糖皮质激素的临床应用

糖皮质激素临床应用指导原则4/6/20231.内容糖皮质激素定义分类及临床常用药物生理作用及药理作用副作用及处理卫生部有关应用原则4/6/20232.一、定义糖皮质激素（glucocorticoids,GC）:主要是皮质醇(氢化可的松)由肾上腺皮质束状带分泌的一种类固醇激素主要促进蛋白质、脂肪分解和糖异生,使肝糖原合成增加和血糖升高是体内重要应激激素和神经-内分泌-免疫网络系统的重要调节因子4/6/20233.化学结构糖皮质激素是21个碳原子的甾体，为环戊烷多氢菲的衍生物。4/6/20234.皮质醇的分泌特性(1)昼夜周期分泌:无论ACTH或皮质醇,每天6:00～9:00分泌最高,以后逐渐下降,到午夜时最低。这种节律性受下丘脑CRH和大脑神经控制。每天生理分泌量15-25mg。(2)脉冲性分泌:脉冲分泌峰以6:00～9:00最高、密集,以后渐变稀、变小,到午夜时达谷底。皮质醇的分泌峰稍落后于ACTH。(3)应激性:手术、外伤、感染、发烧、急性心肌梗死及脑血管意外等任何应激刺激均可激发其分泌,甚至抽血时疼痛、精神紧张也可促进分泌。

4/6/20235.4/6/20236.二、分类及常用药物

1、内源性（天然的）可的松Cortisone氢化可的松Hydrocortisone2、外源性（合成的）泼尼松Porednisone泼尼松龙Prednisonlone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone4/6/20237.分类及糖盐代谢作用药物名称抗炎强度（比值）水钠潴留(比值）等效剂量（mg)短效糖皮质激素（t1/2<12h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素（t1/2=12~36小时）泼尼松40.85泼尼松龙40.85甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素（t1/2>36h)地塞米松20~3000.75倍他米松25~3000.64/6/20238.糖皮质激素血浆和生物半衰期

激素名称半衰期（h）HPA轴抑制天数血浆生物短效可的松0.58-121.25-1.5氢化可的松1.68-121.25-1.5中效泼尼松2.6-318-361.25-1.5泼尼松龙2-418-361.25-1.5甲泼尼龙2-318-361.25-1.5长效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.754/6/20239.二、分类及常用药物

一、内源性可的松氢化可的松4/6/202310.可的松与氢化可的松的关联与差异可的松氢化可的松生物活性

生物利用度代谢途径无（转化）有100%96%肝脏肝脏相互转化肝功能障碍者急性或应急状态选择氢化可的松4/6/202311.二、外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性

5盐皮质活性

0.54/6/202312.药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用没有增强略有下降生物半衰期抗炎作用血浆半衰期延长代谢降低化学结构变化水钠潴留蛋白结合降低游离增加抗炎作用增强作用时间延长C1,2位不饱和双键环A几何形态改变泼尼松龙泼尼松抗炎作用强弱和作用时间长短的

药物化学基础1、强的松与强的松龙4/6/202313.强的松与强的松龙的关联与差异强的松强的松龙生物活性

生物利用度代谢途径无（转化）有100%100%肝脏肝脏相互转化肝功能障碍者应选择强的松龙4/6/202314.药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用更大幅度继续下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性更好代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积更大抗炎作用增强作用时间延长C6位-甲基取代C1,2位不饱和双键甲泼尼龙（甲强龙）脂溶性增加生物半衰期延长蛋白结合降低游离增加2、甲强龙（甲泼尼龙）4/6/202315.二、外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性

5盐皮质活性

0.54/6/202316.药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用明显下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性加强代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积变大抗炎作用增强作用时间延长C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受体亲和力增加蛋白结合降低游离增加生物半衰期延长3、地塞米松4/6/202317.二、外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性

5盐皮质活性

0.54/6/202318.三、生理及药理作用生理状态下所分泌的糖皮质激素——主要影响物质代谢。超生理的量应用的糖皮质激素——抗炎、抗过敏、免疫抑制、抗休克等。4/6/202319.生理作用4/6/202320.1、对糖代谢的作用糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一

