中国药科大学药物化学课件尤启东版本17

第一节合成抗菌药

SyntheticAntibacterialAgents

第一页，共118页。一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）第二页，共118页。磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。这类药物抗菌谱广，对多种球菌，如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些杆菌，如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等都有抑制作用。可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。第三页，共118页。1.

磺胺药物的发展第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。在这一时期的药物有：

磺胺醋酰（Sulfacetamide）通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠

磺胺嘧啶（Sulfadiazine,SD）

磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine）

磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2）

磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST）

磺胺异噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等。第四页，共118页。第五页，共118页。第二个时期：开始在20世纪50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用。这一时期的药物主要有：

磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半衰期为37小时，每天只需服一次，又称为“长效磺胺”；

磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半衰期为36小时；

磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期为40小时；

磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期为150小时，只需每周服用一次，称为“周效磺胺”；

磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期为11小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。第六页，共118页。2.磺胺类药物的构效关系

1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。4）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。5）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。第七页，共118页。3.抗菌增效剂

抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。抗菌增效剂的类型有很多，作用机制也各不相同。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时对细菌的耐药性也减少。第八页，共118页。在研究一系列2，4-二氨基嘧啶类化合物时，发现乙胺嘧啶（Pyrimethamine）能选择性地同疟原虫的二氢叶酸还原酶（DHFR）结合，阻断四氢叶酸的合成，从而干扰了疟原虫体内的生物合成，产生较好的预防疟疾作用。在研究乙胺嘧啶的构效关系时，合成了一系列乙胺嘧啶的类似物。其中一部分是将嘧啶环5位上的4-氯苯基置换成苄基衍生物，这些衍生物对细菌的二氢叶酸还原酶均表现出或强、或弱的抑制作用。当其5位为3，4，5-三甲氧基苄基取代时，得到甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP），发现其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛抑制作用。第九页，共118页。美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3~4倍，与磺胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1：1时增效最显著。美替普林（Metioprim）第十页，共118页。溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。在临床上用于治疗上呼吸道感染，严重慢性支气管炎等症，效果与许多抗生素相似或更强，为甲氧苄啶的更新换代品种。溴莫普林（Brodimoprim）第十一页，共118页。四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制相类似。在欧洲广泛被作为抗菌增效剂使用，与磺胺嘧啶合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。四氧普林（Tetroxoprim）第十二页，共118页。4.磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制

第十三页，共118页。磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪二氢叶酸(eseudodihydrofolicacid)，从而抑制细菌的生长繁殖。第十四页，共118页。本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11小时，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5：1比例配伍，这种复方制剂被称为复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道和呼吸道感染外伤及软组织感染，伤寒，布氏杆菌病等。磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SMZ）第十五页，共118页。磺胺甲噁唑的合成第十六页，共118页。本品与磺胺类药物，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗CH3ONa菌作用。甲氧苄啶（Trimethoprim）第十七页，共118页。甲氧苄啶的合成第十八页，共118页。3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备方法一：第十九页，共118页。方法二：第二十页，共118页。二、喹诺酮类抗菌药

（AntimicrobialQuinoloneAgents）

第二十一页，共118页。喹诺酮类(quinolones)抗菌药物是一大类具有1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。研究发现除喹啉酮以外的一些氮杂喹啉酮亦有抗菌活性，它们共同的基本结构是1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸，因此这一类药物也可称为吡酮酸类（PyridonecarboxylicAcids）药物。第二十二页，共118页。1.喹诺酮类药物的发展

