从B细胞功能看型糖尿病治疗

（优选）从B细胞功能看型糖尿病治疗现在是1页\一共有40页\编辑于星期四血糖的来源血糖消化吸收食物中的糖类被淀粉酶分解释放出葡萄糖后被消化道吸收，这是血糖最主要的来源糖原分解短期饥饿后，肝脏和肌肉中储存的糖原分解成葡萄糖进入血液，此乃糖原分解作用糖异生作用在较长时间饥饿后，氨基酸、甘油等非糖物质在肝内合成葡萄糖现在是2页\一共有40页\编辑于星期四血糖的去路氧化分解葡萄糖在组织中通过有氧氧化和无氧酵解产生ATP，为细胞代谢供给能量，此为血糖的主要去路合成糖原进食后，肝和肌肉等组织将葡萄糖合成糖原以储存转化成非糖物质转化为甘油、脂肪酸以合成脂肪；转化为氨基酸以合成蛋白质转化为其他转化为其他糖或糖衍生物：如核糖、脱氧核糖、氨基多糖等尿糖血糖浓度高于肾阈(8.9-9.9mmol/L，160-180mg/dl)时可随尿排除一部分现在是3页\一共有40页\编辑于星期四血糖的调节神经调节激素调节现在是4页\一共有40页\编辑于星期四血糖平衡的激素调节升血糖激素降血糖激素胰岛素肾上腺素胰高血糖素糖皮质激素生长素现在是5页\一共有40页\编辑于星期四升血糖激素激素对糖代谢影响促进释放主要因素肾上腺素1.促进肝糖原分解为血糖2.促进肌糖原酵解3.促进糖异生交感神经兴奋，低血糖胰高血糖素1.促进肝糖原分解成血糖2.促进糖异生低血糖，低氨基酸，促胰酶(胆囊素收缩素)糖皮质激素1.促进肝外组织蛋白分解生成氨基酸2.促进肝脏中糖异生应激生长素早期：有胰岛素样作用(时间很短)晚期：有抗胰岛素样作用(主要作用)低血糖，运动，应激现在是6页\一共有40页\编辑于星期四降血糖激素激素对糖代谢影响促进释放主要因素胰岛素1.促进肌肉、脂肪组织细胞膜对葡萄糖的通透性，使血糖易于进入细胞内(肝、脑例外)2.促进葡萄糖激酶活性，使血糖易于进入肝细胞内合成肝糖原3.促进糖氧化4.促进糖变成脂肪5.抑制糖异生，肝糖原分解高血糖，高氨基酸，迷走神经兴奋，胰泌素，胰高血糖素现在是7页\一共有40页\编辑于星期四血糖平衡的神经调节血糖浓度升高血糖浓度降低下丘脑另一区域下丘脑某区域胰岛B细胞胰岛素分泌增加胰高血糖素分泌增加胰岛A细胞肾上腺素肾上腺髓质(-)(-)现在是8页\一共有40页\编辑于星期四2型糖尿病的发生遗传易感性正常糖耐量胰岛素抵抗胰岛素脉冲样分泌受损环境糖耐量受损胰岛素第一相分泌缺失糖尿病β细胞衰竭现在是9页\一共有40页\编辑于星期四2型糖尿病与β细胞衰竭2型糖尿病总是由于胰岛素分泌不足而发病胰岛素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代偿性增加，但并没有发生糖尿病现在是10页\一共有40页\编辑于星期四急性胰岛素反应(AIR)的改变

与M值变化的相关性WeyerCetal.JClinInvest1999;104:787–794M-low(mg/kgEMBS/minute)AIR(µU/ml)NGTNGTNGTNGTIGTDM5004003002001000 0 1 2 3 4 5现在是11页\一共有40页\编辑于星期四正常β细胞分泌胰岛素的过程现在是12页\一共有40页\编辑于星期四磺脲类药物促进胰岛素释放机制现在是13页\一共有40页\编辑于星期四新生儿糖尿病:KATP通道无法关闭现在是14页\一共有40页\编辑于星期四新生儿糖尿病:磺脲类药物可关闭突变KATP通道现在是15页\一共有40页\编辑于星期四治疗KCNJ11基因突变的糖尿病患者，磺脲类药物更有效(PearsonetalNewEnglandJournalofMedicine,2006)对于KCNJ11基因突变的糖尿病患者，磺脲类药物取代胰岛素治疗后，HbA1C降低90％患者有效12周时HbA1C由8.1％降至6.4％随访1年8.1%6.4%HbA1C(%)胰岛素治疗磺脲类药物治疗n＝49现在是16页\一共有40页\编辑于星期四2型糖尿病β细胞分泌功能异常胰岛素脉冲式分泌的异常快速脉冲幅度减低慢速脉冲规律性减退葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变病程早期以早相、1相分泌缺失为特征胰岛素原不能有效转换为胰岛素JohnWiley&Sons,Inc.InternationalTextbookofDiabetesMellitus.2004Edition3,volume1现在是17页\一共有40页\编辑于星期四脉冲式胰岛素分泌减退

