恢复生理性胰岛素分泌

2型糖尿病患者的胰岛素分泌早期分泌时相缺失的后果诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效讨论内容现在是1页\一共有54页\编辑于星期三正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmol/Lpmmol/L现在是2页\一共有54页\编辑于星期三WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502 –30 0 30 60 90 120正常人120100806040200时间(分)血浆胰岛素(µU/ml)葡萄糖20g2型糖尿病–300306090 120时间(分）120100806040200葡萄糖20g血浆胰岛素(µU/ml)2型糖尿病早期胰岛素第一时相分泌障碍2型糖尿病患者胰岛素分泌的变化现在是3页\一共有54页\编辑于星期三早相是指进餐或OGTT30分钟左右胰岛素的峰值状态早相（30分钟）胰岛素释放（μU/ml）一相与早相胰岛素分泌显著相关现在是4页\一共有54页\编辑于星期三CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)nmol/L2型糖尿病:餐时胰岛素分泌不足现在是5页\一共有54页\编辑于星期三PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)胰

岛

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式现在是6页\一共有54页\编辑于星期三正常胰岛素分泌脉冲式进餐后呈双相分泌2型糖尿病患者脉冲式分泌受损早期

一相分泌消失，早相分泌减少或消失+二相分泌升高及峰值后移病情进一步发展

二时相分泌渐减

2型糖尿病早期B细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸—有反应）刺激反应不同，表明早期病人β细胞功能损伤的可逆性（包括第一时相的恢复）2型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程现在是7页\一共有54页\编辑于星期三2型糖尿病:

胰岛细胞功能演变的四个时期1期（细胞功能代偿期）—高胰岛素血症—细胞结构及胰岛素基因表达正常—血糖正常2期（细胞功能轻度失代偿期、IGT/IFG）—

1相分泌基本消失—胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正常—血糖异常现在是8页\一共有54页\编辑于星期三2型糖尿病:

胰岛细胞功能演变的四个时期3期（细胞功能重度失代偿期，糖尿病）—胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量减少—高血糖症4期（细胞功能完全失代偿期）—

细胞合成及分泌功能基本丧失__重度高血糖—对促泌剂无效现在是9页\一共有54页\编辑于星期三PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加胰岛素分泌逐年减少2型糖尿病患者胰岛素分泌特点现在是10页\一共有54页\编辑于星期三2型糖尿病患者的胰岛素分泌早期时相分泌缺失的后果诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效讨论内容现在是11页\一共有54页\编辑于星期三抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要WeyerDiabetesCare24:89-94,2001；Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905胰岛素第一分泌时相的临床意义

---细胞膜上的胰岛素等待释放现在是12页\一共有54页\编辑于星期三DiabetesMetabResRev2001;17:164-174*P<0.01;P<0.05与研究1及3比较血浆胰岛素(mU/mL)研究I研究II研究III6050403020100*肝糖产生(mg/kg.min)0.01.00.52.52.01.5*基础第一时相第二时相基础第一时相第二时相胰岛素第一分泌时相与肝糖输出的关系现在是13页\一共有54页\编辑于星期三MitrakouA,etal.NEnglJMed.1992:326:22-295678910111213060048012036024030分钟胰岛素浓度(pmol/L)餐后2小时血糖(mmol/L)R=-0.75P<0.00015678910111213010008002006004002小时胰岛素浓度(pmol/L)餐后2小时血糖(mmol/L)R=0.52P<0.012型糖尿病肥胖（7例）正常肥胖（7例）2型糖尿病非肥胖（8例）正常非肥胖（9例）餐后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟

胰岛素释放的关系现在是14页\一共有54页\编辑于星期三010203040AIR低AIR高4年糖尿病累积发病率N=145自IGT进展为2型糖尿病WeyerDiabetesCare24:89-94,2001N=254自正常人进展为IGT051015202530AIR低AIR高4年IGT累积发病率胰岛素快速分泌相的减退预测IGT和