刺激肝脏葡萄糖异生减慢葡萄糖分解成CO2的氧化过程减少机体组织对葡萄糖的利用

4/6/202321.2、对蛋白代谢的作用促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡。长期过量的糖皮质激素会引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童的生长发育及伤口的愈合。4/6/202322.3、对脂肪代谢的作用促进脂肪分解，抑制其合成久用能升高血胆固醇超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布形成向心性肥胖和满月脸。4/6/202323.4、对水和电解质代谢的作用生理情况下促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泄，有保钠排钾作用，还可增加肾小球滤过率及利尿超生理剂量引起低血钙，长期应用可引起骨质疏松4/6/202324.药理作用4/6/202325.1、抗炎作用GC对各种原因（感染性、机械性、化学性、放射性和免疫反应等）引起的炎症以及炎症的不同阶段都有明显抑制作用：①炎症早期抑制水肿、渗出、毛细血管扩张及白细胞向炎症区域的移动②炎症后期抑制毛细血管成纤维细胞的增生和肉芽组织形成，减轻炎症所引起的粘连和疤痕形成，但也延缓创口的愈合4/6/202326.2、免疫抑制作用可作用于免疫反应的多个环节，有显著的免疫抑制作用①抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原；②抑制人成熟淋巴细胞DNA和蛋白质合成；干扰淋巴细胞分裂和增殖；③小剂量时抑制细胞免疫；④大剂量时抑制体液免疫。4/6/202327.3、抗休克作用超大剂量的GC已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。其机理可能为：①扩张痉挛的血管和加强心肌收缩，降低周围血管阻力②降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力血恢复正常，改善休克状态③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成④提高机体对细菌内毒素的耐受力4/6/202328.4、其他作用血液系统：促进骨髓造血：RBC、PLT、WBC中枢神经系统：提高中枢神经系统的兴奋性，欣快、激动、失眠消化系统：增加胃酸和胃蛋白酶分泌，提高食欲有迅速而良好的退热作用：抑制中性粒细胞释放内源性致热原和下丘脑体温调节中枢对内源性致热原的反应4/6/202329.四、副作用及处理生理作用副作用药理作用4/6/202330.GCs副作用严重程度的分类轻度器官受损危及生命皮肤骨质疏松、坏死免疫抑制导致感染Cushing’s综合征高血压消化道出血精神症状糖尿病青光眼4/6/202331.糖皮质激素主要副作用的发生机理骨骼系统——导致骨质疏松抑制成骨细胞的骨钙蛋白转换诱导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性2.心血管系统——导致高血压潴钠、血容量增加使血管壁对ATⅡ（血管紧张素Ⅱ）反应增加使血管壁对儿茶酚胺反应增加3.糖、脂代谢系统——血糖、血脂升高促进肝糖原异生促进蛋白质分解促进脂肪分解4/6/202332.4.免疫系统——免疫抑制①抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原②抑制人成熟淋巴细胞DNA和蛋白质合成，干扰淋巴细胞分裂和增殖；③小剂量时抑制细胞免疫；④大剂量时抑制体液免疫。5.消化系统——诱发或加重溃疡糖皮质激素抑制细胞因子和胶原合成，使原有溃疡加重，不愈合促进胃酸和胃蛋白酶分泌形成新的溃疡，诱发出血4/6/202333.避免糖皮质激素不良反应的原则1、严格掌握适应症和禁忌症2、慎重衡量应用糖皮质激素的利弊3、在保证疗效前提下，尽量减少剂量4、能用短效，不用中效，特别是不用长效药物5、能隔日用的，不要每日用6、一旦发生副作用，及时减、撤药7、辅助措施：⑴注意补钾、补钙或应用双膦酸盐⑵抗酸药或质子泵抑制剂应用⑶避免与肝素类联用⑷戒烟、酒，合理饮食4/6/202334.8、注意撤药综合症递减、隔日、早晨服

长期服用糖皮质激素后，一旦减量或停用时，由于HPA轴被抑制，自身肾上腺皮质激素分泌不足，会出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，称为“激素撤药综合症”，应注意与疾病复发相鉴别。

4/6/202335.如何选择各类糖皮质激素1、应考虑对HPA轴的抑制作用

药物半衰期越长HPA轴抑制越强，长效药只能短期使用，所以儿童慎用长效药物。中效药物可长期使用，但应关注HPA轴和水钠潴留等不良反应。2、危重抢救病人选作用迅速，排泄较快的氢化可的松静脉点滴。3、肝功能状态可的松和泼尼松需要在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙，所以，严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙口服。甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用。琥珀酸钠酯氢化可的松是水溶性制剂，吸收快，迅速发挥作用，肝病者可选用。4/6/202336.五、卫生部应用指导原则4/6/202337.一、糖皮质激素治疗性应用的基本原则(1)治疗适应证掌握是否准确(2)品种及给药方案选用是否正确、合理4/6/202338.严格掌握糖皮质激素治疗的适应证如单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素是不合理的。并不适用于所有自身免疫病治疗如慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎（桥本病）和1型糖尿病。4/6/202339.二、合理制定糖皮质激素治疗方案1．品种选择：应根据不同疾病和各种糖皮质激素的特点正确选用糖皮质激素品种。2．给药剂量：按不同治疗目的选择剂量。（以泼尼松为例）可分为以下几种情况：（1）长期服用维持剂量：2.515.0mg/d；（2）小剂量：<0.5mg·kg-1·d-1；（3）中等剂量：0.51.0mg·kg-1·d-1；（4）大剂量：大于1.0mg·kg-1·d-1；（5）冲击剂量：（以甲泼尼龙为例）7.530.0mg·kg-1·d-1。4/6/202340.3．疗程（1）冲击治疗：疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、中毒性休克、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿等。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效不可在短时间内重复冲击治疗。（2）短程治疗：疗程小于1个月，包括应激性治疗。适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量以至停药。（3）中程治疗：疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病,如风湿性疾病等。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。（4）长程治疗：疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、肾病综合征、顽固性支气管哮喘等。维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。（5）终身替代治疗：适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。4/6/202341.4、给药途径全身给药口服肌内注射静脉注射静脉滴注局部用药吸入局部注射点滴涂抹4/6/202342.（三）务必重视疾病的综合治疗在许多情况下，糖皮质激素治疗仅是疾病综合治疗的一部分，应结合病人实际情况，联合应用其他治疗手段4/6/202343.（四）密切监测糖皮质激素的不良反应感染、代谢紊乱（水、电解质、血糖、血脂）体重增加出血倾向血压异常骨质疏松股骨头坏死小儿应监测生长和发育情况4/6/202344.（五）注意停药反应或反跳现象1.停药反应：长期大剂量使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退样症状，轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节和肌肉疼痛，重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等，危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救。2.反跳现象：在长期使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可使原发病复发或加重，应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。4/6/202345.注意事项

慎重使用的情况尽量避免使用的情况

不宜使用：库欣综合征动脉粥样硬化肠道疾病或慢性营养不良的患者