心房颤动抗凝治疗策略

背景知识房颤是卒中的独立危险因素

Wolfetal.1991Riskratio4.8第一页，共51页。背景知识房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增Framingham心脏病研究(N=5,070)Wolfetal.Stroke1991第二页，共51页。背景知识年卒中率与房颤类型无关JAmCollCardiol2000;35:183第三页，共51页。背景知识有症状/无症状AF死亡率和临床事件发生率相当临床事件：死亡、致残性卒中、CNS出血、心脏骤停AmHeartJ2005;149:657第四页，共51页。背景知识房颤使卒中的死亡率增加1倍第五页，共51页。背景知识房颤导致卒中致残率显著增加

Linetal.stroke1996第六页，共51页。背景知识房颤显著增加卒中复发的危险

Marinietal.stroke2005;

Penadoetal.AmJMed2003第七页，共51页。抗凝治疗是房颤管理的首要策略CammAJ,etal.EurHeartJ.2010;31(1):2369-2429合并疾病的“上游”治疗抗凝节律控制

抗心律失常药物消融AF首次记录无症状阵发性持续性长期持续性永久性心脏复律第八页，共51页。CHADS2可用于评估房颤患者的卒中风险DatafromGageBFetal.JAMA2001;285:2864–70各点分值范围=95%CI卒中年发生率(%)CHADS2

评分3002345605101520251评分得分越高，相应的卒中年发生率就越高第九页，共51页。背景知识患者卒中或体循环栓塞风险评估CHADS2评分慢性心衰或左室功能不全EF<40%（1分）高血压（1分）年龄≥75岁（1分）糖尿病（1分）脑卒中/TIA/体循环栓塞（2分）卒中或体循环栓塞风险0分–低危(1.2-3.0strokesper100patientyears)1-2分–中危(2.8-4.0strokesper100patientyears)>3分–高危(5.9-18.2strokesper100patientyears)建议CHADS2评分≥2,建议口服抗凝药，如华法林（INR:2-3）CHADS2评分<2,CHADS2-VASc评分进一步评估第十页，共51页。背景知识患者卒中或体循环栓塞风险评估CHADS2-VAS评分慢性心衰或左室功能不全EF<40%（1分）高血压（1分）年龄≥75岁（2分）糖尿病（1分）脑卒中/TIA/体循环栓塞（2分）血管疾病（1分）年龄在65-74岁（1分）女性（1分）建议CHADS2-VAS评分≥2分，建议口服抗凝药CHADS2-VAS评分=1分，建议口服抗凝药或阿司匹林CHADS2-VAS评分=0分，建议服用阿司匹林或不服用任何抗凝药第十一页，共51页。背景知识患者出血风险评估HASBLED评分

高血压：SBP>160mmHg（1分）肝功能不全：慢性肝病史或ALT、AST

≥正常上限3倍（1分）肾功能不全：透析、肾移植后、Cr

≥200μmol/L（1分）脑卒中（1分）出血史（1分）INR不稳定（1分）老龄（>65岁）（1分）嗜酒（1分）药物（正在使用抗血小板药物或非甾体类消炎药）（1分）提示HASBLED评分≥3分，提示患者为出血高风险者

第十二页，共51页。2012年AHA/ASA非瓣膜性AF患者

口服抗凝治疗预防卒中推荐推荐推荐级别证据级别对于有阵发性或永久性AF的缺血性卒中或TIA患者，推荐使用维生素K拮抗剂进行抗凝治疗(INR目标值2.5；范围2.0-3.0)IA对于不能服用口服抗凝药者，推荐单独使用阿司匹林IA氯吡格雷联合阿司匹林与华法林的出血风险相似，因此不推荐用于有华法林出血禁忌证的患者ⅢB适合用于非瓣膜性房颤患者的卒中一级预防和二级预防的药物：华法林IA达比加群IB阿哌沙班

IB利伐沙班IIaBFurieKLetal.Stroke.2012;43:3442-3453第十三页，共51页。2012ESCAF指南更新

新型口服抗凝药物推荐*尚未批准;BID=一天两次;INR=国际标准化比值;NOAC=新型口服抗凝药;

