安博维抗动脉粥样硬化作用

LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病

是系统性、进展性疾病高血压冠心病现在是1页\一共有38页\编辑于星期四HarrisonDetal.AmJCardiol2003;91(3A):7A-11A;MungerMAetal.JAmPharmAssoc(WashDC)2004;44(2Suppl1):S5-123.MurtaghBMetal.JInvasiveCardiol2004;16(7):377-3844.ShishehborMHetal.CurrAtherosclerRep2004;6(3):243-250动脉粥样硬化形成过程血管内皮功能障碍氧化应激炎症反应动脉粥样硬化形成斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成PAI1纤维蛋白原血小板聚集危险因子吸烟血管紧张素II糖尿病高血压高血脂现在是2页\一共有38页\编辑于星期四HarrisonDetal.AmJCardiol2003;91(3A):7A-11A;MungerMAetal.JAmPharmAssoc(WashDC)2004;44(2Suppl1):S5-123.MurtaghBMetal.JInvasiveCardiol2004;16(7):377-3844.ShishehborMHetal.CurrAtherosclerRep2004;6(3):243-250安博维更强阻断，更强降压血管内皮功能障碍氧化应激炎症反应动脉粥样硬化形成斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成PAI1纤维蛋白原血小板聚集危险因子吸烟血管紧张素II糖尿病高血压高血脂安博维现在是3页\一共有38页\编辑于星期四氯沙坦缬沙坦替米沙坦奥美沙坦大多数ARB共有的结构安博维独有的环戊基结构安博维®分子结构Shin-ichiroMiura,etalJReninAngiotensinAldosteronsSyst.2010Jul5ARB药物的异质性安博维®强效降压源于结构独特现在是4页\一共有38页\编辑于星期四安博维独具环戊基结构

与AT1受体亲和力更高安博维®独有的环戊基结构与AT1受体的袋状结构底部紧密嵌合结构稳定、亲和力高、解离度低各种ARB的AT1受体亲和力比较8.Fujino,etalHypertensionResearch2010;33:1044-10529.SchinichiroMiura.etalTherapeuticResearch2009;30(4):493-499亲和力(nM)-10.600.500.400.300.200.100安博维®奥美沙坦氯沙坦替米沙坦颉沙坦0.530.24现在是5页\一共有38页\编辑于星期四安博维AT1阻断作用更强效、更持久BelzGG,etal.ClinPharmacolTher.1999;66:367-73安博维®缬沙坦氯沙坦AT受体阻断率(%)时间(小时)0%25%50%75%100%10203040500现在是6页\一共有38页\编辑于星期四11.Kassler-TaubK,etal.AmJHypertens.1998;11(4Pt1):445-45312.ManciaG,etal.BloodPressureMonitoring.2002;7:135-142收缩压下降值(mmHg)P<0.01P<0.01安博维vs氯沙坦

安博维降压疗效显著优于氯沙坦、缬沙坦5mmHg收缩压每降低2mmHg，心血管死亡危险降低10％安博维vs缬沙坦6mmHg现在是7页\一共有38页\编辑于星期四安博维降压疗效与氨氯地平相当NeutelJM,et.al.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.12005Sep;6(2):84-9安博维(N=89)氨氯地平(N=92)收缩压舒张压与基线相比血压下降值(mmHg)-12.2-12P=0.806-9.4-9.6P=0.806现在是8页\一共有38页\编辑于星期四HarrisonDetal.AmJCardiol2003;91(3A):7A-11A;MungerMAetal.JAmPharmAssoc(WashDC)2004;44(2Suppl1):S5-123.MurtaghBMetal.JInvasiveCardiol2004;16(7):377-3844.ShishehborMHetal.CurrAtherosclerRep2004;6(3):243-250安博维改善内皮功能，抑制氧化应激血管内皮功能障碍氧化应激炎症反应动脉粥样硬化形成斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成PAI1纤维蛋白原血小板聚集危险因子吸烟血管紧张素II糖尿病高血压高血脂安博维现在是9页\一共有38页\编辑于星期四Kaysen&Eiserich.JAmSocNephrol2004;15:538-548内皮功能失调与氧化应激内皮eNOSNOONOOO2-血管紧张素IINADPH氧化酶表达增生H2O2迁移肥大平滑肌细胞现在是10页\一共有38页\编辑于星期四血流介导舒张功能

(%)01234567安慰剂厄贝沙坦基线治疗后KohKKetal.AmJCardiol2004;93:1432–1435.安博维有效改善高血压患者内皮功能**p<0.05vs.安慰剂治疗后现在是11页\一共有38页\编辑于星期四*P<0.01vs血压正常对照组与厄贝沙坦组松弛反应最大值(%)去甲肾上腺素预处理血管后加用乙酰胆碱SchiffrinELetal.JournalofHypertension2002;20(1):71-78.**50556065707580859095100内皮依赖性血管舒张