反映β细胞功能下降SchmitzO,etal.DiabetesMetab.2002;28(6Suppl.):4S14-4S20小剂量葡萄糖间断输注发现：2型糖尿病患者脉冲幅度降低、节律紊乱血糖胰岛素0102030405060708090时间（分钟）46810血糖正常人100806040200血浆胰岛素0102030405060708090时间（分钟）4612糖尿病患者16080400血浆胰岛素108120血糖血糖胰岛素现在是18页\一共有40页\编辑于星期四1相分泌缺失是T2DM的重要特征WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502IVGTT:2型糖尿病患者1相缺失正常人20g葡萄糖120100806040200-300306090120时间（分钟）血浆胰岛素（μU/ml)1201008060血浆胰岛素（μU/ml)40200-300306090120时间（分钟）2型糖尿病患者20g葡萄糖现在是19页\一共有40页\编辑于星期四OGTT时早期胰岛素分泌的特点PratleyRE，etal.Diabetologia2001;44:929-9450501001502002503000306090120150180DMNGT0501001502002503003500306090120150180时间(分)血糖(mg/dl)时间(分)胰岛素(µU/ml)现在是20页\一共有40页\编辑于星期四2型糖尿病患者胰岛素原增多胰岛素原/总胰岛素正常人(n=17)＜2%2型糖尿病患者(n=16)5-8%β细胞功能衰退的标志心血管疾病的独立危险因子KahnSE,etal.Diabetes1997;46:1725-32空腹胰岛素原/胰岛素↑现在是21页\一共有40页\编辑于星期四13例2型糖尿病患者，年龄569磺脲类药物治疗前后行75gOGTT磺脲类药物明显改善空腹血糖后进行研究（11.5mmol/L到6.0mmol/L)治疗前后胰岛素水平显著改变634到1064pmol/L；胰岛素原没有明显改变146到159pmol/LKumukuraS.DiabetesPract.1995Aug;29(2):107-12磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放

不增加胰岛素原的释放现在是22页\一共有40页\编辑于星期四磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放

不增加胰岛素原的释放磺脲类药物通过上述作用机制仅促进成熟胰岛素的释放，而不会增加胰岛素原的释放对β细胞和心血管系统具有一定的保护作用KumukuraS.DiabetesPract.1995Aug;29(2):107-12KahnSE,etal.Diabetes1997;46:1725-32现在是23页\一共有40页\编辑于星期四磺脲类药物与β细胞保护R.R.Hoiman/MetabolismClinicalandExperimental55(Suppl1)(2006)S2-S501234566543210衰减~4%/年随机分组后时间（年）正常体重超重常规治疗磺脲类药物二甲双胍100806040200β-细胞功能（%β）使用HOMA平均值评估超重/非超重2型糖尿病患者确诊后的6年里β-细胞功能（%β）。这些患者维持原治疗/分组，进行常规治疗（单纯饮食控制）或单药强化治疗（磺脲类药物或二甲双胍[仅针对超重患者]）。现在是24页\一共有40页\编辑于星期四磺脲类药物治疗的

长期血糖控制及并发症的发生

---UKPDS后续10年随访观察

UKPDS80.NEngJmed2008;359.现在是25页\一共有40页\编辑于星期四对患者的后续监测常规治疗（n＝880）磺脲/胰岛素（n＝2，118）二甲双胍（n＝279）19972002临床指标临床指标临床指标2007常规治疗（n＝379）磺脲/胰岛素（n＝1，010）二甲双胍（n＝136）死亡率44%(1，852)

