高血压的治疗策略(张慧敏)课件

从指南到实践

看ARB的心血管保护地位

血压与卒中ProspectiveStudiesCollaborationLancet2002;360:1903-13ACE和ARB研究荟萃：BP下降与危险性下降的关系BloodPressureLoweringTreatmentTrialists’Collaboration.JHypertens2007;25:951–958血管紧张素II-直接与间接的靶器官损伤

血管紧张素II死亡 肾小球滤过率下降

蛋白尿/白蛋白尿

肾小球硬化 醛固酮增多肾衰左室肥大纤维化重塑凋亡血管收缩血管肥大内皮功能障碍动脉硬化卒中高血压血栓心律失常心衰心梗AT1

受体血管的重塑ARB对血管紧张素II和缓激肽的影响ARB转换酶血管舒张缓激肽转换酶血管紧张素原血管紧张素II灭活缓激肽NO无咳嗽无血管性水肿

血管收缩;血管舒张AT1;AT2血管紧张素I肾素无NO增高ACE-I心肌梗死左心室重构危险因素高脂血症高血压

糖尿病

吸烟肥胖

胰岛素抵抗动脉粥样硬化和左心室肥厚内皮功能障碍微血管疾病冠脉疾病心力衰竭死亡终末期微血管疾病和心脏病OPTIMAALVALIANTRENAALIDNTIRMA-2MARVALABCD-2VEliteIIVal-HeFTCHARMHEAALI-PRESERVENAVIGATORARB在心血管事件链中的作用LIFESCOPEVALUEONTARGETTRANSCEND平稳降压活性代谢物

Yes No No No Yes生物利用度(%) 30 25 60-80 40-60 15半衰期(h) 6-9 6-9 11-15 24 5-9食物影响

Cmax Cmax None Cmax None蛋白结合力(%) 99.8 94-97 90-92 99.5 99清除途径

胆道(%) 65 79 80 〉97 40

肾脏(%) 35 21 20〈1 60是否通过P450酶代谢 是 否 是 否 否表观分布容积(L) 12 17 53-93 500 9

氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 美卡素®

坎地沙坦最长最少

BurnierM.BloodPressure2001;10(Suppl1):6Song,White.Formulary2001;36:487–499Circulation2001;103:904-912，Sul.1JournalofASCP2000Vol.15最大ARBs药代动力学参数Burnier,Brunner.Lancet2000;355:637–645Brunner.JHumHypertens2002;16(Suppl2):S13–S16ARBs的血浆半衰期06121824替米沙坦厄贝沙坦奥美沙坦坎地沙坦缬沙坦氯沙坦

依普罗沙坦血浆半衰期(

小时)†活性代谢物EXP3174†反映药物降压的平稳性：平滑指数越高,降压越平稳。高SI值药物可以减少血压的变异性使血压更趋于平稳；SI包含每一小时的时间段，故比T/P更全面客观的反映平稳性可用以评价药物的靶器官保护作用：药物治疗后左室肥厚减轻的程度、颈动脉IMT的变化与SI相关H=8.6SD=2.3（24h血压变化均值）（24h血压变化的离散程度）给药后时间-15-10-5004812162024BP(mmHg)Paratetal,JHypertension1998.SI=H/SD平滑指数（SI）几种主要ARB平滑指数比较药物收缩压SI舒张压SI安慰剂0.0330.043氯沙坦50mg0.6600.570缬沙坦80mg0.7640.618厄贝沙坦150mg3.192.57替米沙坦80mg1.0540.874荟萃分析：近1500例患者的平滑指数**ParatiG,Kempthorne-RawsonJ,ZaniboniD,etal.Distributionofbloodpressurereductionbytreatmentoverthe24h:comparativeassessmentoftheeffectofdifferentdrugsbythesmoothnessindex.JHypertens2001;19(Suppl2):S174

常用降压药物－谷峰比值

ZannadF,etal.AmJ.Hypertens1996;9:633~643,VaurLetalCardiovascPharmacol1995,26:127FogariRetalCurrTherRes.199960:165,AmJCardiol1999;84:7K-12K，K.U.KirchgässlerClinDrugInvest15(3):217-227,1998.H.G.PouleurAJH1997;10:318S-324SARB氯沙坦50mg61-72％ARB缬沙坦80mg60-70％ARB厄贝沙坦150mg~70％ARB替米沙坦80mg100%类别降压药物剂量平均DBP谷峰比值ARB长效指标