非内皮依赖性血管舒张

血压正常对照高血压未治疗阿替洛尔治疗1年后厄贝沙坦治疗1年*去甲肾上腺素预处理血管后加用硝普纳安博维改善内皮细胞功能优于阿替洛尔现在是12页\一共有38页\编辑于星期四最大前臂血流变化比例(%)内皮依赖性舒张功能内皮非依赖性舒张功能安博维有效改善血管舒张功能BragulatE,etal.BrJBiomedSci.2003;60(4):191-6P=0.027P=0.041现在是13页\一共有38页\编辑于星期四厄贝沙坦安慰剂硫代巴比妥酸反应物质(µmol/L)周***p<0.05vs.安慰剂安博维有效抑制氧化应激KhanBVetal.JAmCollCardiol2001;38(6):1662–7.周周现在是14页\一共有38页\编辑于星期四01284**##0102030405060708090100周*p<0.05厄贝沙坦vs安慰剂中性粒细胞释放活性氧能力(O2-)(mV/5x105neutrophils)**0，4，12周血将中活化的中性粒细胞释放活性氧(O2-)峰值水平

治疗12周厄贝沙坦有效降低中性粒细胞释放活性氧(O2-)水平达42%#p<0.05vs基线安博维有效抑制超氧化物生成安慰剂厄贝沙坦KhanBVetal.JAmCollCardiol2001;38(6):1662–7.现在是15页\一共有38页\编辑于星期四周*p<0.05厄贝沙坦vs安慰剂LDL氧化迟滞时间(秒)治疗12周厄贝沙坦有效增加氧化迟滞时间达32%#p<0.05vs基线安博维减少脂质过氧化物形成012840102030405060708090100*#安慰剂厄贝沙坦KhanBVetal.JAmCollCardiol2001;38(6):1662–7.现在是16页\一共有38页\编辑于星期四SchiffrinELetal.JournalofHypertension2002;20(1):71-78.*P<0.01vs阿替洛尔M/L比值(%)*BP(mmHg)<140/85147/100131/84129/85换用厄贝沙坦降压幅度相似血管结构明显改善

阿替洛尔治疗1年厄贝沙坦治疗1年管腔中膜45678910血压正常对照基线高血压组阿替洛尔治疗1年换药厄贝沙坦治疗1年

安博维改善阻力小动脉结构现在是17页\一共有38页\编辑于星期四Schiffrinetal.JHypertens2002;20:71-8外径

(µm)内径

(µm)中膜厚度

(µm)M/L比值(%)MCSA(µm2)

283 ±21.7 243 ±19.9 19.7 ±1.11 8.44 ±0.49* 17,046 ±2316阿替洛尔治疗1年后

286 ±16.3 246 ±18.0 15.4 ±0.66** 6.46 ±0.30** 13,007 ±1401厄贝沙坦治疗1年后指标M/L,中膜与管腔比;MCSA,

中膜横截面积（MCSA）*p<0.05;**p<0.01安博维改善阻力小动脉结构优于阿替洛尔现在是18页\一共有38页\编辑于星期四安博维有效延缓颈动脉IMT增厚MörtsellD,etal.JInternMed.2007May;261(5):472-9颈总动脉内膜中层厚度(mm)*P=0.002安博维®阿替洛尔现在是19页\一共有38页\编辑于星期四HarrisonDetal.AmJCardiol2003;91(3A):7A-11A;MungerMAetal.JAmPharmAssoc(WashDC)2004;44(2Suppl1):S5-123.MurtaghBMetal.JInvasiveCardiol2004;16(7):377-3844.ShishehborMHetal.CurrAtherosclerRep2004;6(3):243-250安博维抑制炎症反应血管内皮功能障碍氧化应激炎症反应动脉粥样硬化形成斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成PAI1纤维蛋白原血小板聚集危险因子吸烟血管紧张素II糖尿病高血压高血脂安博维现在是20页\一共有38页\编辑于星期四炎症反应Grangeretal.Hypertens2004;43:924-931氧化应激NAD(P)H氧化酶NFkBAPIE-选择素ICAM-1VCAM-1P-选择素ESL-1CD11/CD18VLA-4PSGL-1白细胞血小板AT1血管紧张素IIANGIIAT1P-选择素CD40LCD40血管紧张素IIAT1内皮细胞现在是21页\一共有38页\编辑于星期四***p<0.05vs.安慰剂安慰剂厄贝沙坦安博维有效抑制血管炎症反应单核细胞与CD11受体结合率(%)KhanBVetal.JAmCollCardiol2001;38(6):1662–7.1008060402000412周现在是22页\一共有38页\编辑于星期四L-NAME可增加大鼠主动脉内VCAM-1和ICAM-1表达厄贝沙坦可抑制NOS降低VCAM-1和ICAM-1表达ArbitraryUnits*P<0.001vs对照组**P<0.001vsL-NAME#P<0.05vs对照组##P<0.05vsL-NAME***###LuvaràGetal.ArteriosclerThrombVascBiol.1998;18:1408-1416.0100200300400500600VCAM-1ICAM-1对照组L-NAMEL-NAME+厄贝沙坦安博维通过抑制NOS减少炎性标志物现在是23页\一共有38页\编辑于星期四水平降低

(%)VCAM-1*血清TNF-aRII*超氧化酶**厄贝沙坦治疗24周与未治疗的对照组相比p<0.001p<0.001p<0.01NavalkarS,etal.JAmCollCardiol.