失访率3.5%(146)平均年龄:62±8岁问卷调查问卷调查问卷调查UKPDS80.NEngJmed2008;359.现在是26页\一共有40页\编辑于星期四对HbA1C的后续监测磺脲/胰岛素vs常规治疗UKPDS结果发表70p=0.008P=0.14p=0.82p=0.84p=0.992001P=0.71199719991998HbA1C(%)200020028910UKPDS80.NEngJmed2008;359.现在是27页\一共有40页\编辑于星期四糖尿病相关终点干预试验（中位随访10.0年）随机分组后时间（年）干预试验+后续监测（中位随访16.8年）常规治疗磺脲/胰岛素1015520250.00.81.00事件发生率9％P=0.029随机分组后时间（年）常规治疗磺脲/胰岛素0.00.81.0101550P=0.040事件发生率UKPDS80.NEngJmed2008;359.现在是28页\一共有40页\编辑于星期四血管并发症UKPDS80.NEngJmed2008;359.大血管并发症微血管并发症P=0.011.00.20.00510152025常规治疗磺脲/胰岛素随机分组后时间（年）事件发生率(心肌梗死)P=0.010510152025常规治疗磺脲/胰岛素随机分组后时间（年）事件发生率0.20.01.0现在是29页\一共有40页\编辑于星期四结论：2型糖尿病患者应尽早强化干预尽管强化治疗组和常规治疗组的血糖差异在很早就已消失，但强化治疗组的微血管事件减少在后续的10年随访中却持续存在，而且逐渐显示出心梗和全因死亡发生率也显著降低……现在是30页\一共有40页\编辑于星期四2008ADA/EASD2型糖尿病治疗专家共识DiabetesCare2008;31(12):1-11第一步第二步第三步一经诊断：生活方式＋二甲双胍一级推荐治疗方案：有良好证据的核心治疗二级推荐治疗方案：良好证据少的治疗基础胰岛素＋磺脲类药物＋吡格列酮＋GLP-1激动剂＋注：无低血糖；水肿/CHF；骨质减少注：无低血糖；体重减轻；恶心/呕吐强化胰岛素治疗＋＋＋吡格列酮＋基础胰岛素基础胰岛素现在是31页\一共有40页\编辑于星期四理想的促泌剂全面且平稳的血糖控制更少的低血糖发生率不会过度促进胰岛素的分泌方便的给药方式高性价比现在是32页\一共有40页\编辑于星期四瑞易宁采用先进的

“胃肠道治疗系统（GITS）”控释技术半透膜活性药物层激光微孔吸水膨胀的推动层释放前无药理活性的聚合物推动层释放前释放后现在是33页\一共有40页\编辑于星期四瑞易宁——平稳的血药浓度男性2型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或每天一次瑞易宁5天后在24小时内的平均（±标准误）血浆格列吡嗪浓度ChungM,etal.JClinPharmacol.2002Jun;42(6):651-7.时间（小时）01002003004005006007008009001000024681012141618202224格列吡嗪速释片瑞易宁平均血浆格列吡嗪浓度（ng/ml)现在是34页\一共有40页\编辑于星期四控释制剂与缓释制剂的比较缓释、控释制剂与常规制剂的血药浓度示意图常规制剂时间缓释制剂缓释：血药浓度先高后低初期低血糖危险增加，后期次日空腹血糖控制欠佳零级控释制剂控释：血药浓度恒定，降糖作用一致血药浓度现在是35页\一共有40页\编辑于星期四瑞易宁一日一次

提供可靠的全天血糖控制宁光、许曼音、陈家伦等中华内分泌代谢杂志1998，14(3):193-195随机对照研究，观察12周，共计60例2型糖尿病患者-28.2-28.1-40.7-51.7-32.8-26.7-40.5-49.8-30.8-19.4-30.7-33.3-25.1-17空腹早餐后2小时午餐前午餐后2小时晚餐后2小时睡前晚餐前0-10-20-30-40-50-60血糖的变化(mg/dl)瑞易宁n=30格列吡嗪速释片n=30******P>0.05**现在是36页\一共有40页\编辑于星期四瑞易宁不过度促进胰岛素的分泌MaryF.Carroll,etal.JClinEndocrinolMetab,2003,88(11):5248–5254.在相似的C肽水平(无统计学差异)下，瑞易宁组空腹状态下的血浆胰岛素水平接近对照组，无明显增高，而另两组则显著增高***:p<0.05vs.安慰剂NS空腹胰岛素(pmol/L)020406080100120140160对照组瑞易宁速释片那格列奈现在是37页\一共有40页\编辑于星期四一日一次瑞易宁低血糖发生率低研究试验人数低血糖事件严重低血糖事件瑞易宁格列吡嗪普通片瑞易宁与格列吡嗪普通片平行对照试验160010瑞易宁与格列吡嗪普通片交叉对照试验21321001.陈家伦、许曼音等，中华内分