按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类：萘啶酸类(NaphthyridinicAcides)噌啉羧酸类(CinnolinicAcids)吡啶并嘧啶羧酸(PyridopyrimidinicAcid)喹啉羧酸类(QuinolinicAcids)第二十三页，共118页。第一代喹诺酮类药物第一个喹诺酮抗菌药是在1960年偶然发现的，在合成氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副产物，发现它具有抗菌活性对他进行结构修饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的萘啶酸（NalidixicAcid），1963年作为治疗尿路感染药物上市。第二十四页，共118页。第二十五页，共118页。第二代喹诺酮类药物在喹诺酮类药物的重要进展发生在1980年，在Kyorin公司的研究员将在吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（Norfloxacin）。诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物，6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。第二十六页，共118页。第二十七页，共118页。诺氟沙星的结构修饰(1)：在诺氟沙星的哌嗪环氮上增加一个甲基得到培氟沙星(Pefloxacin)，它比诺氟沙星的半衰期长2倍。诺氟沙星的萘啶酮类似物依诺沙星(Enoxacin)与诺氟沙星具有相似的抗菌活性，但其生物利用度明显高于诺氟沙星。在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在8位引入氟原子得到氟罗沙星(Fleroxacin)和洛美沙星(Lomefloxacin)。将1位氮上的乙基用环丙基取代得到环丙沙星(Ciprofloxacin)，它改善了对革兰阳性菌和革兰阴性菌的MIC值，在1987年在美国作为可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各种组织感染的药物上市。第二十八页，共118页。诺氟沙星的结构修饰(2)：氧氟沙星(Ofloxacin)是保留了第一代喹诺酮类药物氟甲喹中的三环结构，可广泛用于各种感染的第二个药物。卢氟沙星是将氧氟沙星中的氧被硫取代得到药物，尽管他的活性低于诺氟沙星，但是它的药代动理学性质有了很大的改善。NM394是与其他喹诺酮药物2位结构不同的药物，它的抑菌活性与环丙沙星类似。第二十九页，共118页。第三代和第四代喹诺酮类药物第四代喹诺酮类药物第三十页，共118页。2.喹诺酮类药物的作用机理

喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶(DNAgyrase)干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌作用。第三十一页，共118页。第三十二页，共118页。近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV两者都属于同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和两个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂。第三十三页，共118页。3.喹诺酮类药物的构效关系