2001;37(2):440-4安博维显著降低

血清炎症标记物和过氧化物水平现在是24页\一共有38页\编辑于星期四s-IL-6(ng/dl)治疗时间（周）45040035030025020015004812162024LautenWBetal.AmJCardiol2003;91:1116-19.安博维有效降低炎性标志物水平*p<0.005治疗组与安慰剂对照***安慰剂厄贝沙坦150mgs-IL-6:可溶性白介素－6现在是25页\一共有38页\编辑于星期四依那普利20mg厄贝沙坦300mgSchiefferetAl.JAmCollCardiol2004;44(2):362-36820-2-4-620-2-4-6p<0.01p<0.02

IIL－6hsCRPIL-6变化

[pg/ml]高敏C反应蛋白变化[mg/L]安博维降低炎性标记物水平优于依那普利现在是26页\一共有38页\编辑于星期四HarrisonDetal.AmJCardiol2003;91(3A):7A-11A;MungerMAetal.JAmPharmAssoc(WashDC)2004;44(2Suppl1):S5-123.MurtaghBMetal.JInvasiveCardiol2004;16(7):377-3844.ShishehborMHetal.CurrAtherosclerRep2004;6(3):243-250

安博维抗动脉粥样硬化形成血管内皮功能障碍氧化应激炎症反应动脉粥样硬化形成斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成PAI1纤维蛋白原血小板聚集危险因子吸烟血管紧张素II糖尿病高血压高血脂安博维现在是27页\一共有38页\编辑于星期四动脉粥样硬化斑块的形成脂质核外膜内皮细胞中层VSMCs纤维性cap(VSMCsandmatrix)内膜VSMCs现在是28页\一共有38页\编辑于星期四面积(microns.m2)020000400006000080000100000120000对照组厄贝沙坦**对照厄贝沙坦安博维减少动脉粥样硬化斑块面积F.Dol.JCardiovascPharmacol2004;38:395-405小鼠接受厄贝沙坦10mg/kg/day治疗12周现在是29页\一共有38页\编辑于星期四安博维可缩小粥样斑块

A→C,主动脉油红O染色

D→F,主动脉根部断面HE染色.(×100)G→I:主动脉根部冰冻切片油红O染色(×40)J→L:电镜下主动脉改变NDHCDHCD+IrbRuiYao,LiaoYH,etal.InternationalJCardiol2010,139:113-122现在是30页\一共有38页\编辑于星期四对照组糖尿病组糖尿病+

厄贝沙坦组糖尿病+

氨氯地平组胶原含量%*0510152025303540E**三色染色法对无apoE的糖尿病鼠(B)的斑块染色(阳性为蓝色)，与对照组(A)相比，蓝色区域显著增多，使用厄贝沙坦后(C)蓝色区域减少，使用氨氯地平后无明显变化(D)(×200)

(E)图为校正三色染色法区域后对整个区域的定量分析*P<0.01vs.对照组;P<0.01vs.糖尿病组和糖尿病+氨氯地平组ABCDE安博维具有抗动脉粥样硬化作用

R.Candido,etal.Circ.2004;109:1536-1542现在是31页\一共有38页\编辑于星期四R.Candidoetal.Circ2004;109:1536-1542apoE基因敲除小鼠主动脉免疫组化染色，中膜和斑块可见棕色MCP-1(A-D)和VCAM-1(E-H)正染色。切片由苏木素对比染色，放大200倍。正常氨氯低平厄贝沙坦糖尿病正常氨氯低平厄贝沙坦糖尿病安博维抗动脉粥样硬化作用

MCP-1VCAM-1现在是32页\一共有38页\编辑于星期四HarrisonDetal.AmJCardiol2003;91(3A):7A-11A;MungerMAetal.JAmPharmAssoc(WashDC)2004;44(2Suppl1):S5-123.MurtaghBMetal.JInvasiveCardiol2004;16(7):377-3844.ShishehborMHetal.CurrAtherosclerRep2004;6(3):243-250安博维稳定缩小斑块，抑制血栓形成血管内皮功能障碍氧化应激炎症反应动脉粥样硬化形成斑块破裂动脉粥样硬化血栓形成PAI1纤维蛋白原血小板聚集危险因子吸烟血管紧张素II糖尿病高血压高血脂安博维现在是33页\一共有38页\编辑于星期四斑块破裂MMPsCD68,CD3血栓形成血小板PAI-1动脉粥样硬化斑块破裂与血栓形成斑块破裂标志物CD68:巨噬细胞活性CD3:T细胞活性基质金属蛋白酶：MMP-2andMMP-9.2破裂的斑块激发血小板聚集可引起血栓形成血栓形成风险标志物:PAI-1现在是34页\一共有38页\编辑于星期四颈动脉狭窄