RP+70mvRPRP+70mv100msRPLCC-RyRCouplingDuringHypertrophyPercentageofCa2+sparkstriggeredbythefirstCa2tsparkletsPercentageofdepolarizationpulsesthatoccurredwithouttriggeringanyCa2+sparks第7页/共22页50msCouplinglatencyControlCHTDHT***KineticsofLCC-RyRCoupling**TimeconstantforLCC-RyRcoupling第8页/共22页HowIsLCC-RyRIntermolecularFailureLinkedtotheGlobalPerformanceofE-CCoupling

?第9页/共22页Ca2+spikestendedtobedesynchronizedgihdefabc-70mV0mV10mControlCHTDHTA50ms20F/F0BDspikeadgbehcfi****ControlCHTDHTTimedelayfromdepolarizationtothepeakofeachCa2+spike第10页/共22页**CellularToleranceAgainstIntermolecularFailure第11页/共22页NumericalSimulationofStabilityMarginstabilitymarginstabilitymarginextendedNCDF第12页/共22页SeekingPotentialMechanismsUnderlyingtheIntermolecularFailure?第13页/共22页SRCa2+LoadinRestingCells第14页/共22页A LCC RyR OverlayCon

CHTDHTBLCC-RyROverlapping020406080100

(%)ControlCHTDHTStructuralArrangementbetweenSRandCell/T-tubule第15页/共22页00.020.040.060.080.100.12ShamCHTmRNAexpression(JP-2/GAPDH)**Junctophilin2CaLCCRyrSRCa12nmPotentialMechanismofIntermolecularFailure第16页/共22页ResearchHighlightTheseresultssuggestthatinheartfailure,thereisastateofintermolecularfailurethatproceedswithoutalteringcellularfunction.So,targetingthisperiodataveryearlystageoftheconditionsuggests—perhapsbyLCCinactivationorregulationofjunctophilin—mightbebeneficialinthepreventionofheartfailure.NatureReviewsDrugDiscovery－2007.4第17页/共22页致谢￥:科技部“973”计划国家自然科学基金委北京大学生命科学院王世强课题组北京大学第三医院张幼怡课题组第18页/共22页ExperimentalSupportofStabilityMargin第19页/共22页MorphologyofVentricularMuscleCellsinCardiacHypertrophyHypertrophyistheimportantpathologicalbasisfo

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