喹诺酮类药物对革兰氏阴性(G-)菌和革兰氏阳性(G+)菌，包括绿脓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌，淋球菌、衣原体、支原体等病原微生物均有作用，其作用的强弱取决于其化学结构。第三十四页，共118页。①吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基团替代，或4-酮基用其它基团取代均导致抗菌活性消失。②B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=CH)等。第三十五页，共118页。③1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。烷基中以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取代时活性最强；脂环烃取代基中以环丙基取代为最佳，其抗菌活性大于N-乙基物；芳烃取代基中，以2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳，对革兰氏阴性菌的作用增强；当1位与8位成环产生光学异构体时，以S-对映体活性为佳，氧氟沙星的S-对映体左氧氟沙星的抗菌活性为其R-异构体的两倍。④2位引入取代基，其活性减弱或消失；2位为氮原子时(如西诺沙星)，药代动力学性能有改善，但其体外活性低于相应的药物(如奥索利酸)。第三十六页，共118页。⑤5位取代基中以氨基取代时活性最强，其他基团取代时，活性减少。5-氨基喹诺酮的体外抗菌活性远高于环丙沙星。在多氟喹诺酮中，5位氨基取代也使体外抗菌活性增强。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭π键提供电子的取代基均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。第三十七页，共118页。⑥6位引入氟原子使药物与细菌DNA螺旋酶的结合力增大2~17倍。同时由于氟原子的亲脂性，药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了1~70倍。结果导致其抗菌活性戏剧性地增加约30倍。⑦7位取代可增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环取代为好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗革兰氏阳性菌的活性。⑧喹啉酮酸中，8位取代基以F为好，其口服吸收良好，体内活性更强；若8位取代基为甲基、甲氧基和乙基时，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。第三十八页，共118页。喹诺酮类药物结构和药物代谢之间也显示一定规律性：7位的取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加；将8位以氮取代时，使生物利用度提高；1位大的取代基存在可使分布体积增加。喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其pKa在pH6到8之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，辛醇／水在所有的pH范围内的分配系数在2.9~7.6。第三十九页，共118页。诺氟沙星及所有喹诺酮类药物的结构中，3，4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失。本品抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有作用。诺氟沙星（Norfloxacin）第四十页，共118页。诺氟沙星在室温下相对稳定，但在光照可分解，得到7－哌嗪环开环产物。在酸性下回流可进行脱羧，得到3－脱羧产物。7－哌嗪环开环产物之一7－哌嗪环开环产物之二3－脱羧产物第四十一页，共118页。诺氟沙星的合成第四十二页，共118页。经改进后采用硼化物与中间体7-氯-1，4-二氢-6-氟-1乙基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯形成鳌合物，利用4位羰基氧的P电子向硼原子的空轨道转移的特征，增强诱导效应，激活7位氯原子并钝化6位的氟原子。第四十三页，共118页。环丙沙星为诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与诺氟沙星相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度(MIC90)为0.008-2μg/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得环丙沙星在临床上被广泛使用。环丙沙星（Ciprofloxacin）第四十四页，共118页。环丙沙星的合成第四十五页，共118页。环丙沙星另一种合成方法环丙沙星口服后，生物利用度为38%~60％，血药浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点，半衰期3.3~5.8小时，药物吸收后体内分布广泛。本品有口服制剂、针剂等多种剂型。第四十六页，共118页。左氟沙星为左旋体，其混旋体为氧氟沙星，也在临床上使用。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体8～128倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。左氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：(1)活性是氧氟沙星的2倍。(2)水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。该药的副反应发生率只有2.77%。左氟沙星（levofloxacin）第四十七页，共118页。左氟沙星的合成第四十八页，共118页。三、噁唑烷酮类抗菌药(AntibacterialOxazolidinoneAgents)第四十九页，共118页。由于病原菌对现有的抗菌药物产生了耐药性，因此寻找结构新颖、性能独特的新结构类型的抗菌药物倍受关注。近年来合成抗菌药物的研究热点包括噁唑烷酮类(oxazolidinones)等。早在1987年杜邦公司就已合成了噁唑烷酮类化合物Dup721和Dup105，体外研究没有发现细菌对它们产生抗药性，但在Ⅰ期临床试验中因毒性问题而被终止。美国普强公司在Dup721的基础上进行结构改造，成功开发了两种新的噁唑烷酮类高效抗菌药物：利奈唑胺(Linezolid)和羟哌噁酮(Eperzolid)，它们既可以口服，也可以注射。其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。它们对革兰氏阳性(G+)菌及耐药肠球菌等的感染均有显著疗效。第五十页，共118页。本品通过选择性结合细菌50s亚单位的23s核糖体核糖核酸上的位点，从而抑制细菌核糖体的翻译过程，防止形成包含70s核糖体亚单位的起始复合物。临床上主要用于多重耐药的G+球菌感染。利奈唑胺（Linezolid）第五十一页，共118页。利奈唑胺的合成第五十二页，共118页。第二节抗结核药物Tuberculostatics第五十三页，共118页。抗结核药物为能抑制结核分支杆菌的一类药物，结核杆菌为一种有特殊细胞壁的耐酸杆菌，其细胞上富有类脂，具有高度的亲水性，因此对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。依据抗结核药物的化学结构将其分类为合成抗结核药和抗结核抗生素。第五十四页，共118页。一、合成抗结核药物（SyntheticAntitubercularAgents）第五十五页，共118页。合成抗结核药主要包括异烟肼(Isoniazid)、对氨基水杨酸(Para-aminosalicylicAcid)、乙胺丁醇(Ethambutolhydrochloride)等。对氨基水杨酸异烟肼帕司烟肼第五十六页，共118页。1952年抗结核药物研究的重点为合成具有-NH-CH＝S基团的化合物。氨硫脲为第一个得到具有抗结核活性的药物，氨硫脲为4-乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲。为降低其肝脏毒性，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲。氨硫脲(Thioacetazone)异烟醛缩氨硫脲(Isonicotinaldehydethiosemicarbazone)第五十七页，共118页。以异烟肼为先导化合物，进行了其结构与活性关系的研究，大量的烟醛、异烟醛及取代异烟肼的衍生物被合成，并且研究其抗结核活性，仅发现异烟腙具有其生物活性，但它在胃肠道中不稳定，释放出异烟肼。因此，推断异烟腙的抗结核活性可能来自于异烟肼本身。异烟腙第五十八页，共118页。常见异烟肼与醛缩合生成腙药用衍生物有异烟腙(Isoniazone)、葡烟腙