糖尿病的发生现在是15页\一共有54页\编辑于星期三1,2001,00080060040020000 2 4 6 8DM IGT NGTAIR(µU/ml)M(mg/kg-embs/min)高胰岛素血糖钳夹技术早期胰岛素分泌与胰岛素敏感性现在是16页\一共有54页\编辑于星期三WeyerJCI1999;104(6):787-794U/ml5002004003001000023415DMIGTNGTNGTNGTNGT无糖耐量减退者糖耐量进行性减退者总例数=23总例数=11快速胰岛素分泌总葡萄糖消耗率－低浓度胰岛素输注胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的

进展—5年追踪现在是17页\一共有54页\编辑于星期三MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/L–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/L0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/L–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖现在是18页\一共有54页\编辑于星期三餐后显著高血糖（急性高血糖）餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症，增加低血糖危险餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制早期时相胰岛素分泌消失的后果现在是19页\一共有54页\编辑于星期三早相胰岛素分泌模式受损餐后高血脂症延迟的胰岛素高分泌餐后高血糖血脂代谢异常细胞耗竭血管受损代谢综合症早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响现在是20页\一共有54页\编辑于星期三2型糖尿病患者的胰岛素分泌早期分泌时相缺失的后果诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效讨论内容现在是21页\一共有54页\编辑于星期三葡萄糖钳夹试验高胰岛素正糖钳夹高糖钳夹胰岛素敏感性和胰岛素分泌的评估现在是22页\一共有54页\编辑于星期三GlucoseInsulinBGMonitor钳夹试验是什么？现在是23页\一共有54页\编辑于星期三目的检测胰岛素敏感性方法输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖， 以维持血糖在正常范围测定指标葡萄糖输注率（GIR）高胰岛素正葡萄糖钳夹试验现在是24页\一共有54页\编辑于星期三GlucoselevelGlucoseinfusionrate(GIR)InsulinInjectinginsulinusuallyreducesglucoselevelsInaclampstudy,glucoselevelsarekeptconstantbyinfusingglucoseTheratethatglucosehastobesuppliedtokeeplevelsconstantisameasureofinsulinactionatagiventime钳夹试验现在是25页\一共有54页\编辑于星期三现在是26页\一共有54页\编辑于星期三目的：检测B细胞分泌功能方法：滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖＋98mg/dl或更高正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放(AIR)AIR过后，血胰岛素下降在维持高血糖状态下，可见到第2时相分泌测定指标胰岛素量:总量AUC（areaunderthecurve)/峰值分泌速率ISR（insulinsecretionrate)高糖钳夹试验现在是27页\一共有54页\编辑于星期三现在是28页\一共有54页\编辑于星期三2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性N.N.Rudovich,M.G.LeyckDieken,H.Rochlita,A.F.H.PfeifferExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400现在是29页\一共有54页\编辑于星期三评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素敏感性的作用RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.研究目的现在是30页\一共有54页\编辑于星期三11位2型糖尿病患者，曾经过饮食和口服降糖药物治疗性别（男/女） 1/10年龄（年） 57.91(42-66)体重（公斤） 96.7(63-135.2)体重指数（kg/m2) 32.19(23.4-45)糖尿病病程（年） 8.2(0.2-15)HbA1c(%) 7.6(6.1-10)RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.病人基线特征现在是31页\一共有54页\编辑于星期三固定剂量，安慰剂对照，交叉研究瑞格列奈1mgtid+二甲双胍850mgtid安慰剂＋二甲双胍850mgtid安慰剂＋二甲双胍850mgtid瑞格列奈1mgtid+二甲双胍850mgtid（1周）（1周）于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和高胰岛素血症,正常葡萄糖钳夹RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.研究方法现在是32页\一共有54页\编辑于星期三静脉葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹血葡萄糖浓度钳夹在11.1mmol/L输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.高葡萄糖钳夹实验现在是33页\一共有54页\编辑于星期三胰岛素早期时相分泌（AUC0－10分）胰岛素晚期时相分泌（AUC25－180分）服药服药RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.瑞格列奈刺激胰岛素早期和晚期时相分泌现在是34页\一共有54页\编辑于星期三调整输注葡萄糖，将血糖浓度维持在4.5mmol/L左右3小时开始输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂口服RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.高胰岛素血症，正常血糖钳夹现在是35页\一共有54页\编辑于星期三瑞格列奈与二甲双胍合用使胰岛素敏感性(ISI)提高35％RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.瑞格列奈与二甲双胍合用改善胰岛素敏感性现在是36页\一共有54页\编辑于星期三诺和龙组的给药后血清C肽浓度服药服药RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.瑞格列奈在空腹高血糖下刺激β细胞分泌现在是37页\一共有54页\编辑于星期三服药服药RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.瑞格列奈的亲β细胞作用依赖于实际