T/P比值强效降压美卡素80mgvs雷米普利10mg主要终点：给药末6小时的血压降低Williamsetal.Hypertension2004;44;576.***p<0.0001，美卡素80mg相比雷米普利10mg******-14-12-10-8-6-4-20SBPDBP自基线的变化（mmHg）雷米普利10mg美卡素80mg美卡素80mg+HCTZ12.5mgvs氨氯地平10mg+HCTZ12.5mg在显著收缩期高血压的老年患者中，美卡素联合HCTZ和氨氯地平联合HCTZ的研究

（AcomparisonofTelmisartanplusHCTZwithamlodipineplusHCTZinOlderpatientswithpredominantlySystolichypertension）主要和次要终点*T+H相比A+H，p<0.05***T+H相比A+H，p<0.001*******AmericanJournalofGeriatricCardiology2006;15(3):151-60.-25-20-15-10-50用药末6小时24小时清晨日间夜间SBP自基线的变化（mmHg）氨氯地平10mg+HCTZ12.5mg美卡素80mg+HCTZ12.5mg美卡素与缬沙坦比较：最后6小时Whiteetal.AmJHypertens2004;17:347–353****

P=0.02，与缬沙坦相比** P=0.01，与缬沙坦相比缬沙坦160mg美卡素80mgMICADOII研究良好的耐受性 *P<0.05，与安慰剂相比*Dataonfile,BoehringerIngelheimGmbH美卡素的耐受性与安慰剂相似独立于降压以外的靶器官保护作用LIFE研究LIFE研究入组9000余名高血压和并左室肥厚患者，随访5年。结果显示：两治疗组降压疗效相似的情况下，氯沙坦组较阿替洛尔组显著减少心血管事件（主要终点）达13%，减少卒中达25%，但心肌梗死的发病率无显著区别。SCOPE研究SCOPE临床研究证实，在老年高血压患者中，坎地沙坦组的降压效果较安慰剂+常规治疗组略强，且显著降低非致命性卒中（虽然非主要终点）的发生率。MOSES研究在MOSES研究中，入组1500余名高血压合并脑血管病史患者，分别进行依普沙坦或尼群地平治疗，随访2.5年。两治疗组降压疗效相似，但依普沙坦组心血管事件的发生率较低，且卒中再发率显著低于尼群地平组。JIKEIHEARTTRIAL在JIKEIHEART研究中，入组了3000余名高血压和并冠心病、心衰、糖尿病或其它高危因素的患者，随访3年。在常规治疗基础上加用缬沙坦使血压从139/81mmHg降低到132/78mmHg，且卒中的发生率较非ARB常规治疗组显著减低40%。VALUE研究VALUE研究入组15000余名高血压高危患者，随机接受缬沙坦或氨氯地平治疗，随访5年。氨氯地平组的降压效果比缬沙坦组略强，但两组的心血管事件和死亡率（主要终点）无显著差异。缬沙坦组心衰的发病率较低。对合并有临床情况的高血压患者的治疗选择2003年指南ARB在2003年指南中的适用范围（5种临床情况）：2型糖尿病肾病糖尿病性蛋白尿蛋白尿左室肥大ACEI导致的咳嗽2007ESH/ESC

高血压指南-ARB的适用范围增加至8种ARB适用范围增加至8种心衰心梗后糖尿病肾病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥大房颤代谢综合征ACEI导致咳嗽SalimYusufet.NEnglJMed358;15对于心血管疾病或高危糖尿病不伴有心衰的病人，AECI已经证实了可以减少发病率和死亡率，但ARBs对这部分病人的作用不知道。ONTARGET研究ONTARGET试验计划ONTARGET基于HOPE的阳性结果，HOPE研究第一次证实了了ACEI雷米普利对心血管高危患者的心血管保护作用，雷米普利也因此被认为是心血管保护的金标准。ONTARGET试验计划的设计希望回答以下两个基本问题：美卡素是否可以提供与雷米普利相当的预防心血管疾病发病率和死亡率的效果？两者联合治疗是否可以提供更多的临床获益？因ACEI类药物在15%到25%的患者中不耐受，ONTARGET入组的是ACEI耐受的患者，而对于ACEI不耐受的患者，平行TRANSCEND试验将比较在标准治疗时，美卡素和安慰剂对预防心血管发病率和死亡率的效果。UngerT.,AmJCardiol2003;91(suppl):28G-34GZimmermanM.,UngerT.,ExpertOpinPharmacother2004;5:1201-8基本设计原理40ONTARGET研究背景