(Glyconiazide)、丙酮酸异烟腙钙(PyruvicAcidcalciumFtivazide)。这些药物的抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损害肝功能。葡烟腙丙酮酸异烟腙钙第五十九页，共118页。异烟肼肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核活性。在N2取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取代衍生物则无抗结核活性。所有的异烟肼衍生物其抗结核活性低于异烟肼。第六十页，共118页。吡嗪酰胺(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，其抗结核作用为烟酰胺的抗代谢物。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，吡嗪酰胺已经成为不可缺少抗结核药物。吡嗪酰胺烟酰胺第六十一页，共118页。吡嗪酰胺结构与活性的关系：1)具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药物在感染部位被释放；2)具有一定的亲脂性以确保穿透结核菌的细胞；3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特点。第六十二页，共118页。现已发现N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺和N-2-(2’-甲基葵基)-5-氯-吡嗪酰胺两个化合物满足上述标准。N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺N-2-(2’-甲基葵基)-5-氯-吡嗪酰胺第六十三页，共118页。吡嗪酰胺的代谢吡嗪酰胺口服吸收迅速，其代谢反应发生肝脏，有肝脏的微粒体中的吡嗪酰胺酶水解为吡嗪羧酸，再经黄嘌呤氧化酶氧化为5-羟基吡嗪羧酸。第六十四页，共118页。抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构特征：①C1位环丙基取代，若进一步增加亲脂性其抗结核活性降低；②C6、C8位的氟原子取代，C8位也可为甲氧基取代；③C7位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。第六十五页，共118页。二线抗结核药物：乙硫酰胺(Ethionamide)乙硫酰胺为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺(Prothionamide)，两者对结核杆菌都具有较好的活性。乙硫酰胺的作用机理与异烟肼类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶-过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。乙硫酰胺丙硫异烟胺第六十六页，共118页。异烟肼为前体药物，它可被内源性的酶katG催化氧化所激活，可将异烟肼转化为具有酰化能力的活性物质，在结核分支杆菌中的酶系统发挥作用。异烟肼Isoniazid第六十七页，共118页。催化酶-过氧化酶与异烟肼反应生成物第六十八页，共118页。异烟肼的代谢途径第六十九页，共118页。异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子异烟肼与铜离子的螯合物。第七十页，共118页。异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰肼等。异烟酰胺异烟酸盐二异烟酰肼第七十一页，共118页。异烟肼的合成路线第七十二页，共118页。乙胺丁醇分子中含两个手性碳，由于分子存在对称性，故只有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200~500倍，药用为右旋体。盐酸乙胺丁醇的作用机理虽未完全阐明，但普遍可接受的说法为盐酸乙胺丁醇影响分枝杆菌细胞壁的合成，乙胺丁醇抑制阿拉伯糖转移酶，导致AG和LAM的合成受阻。乙胺丁醇的耐药性为由基因embAB调控的阿拉伯糖转移酶的过渡表达所引起。盐酸乙胺丁醇（Ethambutolhydrochloride）第七十三页，共118页。乙胺丁醇的代谢乙胺丁醇在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出，仅l0％~15％以代谢物形式排出。其代谢物均为失去抗结核活性。第七十四页，共118页。盐酸乙胺丁醇的合成第七十五页，共118页。二、抗结核抗生素

（AntitubercularAntibiotics）第七十六页，共118页。抗结核抗生素主要有:

氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)；

大环内酰胺类的利福平(Rifamycin)、利福喷丁(Rifapentine)等；

其他类抗生素的环丝氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。第七十七页，共118页。1.氨基糖苷类抗生素具有抗结核作用的氨基糖苷类抗生素主要有链霉素和卡那霉素，链霉素在1944年发现第一个氨基糖苷类抗生素，于1948年被阐明其结构，链霉素由Streptomycesgriseus的发酵液中分离得到。链霉素第七十八页，共118页。至今还未发现链霉素在人体内的代谢物，其代谢主要涉及耐药性的代谢。第七十九页，共118页。2.大环内酰胺类抗生素

大环内酰胺类抗生素的代表药物为利福霉素(Rifamycins)，为由链丝菌(Streptomycesmediterranci)发酵产生的化学结构为27个碳原子的大环内酰胺，环内含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环。天然的有利福霉素A、B、C、D、E等物质。它们均为碱性，性质不稳定，仅利福霉素B分离得到纯品。第八十页，共118页。第八十一页，共118页。通过对天然利福霉素及其衍生物结构和活性关系的研究，得出如下规律：1)在利福霉素的6，5，17和19位应存在自由羟基。2)这些基团在一个平面上，并且对与DDRP结合有着十分重要的作用。3)利福霉素的C-17和C-19乙酰物无活性。4)在大环上的双键被还原后，其活性降低。5)将大环打开也将失去其抗菌活性。6)在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。第八十二页，共118页。利福平分子中含1，4-萘二酚结构，其酚羟基的酸性在pKa~1.7，而哌嗪部分的碱性pKa在~7.9。在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在pH4~6.5范围内。利福平（Rifampin）第八十三页，共118页。利福平在体内的代谢