VKA=vitaminKantagonist;CammAJetal.EurHeartJdoi:10.1093/eurheartj/ehs253推荐推荐级别证据级别当AF患者因为难以将INR维持在治疗范围，出现VKA的副作用或者无法监测INR，导致无法使用经剂量调整的VKA(INR2–3)时,推荐给予以下新型口服抗凝药物:直接凝血酶抑制剂(达比加群);或口服Xa因子抑制剂(如：利伐沙班、阿哌沙班*)IB基于患者的临床净获益，与剂量调整的VKA(INR2–3)相比，大部分非瓣膜性房颤患者应该优先考虑以下新型口服抗凝药物：直接凝血酶抑制剂(达比加群);或口服Xa因子抑制剂(如：利伐沙班、阿哌沙班*)IIaA第十四页，共51页。实线：最佳选择虚线：替代选择2012年ESC指南更新：抗凝选择ASA＋氯吡格雷双联抗血小板治疗或单用ASA抗血小板治疗有效性有限，故应只考虑用于拒绝接受OAC治疗或者由于非出血原因而不耐受OAC治疗的患者。如果患者有OAC或抗血小板治疗的禁忌征，可以考虑左心耳封堵或切除是房颤瓣膜性房颤*年龄<65岁、孤立性房颤(包括女性)评估卒中风险（CHA2DS2-VASc评分）无抗栓治疗新型口服抗凝药VKA01否(如：非瓣膜性)是否口服抗凝治疗评估出血风险(HAS-BLED评分)

结合患者的特征≥2CammAJetal.EurHeartJdoi:10.1093/eurheartj/ehs253第十五页，共51页。2014AHA/ACC/HRS房颤指南:

四大更新推荐1、采用栓塞风险分层方法CHA2DS2-VASc评分来评估患者的卒中风险2、ASA在卒中预防中的地位被削弱3、

推荐三种新型抗凝药物（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）用于非瓣膜性房颤的抗凝治疗4、

射频消融在房颤治疗中的地位上升ASA=乙酰水杨酸JanuaryCTetal.Circulation2014;doi:10.1161/CIR.0000000000000041“除SPAF-1试验以外，没有研究显示ASA单药治疗在房颤患者的卒中预防中有任何益处

”以往华法林是唯一被推荐的抗凝药第十六页，共51页。房颤治疗与卒中预防---中国在行动2011《老年人心房颤动的诊治中国专家建议》

中华医学会老年医学专业委员会122012《心房颤动：目前的认识和专家建议》

中华医学会心电生理和起搏学分会122012《房颤患者抗凝药物治疗中国专家共识》

中华医学会心血管病学分会、

中华医学会心电生理和起搏学分会、

中

国老年病学会心脑血管病专业委员会、

中国生物医学工程学会心律分会、

中国医师协会循证医学专业委员会、

中国房颤联盟联合

2013中国房颤联盟成立，设立“中国房颤日”中华老年医学杂志.2011;30(11):894-908中华心律失常学杂志.2012;16(4):246-289中华内科杂志.2012;51(11):916-921第十七页，共51页。心房颤动抗凝治疗中国专家共识旨在促进与规范房颤患者的抗凝治疗降低卒中等血栓栓塞性并发症的发生率中华医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会中国生物医学工程学会心律分会中国医师协会循证医学专业委员会心律失常联盟（中国）中华医学会心电生理和起搏学分会CHADS2评分风险分层预防策略≥2高危OAC1中危OAC>ASA0低危无需治疗>ASA第十八页，共51页。房颤抗凝治疗药物选择

华法林

新型口服抗凝药达比加群利伐沙班阿哌沙班第十九页，共51页。华法林的历史1941年--双香豆素正式作为药物使用，主要为灭鼠药1948年--双香豆素类似物华法林获得生产专利1951年--因使用VitK治愈华法林中毒患者，开启华法林抗凝治疗研究1955年--华法林第一次在心脏病的患者中使用第二十页，共51页。抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化华法林作用机制第二十一页，共51页。华法林作用机制抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化