HOPE研究——雷米普利的心血管保护作用雷米普利,n=4645;安慰剂,n=4652MI,卒中,心血管死亡心血管死亡MI卒中–22%P<0.001–26%P<0.001–20%P<0.001–32%P<0.001%%雷米普利治疗相比安慰剂危险性降低YusufS.,etal.NEnglJMed2000;342:145–153-ONTARGET试验计划TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52–61Becauseofanextraordinaryeffortbyinvestigatorsin40countries,itwaspossibletocompleterecruitmentfortheONTARGETstudyinMay2003,sevenmonthsaheadofthescheduledtimeline.TheONTARGETtrialcurrentlyrecruited25,621patients.研究设计*†*计划例数。实际n=25,620†

计划例数。实际n=5,926筛查随机化（n=23,400）*随机化（n=6,000）†第6周随访第6周随访每6月随访一次，共5.5年每6月随访一次，共5.5年雷米普利

10mg／日

+

安慰剂安慰剂美卡素

80mg／日

+

安慰剂美卡素

80mg／日

美卡素

80mg／日

+

雷米普利

10mg／日研究对象入选标准入选:

符合下列条件之一的55岁及以上人群患有冠状动脉疾病患有外周动脉疾病患有脑血管疾病有终末器官损害证据的高危糖尿病患者排除:对ACEI或ARB类药物无法耐受有症状的充血性心衰；显著原发性心脏瓣膜疾病或流出道梗阻；缩窄性心包炎；病因不明的晕厥；冠状动脉旁路移植术或PCI术后3个月以内；未控制的高血压显著肾动脉狭窄；肝功能损害其他医学或社会原因ONTARGET试验计划主要复合心血管终点：心血管死亡非致命性心肌梗死非致命性卒中因充血性心衰而住院TheONTARGETTrialProgammeprotocol主要终点ONTARGET至主要结果的时间YearsofFollow-upCumulativeHazardRates0.00.050.100.150.200.2501234美卡素雷米普利#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4Yr4.5T854281777778742070514575R857682147832747270934562随访年数累积风险率雷米普利N=8576美卡素N=8542美卡素vs.雷米普利RRP低血压1492241.510.0001晕厥15181.200.593咳嗽359930.26<0.0001腹泻12191.590.20血管性水肿25100.400.0115肾脏损害59681.160.41所有停药209819620.940.02永久性终止试验用药的原因

----美卡素80mg耐受性更好46美卡素：全面心血管保护新适应症基于ONTARGET研究结果，2009年11月，欧盟药品评审局（EMEA）正式批准美卡素®（替米沙坦）新适应症

美卡素可用于降低以下患者的心血管疾病发病率：动脉粥样硬化性心血管疾病（冠心病、卒中、外周动脉疾病史）2型糖尿病伴靶器官损害全面心血管保护适应症——冠心病篇

冠心病患者是心血管事件高危人群目前中国仅冠心病即有1300万人2007ESH/ESC指南和2005中国高血压指南指出，冠心病若合并存在高血压则为极高危患者，10年中发生主要心血管事件的危险超过30%SmithSC,etal.Circulation2006;113;2363-72.JHypertens.2007;25:1105-87.中国高血压防治指南（2005版）ONTARGET研究：75%入组患者有冠心病史

研究入组了符合以下标准的冠状动脉疾病患者超过2万名：心肌梗死史（梗死后2天以上，无并发症）稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛史大于30天、确诊的冠状动脉多支病变多血管PTCA术后超过30天多血管CABG术大于4年，或术后复发心绞痛

TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52-61.ONTARGET研究证实，

美卡素80mg可降低包括冠心病患者在内的血管事件高危患者心血管事件的发病率与死亡率HOPE研究证实：雷米普利与安慰剂治疗相比可降低22％的心血管风险。。ONTARGET研究证实美卡素®

（替米沙坦）具有与雷米普利同样的心血管保护效果，且耐受性更佳、治疗依从性更好。YusufS,etal.NEnglJMed2000;342:145-53.ONTARGETInvestigators.NEnglJMed2008;358:1547-59.全面心血管保护适应症——卒中篇

卒中的危害我国每年约150万人死于脑血管疾病，高血压是脑卒中最重要的危险因素，卒中如合并高血压则为极高危患者，10年中发生主要心血管事件的危险超过30%。无论是否高血压患者，血压均被认为是初发卒中或复发卒中最重要的危险因素。包括ARB在内的RAS阻断剂对卒中高危患者有独特的益处，能够通过降压之外的机制降低卒中风险。中国脑血管病防治指南中国高血压防治指南（2005版）DienerHans-Christoph.JHypertens.2009;27(suppl5):S31-S36.ONTARGET研究

22%的入组患者有卒中/短暂性脑缺血发作史研究入组了符合以下标准的卒中/TIA患者超过6千名：卒中病史TIA（短暂性脑缺血发作）大于7天小于1年TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52-61.ONTARGET研究证实,

美卡素80mg可降低包括卒中/TIA病史患者在内的血管事件高危患者心血管事件的发病率与死亡率

YusufS,etal.NEnglJMed2000;342:145-53.ONTARGETInvestigators.NEnglJMed2008;358:1547-59.HOPE研究证实：雷米普利与安慰剂治疗相比可降低22％的心血管风险。。ONTARGET研究证实美卡素®

（替米沙坦）具有与雷米普利同样的心血管保护效果，且耐受性更佳、治疗依从性更好。全面心血管保护适应症——外周动脉疾病篇

外周动脉疾病患者心血管事件高危下肢动脉疾病患者的心脑血管缺血事件较肢体缺血事件更常见，其中心梗的危险增加20%-60%，卒中的危险增加约40%HirschAT,etal.Circulation2006;113;e463-e465.ONTARGET研究

14%的入组患者有外周动脉疾病病史研究入组了符合以下标准的外周动脉疾病患者超过4千名：四肢血管旁路手术或血管成形术病史四肢或足部截肢术病史间歇性跛行伴至少一侧踝:腕血压比值<0.80的患者经血管造影术或非侵入性检查证实的显著外周动脉狭窄(>50%)TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52-61.ONTARGET研究证实

美卡素80mg可降低包括外周动脉疾病患者在内的血管事件高危患者心血管事件的发病率与死亡率

YusufS,etal.NEnglJMed2000;342:145-53.ONTARGETInvestigators.NEnglJMed2008;358:1547-59.HOPE研究证实：雷米普利与安慰剂治疗相比可降低22％的心血管风险。。ONTARGET研究证实美卡素®

（替米沙坦）具有与雷米普利同样的心血管保护效果，且耐受性更佳、治疗依从性更好。全面心血管保护适应症——2型糖尿病篇

糖尿病患者心血管事件风险增加据估计，2003年我国20岁以上的成年人糖尿病患病总人数为2400万，60岁以上的人群约占1100万。预计到2025年，我国20岁以上的成年人口糖尿病的患病率为4.3%，患者总计4600万。糖尿病使发生心血管疾病的危险性增加2-4倍，使大血管病变更严重、更广泛、预后更差、发病年龄更早。中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组报告2型糖尿病并发症患病率分别为：高血压34.2%，脑血管病12.6%，心血管病17.1%，下肢血管病5.2%。其中，糖尿病肾病是造成肾功能衰竭的最常见原因之一，在亚太地区的患病率较高。我国2型糖尿病并发肾病的患病率为34.7%。中华医学会糖尿病学术分会.中华医学杂志2007;88(18):1227-45.ONTARGET研究

37%的入组患者具有糖尿病史研究入组了符合以下标准的伴