血葡萄糖浓度C肽浓度进行性下降，诺和龙的亲β细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度现在是38页\一共有54页\编辑于星期三瑞格列奈可以刺激胰岛素早期和晚期时相分泌瑞格列奈的亲β细胞作用是依赖于实际血葡萄糖浓度瑞格列奈与二甲双胍合用提高胰岛素敏感性RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.小结现在是39页\一共有54页\编辑于星期三2型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血糖控制－瑞格列奈VS格列美脲MRRizzo,MBarbieri,RGrella,NPassariello,MBarone,GPaolissoDiabetesMetab2004;30:81-89.现在是40页\一共有54页\编辑于星期三目的：比较瑞格列奈与格列美脲对葡萄糖和进餐诱发的胰岛素分泌和餐后血糖波动的影响14名2型糖尿病患者进行的开放、随机交叉研究瑞格列奈1mgbid格列美脲2mg/d（4周）（4周）于每个治疗期末进行进餐试验和高葡萄糖钳夹试验瑞格列奈1mgbid格列美脲2mg/d2周低热量饮食入选期2周清洗期MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.研究目的与设计现在是41页\一共有54页\编辑于星期三

瑞格列奈P格列美脲第一相胰岛素(pmol/L)129.11±23.60.010106.84±18.6第二相胰岛素(pmol/L)189.42±34.40.003144.21±37.3稳态胰岛素(pmol/L)177.94±33.70.002131.68±37.3第一相C肽(nmol/L)2.8±0.50.212.5±0.5第二相C肽(nmol/L)4.1±0.50.0213.5±0.5稳态C肽(nmol/L)4.0±0.40.0063.4±0.5SI钳夹mg×Kg×60’/µU/mL4±1.10.0463.2±0.9MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.研究结果现在是42页\一共有54页\编辑于星期三黑圈：瑞格列奈组白圈：格列美脲组高糖钳夹试验MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.瑞格列奈更加有效恢复一相胰岛素分泌现在是43页\一共有54页\编辑于星期三黑圈：瑞格列奈组白圈：格列美脲组瑞格列奈治疗的患者1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.高糖钳夹试验-血浆C肽水平现在是44页\一共有54页\编辑于星期三瑞格列奈的早相胰岛素分泌达峰更快,

餐后血糖控制显著优于格列美脲MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.进餐试验结果现在是45页\一共有54页\编辑于星期三在高糖钳夹研究中，瑞格列奈治疗的患者1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲在进餐试验中，瑞格列奈组对于餐后血糖的控制显著优于格列美脲MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.小结现在是46页\一共有54页\编辑于星期三诺和龙®有效全面控制血糖–7–6–5–4–3–2–1与安慰剂比较的改变0VanGaalLetal.DiabResClinPract2001;53:141GoldbergRBetal.DiabetesCare1998;21:1897HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)JovanovicLetal.JClinPharmacol2000;40:49现在是47页\一共有54页\编辑于星期三平均HbA1c(%)77.588.599.510基线治疗期0136912