第二十二页，共51页。华法林PT-INR检测

凝血酶原时间（PT）

PT的测定是在血浆中加入外源性的凝血活酶，在体外激活外源性凝血系统，计算血浆发生凝固的时间。每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较国际标准化比值（INR：）标准化的PTINR=PTR×ISI，ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值第二十三页，共51页。华法林治疗窗狭窄INR几率比（95%CI）1.72.0（1.6-2.4）1.53.3（2.4-4.6）1.36.0（3.6-9.8）>4时出血危险性增加>5时危险性急剧增加第二十四页，共51页。2023/4/3第二十五页，共51页。INR目标值

一般情况：年龄>70岁,

冠心病三联用药时，

以机械瓣膜的类型和位置为基础二尖瓣INR至少维持在2.5主动脉瓣INR至少应维持2.0房颤患者服用华法林的预后部分取决于维持在治疗范围INR的时间（TTR）≥75%第二十六页，共51页。华法林抗凝注意事项

起效需2-7天如需快速抗凝，可同时予肝素，INR达到目标范围后停用肝素

增减的剂量在5-20%

过量后处理方案

INR3-5，无出血，无需手术，减少剂量INR5-9，无出血，停药INR>9，停药及给予口服维生素K

急诊手术和拔牙时，可口服维生素K1（2-5mg）,INR将在24小时内降低有严重出血或华法林过量（INR>20）时，可根据情况应用维生素K1（10mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1第二十七页，共51页。进口国产第二十八页，共51页。影响华法林药效的因素

药物食物

伴随疾病

遗传因素

第二十九页，共51页。华法林与西药的相互影响增强华法林抗凝作用的西药减弱华法林抗凝作用的西药胺碘酮普罗帕酮利福平氯噻酮奎尼丁普萘洛尔巴比妥类螺内酯红霉素扑热息痛口服避孕药扑痛酮氯霉素吲哚美辛雌激素皮质激素甲硝唑水合氯醛考来烯胺消胆胺咪康唑异烟肼保泰松奥美拉唑别嘌呤醇西米替丁阿司匹林右旋甲状腺素高剂量青霉素二代、三代头孢菌素第三十页，共51页。华法林与中药的相互影响增强华法林抗凝作用的中药减弱华法林抗凝作用的中药银杏姜黄人参蒲黄当归莪术西洋参白芨小白菊水蛭地榆血余炭甘草肉桂小蓟藕节丹参乳香侧柏龙牙草川穹延胡索仙鹤草棕榈红花郁金茜草苎草桃仁虎杖白茅根槐角益母草荆三棱刺儿菜鸡血藤赤芍王不留行第三十一页，共51页。华法林与食物的相互影响增强华法林抗凝作用的食物减弱华法林抗凝作用的食物香蕉萝卜绿叶蔬菜橄榄油芒果南瓜西兰花豆油花菜豆类酸奶酪鱼油葱青椒动物肝脏秋葵大蒜蘑菇蛋黄马齿苋生姜甜薯海带香菜番茄豌豆紫菜莴苣土豆西柚人参豆奶肉、鱼西洋参鳄梨胡萝卜绿茶固定饮食结构如饮食结构有改变或未能进食，需更严密监测INR第三十二页，共51页。伴随疾病对华法林药效的影响

肝功能异常凝血因子合成减少，华法林作用加强

发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强

腹泻、呕吐可影响药物吸收第三十三页，共51页。特殊情况下的华法林抗凝进行具有出血风险的外科手术或诊断性操作时没有机械心脏瓣膜或非血栓栓塞高危的患者应考虑暂停OAC(使用INR低于治疗范围达48h)

不用肝素过渡机械心脏瓣膜或血栓栓塞高危的房颤患者停用OAC期间，应考虑应用肝素来过渡第三十四页，共51页。冠心病合并房颤患者的抗凝策略房颤合并CAD的抗凝房颤合并稳定性冠心病房颤患者择期PCI房颤患者合并ACS第三十五页，共51页。第三十六页，共51页。注意事项

药物涂层支架只能在特殊情况下植入(如：长病变、小血管、糖尿病，因为在这些情况下药物涂层支架效果明显优于裸支架)药物涂层支架植入后，三联治疗时间要长于裸支架当华法林与氯吡格雷和/或阿司匹林一起联用时，必须严密监测INR，将INR控制在