第八十四页，共118页。利福平的合成第八十五页，共118页。3.其它抗结核抗生素

其它抗结核的抗生素：

环丝氨酸：从链霉菌(stretomycesorchidaceus)中分离出的二线抗结核药物，天然的环丝氨酸为D-(+)-异构体。

卷曲霉素：由链霉菌(streptomycescapreolus)产生的抗分支杆菌的环状多肽，它由四种活性成份ⅠA、ⅠB、ⅡA和ⅡB组成。

紫霉素：为蛋白质合成抑制剂，可特别作用于70S核糖体的mRNA上，可阻断50S或30S核糖体之一或两者链的增长。第八十六页，共118页。环丝氨酸的作用机理第八十七页，共118页。临床上使用ⅠA、ⅠB占90%以上的卷曲霉素，其副作用类似于氨基糖苷类抗生素，有显著的肾毒性，适用于链霉素和异烟肼无效的病例。单独使用易产生耐药性。

第八十八页，共118页。第三节合成抗真菌药SyntheticAntifungalAgents第八十九页，共118页。真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、粘膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的粘膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。第九十页，共118页。早期的抗真菌药物多为消毒防腐剂，由于具有较强的刺激性和无口服价值，现基本淘汰。目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为：①作用于真菌膜上麦角甾醇的药物；②麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物；③麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂；④不影响膜上麦角甾醇的药物。第九十一页，共118页。第九十二页，共118页。一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物（AgentsonErgosterolofFungiMembrane）第九十三页，共118页。作用于真菌膜上麦角甾醇的药物多为多烯类抗生素，从1951年至今已经发现由放线菌产生约有60多种烯类抗生素。结构特点：其分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团。且连有一个氨基糖，多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小。第九十四页，共118页。代表药物：制霉菌素A1（NystatinA1）、那他霉素（Natamycin，Pimaricin）、两性霉素B（AmphotericinB）、哈霉素（Hamycin）和曲古霉素（HachimycinTrichomycin）。制霉菌素A1那他霉素第九十五页，共118页。哈霉素曲古霉素第九十六页，共118页。两性霉素B结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。两性霉素B（AmphotericinB）

第九十七页，共118页。二、麦角甾醇生物合成抑制剂

——唑类抗真菌药物（ErgosterolBiosynthesisInhibitors）第九十八页，共118页。唑类抗真菌药物是目前临床上主要的治疗真菌感染药物。优点：该类药物代谢稳定，既可口服又可注射，对浅部真菌和深部真菌都有疗效。按结构分类：咪唑类和三氮唑两类。

第九十九页，共118页。咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑（Tioconazole）、益康唑（Econazole）、酮康唑（Ketoconazole）、奥昔康唑（Oxiconazole）和硫康唑（Sulconazole）。克霉唑咪康唑益康唑噻康唑第一百页，共118页。化学结构特点：多数可以看作为乙醇的取代物，其中羟基多为醚化，C-1与芳核直接相连，C-2与咪唑基联结，因而C-1是手性碳，此类药物应具有旋光性，但临床使用的药物多数为消旋体。奥昔康唑酮康唑硫康唑第一百零一页，共118页。三氮唑的代表药物：特康唑（Terconazole）、氟康唑（Fluconazole）和伊曲康唑（Itraconazole）。特康唑氟康唑伊曲康唑第一百零二页，共118页。唑类抗真菌药物可抑制真菌细胞色素P-450。P-450能催化羊毛甾醇14位脱α-甲基成为麦角甾醇，唑类药物抑制甾醇14α-脱甲基酶，导致14-甲基化甾醇的积累，诱导细胞的通透性发生变化，膜渗透细胞的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡。唑类抗真菌药物环上3位氮原子与血红素辅基中3价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。唑类抗真菌药物的活性不仅可以通过和血红素铁离子结合的强度来评价，也可以通过1位氧原子上取代基对细胞色素的脱辅蛋白质的亲和力来确定。鉴于人体内普遍存在P-450酶系，该类药物也可以与人体内其他的P-450酶系的血红蛋白辅基Fe原子配位结合，这是该类药物存在一定肝肾毒性的重要原因。第一百零三页，共118页。唑类抗真菌药物的构效关系

1、分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必须的，咪唑环的3位或三氮唑的4位氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，当被其他基团取代时，活性丧失。比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。2、氮唑上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。3、Ar基团上取代基中苯环的4位取代基有一定的体积和电负性，苯环的2位有电负性取代基对抗真菌活性有利。第一百零四页，共118页。4、R1、R2上取代基结构类型变化较大，其中活性最好的有两大类：R1、R2形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表性的药物有酮康唑、伊曲康唑——首选的外用药；R1为醇羟基，代表性药物为氟康唑——治疗深部真菌病的首选药。5、该类化合物的立体化学：氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，情况是在