酌情使用胃粘膜保护剂第三十七页，共51页。特殊情况下的华法林抗凝急性卒中或TIA的患者在开始抗栓治疗前，应控制高血压进行CT或磁共振成像来排除脑出血如果存在出血，不应给予抗凝剂在无出血的情况下，可在卒中后约2周开始OAC治疗大面积脑梗死有转化为出血的风险，开始抗凝的时间应该推后如不存在脑梗死或出血，应尽快考虑OAC治疗第三十八页，共51页。华法林的优点已有60余年的使用历史价格便宜

可用INR检测药效

有拮抗药物

肾功能不全者可以使用第三十九页，共51页。华法林的缺点起效慢，停药可逆性慢需定期检测剂量反应难以预测

治疗剂量范围窄多种药物及食物的影响亚洲人群药效是西方人50%，但出血风险是其2倍第四十页，共51页。新型口服抗凝药（NOAC）达比加群：直接凝血酶抑制剂

利伐沙班、阿哌沙班：Xa因子抑制剂第四十一页，共51页。新型口服抗凝药在凝血级联反应中的治疗靶点

1.AdaptedfromTurpieAG.EurHeartJ2008;29:155–65;2.EllisDJetal.

Circulation2009;22:120:1029–35;3.

BousserMGetal.Lancet2008;371:315–21;4.LopesRDetal.AmHeartJ2010;159:331–9;5.EikelboomJWetal.AmHeartJ2010;159:348–53;6.ROCKET-AFStudyInvestigators.AmHeartJ2010;159:340–47;7.NCT00781391;availableatwww.ClinicalT;accessedSept09;10.ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51;1璜达肝葵钠3第四十二页，共51页。新型口服抗凝药（NOAC）达比加群利伐沙班阿哌沙班生物利用度6%60-80%50%达峰时间3小时3小时3小时半衰期12-17小时5-9小时9-14小时清除80%经肾1/3经肾，2/3经肝25%经肾，75%粪便剂量150mgbid20mgqd5mgbid肾功能不全剂量110mgbid15mgqd2.5mgbid第四十三页，共51页。RE-LY,ROCKET-AF,ARISTOTLE和ENGAGEAF-TIMI48

研究结果RELY1、2ROCKETAF3ARISTOTLE4ENGAGEAF-TIMI485剂量150mgbid110mgbid20mgod5mgbid 60mg30mgTTR(mean)64%55%62%68.4%结果(ITT分析)卒中或SSE优效↓35%(P<0.001)非劣效性↓10%(P=0.29)非劣效性↓12%(P=0.12)优效↓21%(P=0.01)非劣效性↓13%(P=0.08)非劣效性↑13%(P=0.10)缺血性或未分类优效↓24%(P=0.03)NS↑11%(P=0.35)NS↓6%(P=0.58)NS↓8%(P=0.42)NS(P=0.97)劣效↓41%(P<0.001)出血性优效↓74%(P<0.001)优效↓69%(P<0.001)优效↓41%(P=0.024)优效↓49%(P<0.001)优效↓46%(P<0.001)优效↓67%(P<0.001)出血大出血↓7%(P=0.31)↓20%(P=0.003)↑4%(P=0.58)↓31%(P<0.001)↓20%(P<0.001)↓53%(P<0.001)颅内↓59%(P<0.001)↓70%(P<0.001)↓33%(P=0.02)↓58%(P<0.001)↓53%(P<0.001)↓70%(P<0.001)ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.PatelM,etal.NEnglJMed.2011Sep8;365(10):883-91.GrangerCB,etal.NEnglJMed.2011;365(11):981-92.GiuglianoRP,etal.NEnglJMed.2013;369:2093-2104第四十四页，共51页。达比加群酯的应用指征用于CHADS2评分≥1的非瓣膜病房颤患者（以下危险因素至少一项者）：——心力衰竭，NYHA心功能≥II级；——高血压；——年龄≥75岁；——糖尿病；——先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞。以下情况禁忌应用：重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min)临床活动性出血或合并大出血风险的疾病合并禁忌药物者（具体见后）人工瓣膜第四十五页，共51页。达比加群酯的药物相互作用达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用；作为外流转体P-gp的底物，联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用禁忌合用需