免疫缺陷病要点

PAGE—PAGE83—一、概述（一）概念免疫缺陷病（immunodificiencydisease,IDD）是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。涉及到免疫细胞、免疫分子或信号转导的缺陷。（二）IDD的分类1.按发病原因分为：原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）继发性免疫缺陷病(secondaryimmunodeficiencydisease,SIDD)2.根据累及免疫细胞和成分不同可分为：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷。（三）IDD的一般特征1.感染对各种感染的易感性增加是免疫缺陷最主要、最常见、最严重的表现和后果，也是患者死亡的主要原因。体液免疫缺陷者感染常由化脓性细菌引起。细胞免疫缺陷者感染则以病毒、真菌、胞内寄生菌及原虫多见。而且免疫缺陷者常发生条件致病菌的感染。2.恶性肿瘤原发性免疫缺陷尤以T细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病率比正常人群高100~300倍。3.伴发自身免疫病免疫缺陷者自身免疫病的发病率高达14%，尤以原发性免疫缺陷者显著，以系统性全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎和恶性贫血为多见。4.多系统受累和症状多变性。5.遗传倾向性多数原发性免疫缺陷病有遗传倾向性，约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体遗传。15岁以下原发性免疫缺陷病患者80%以上为男性。6.发病年龄50%以上原发性免疫缺陷病从婴幼儿开始发病，年龄越小病情越重，治疗难度越大。二、原发性免疫缺陷病PIDD是由于先天性（多为遗传性）发育缺陷而导致的免疫功能不全。（一）B细胞缺陷性疾病1.性联低丙种球蛋白血症亦称Bruton低丙种球蛋白血症，是最常见的先天性B细胞缺陷病，多见于男性婴幼儿。该病因B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（Btk）基因缺陷所致。该病特点为血液及淋巴组织中B细胞数目减少或缺失。血清中各类Ig皆很低或测不出，常有结膜、咽、皮肤、中耳、气管和肺部反复化脓感染。2.选择性IgA缺陷是最常见的一种选择性Ig缺陷，常染色体显性或隐性遗传。胚胎期风疹病毒感染或接触药物亦可引起。本病临床表现不一，约半数以上无症状，一部分偶而出现呼吸道感染和腹泻，极少数人出现极重的反复感染，并可伴有自身免疫病。3.IgM升高的IgG和IgA缺陷为性联遗传病，其IgM抗体多属自身抗体，能与自身血细胞反应。（二）T细胞缺陷性疾病1.DiGeorge综合症先天性胸腺发育不良，因T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷，本病系由于胚胎期第Ⅲ、Ⅳ咽囊发育障碍所致，所以同时伴有甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良，患者对胞内寄生菌、病毒和真菌易感。2.T细胞活化和功能缺陷（三）T细胞和B细胞联合缺陷性疾病1.严重联合免疫缺陷症（severecombined-immunodificiencydisease,SCID）SCID是因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞减少，体液和细胞免疫均缺陷，出生6个月起发病，对各种类型感染均易感。SCID有性联隐性和常染色体隐性两种遗传方式。SCID可分以下几种类型：（1）X-性联重症联合免疫缺陷病（X-LinkedSCID,XSCID）为性染色体遗传缺陷。患儿外周血T细胞和NK细胞减少；B细胞数量正常但缺乏功能，血清Ig低下。发病机制：IL-2受体γ链基因突变，γ链是多种细胞因子受体共有亚单位。影响信号转导HIV为逆转录病毒，分HIV-1和HIV-2两型，二者结构相似，目前世界上流行的以HIV-1为主（95%）。HIV通过外壳膜上糖蛋白gp120与其受体即靶细胞膜表面CD4分子结合而感染宿主细胞，表达CD4抗原的细胞主要是TH细胞。此外，单核-巨噬细胞、B细胞及胶质细胞可表达少量CD4分子，因而也可能受到HIV感染。（二）传播途径1.性接触传播2.注射途径可因输血、使用血制品或因使用被HIV污染的注射器、针头等。3.垂直传播AIDS的危险人群分六组：①男性同性恋者（约占70%）；②滥用静脉内注射毒品者（约占18%）；③接受输血、血浆及血细胞的患者（约占2.5%）；④接受第Ⅴ、Ⅲ因子治疗的血友病患者（约占1%）；⑤上述危险成员的异性恋成员（约占4%）；⑥AIDS病母亲生的孩子。（三）临床特点HIV临床表现十分多样，基本感染过程一般可分为：1.急性HIV综合症2.潜伏期（1）细胞潜伏期：HIV基因以非整合状态停留在某些非活化细胞中数天，但无病毒复制现象。（2）临床潜伏期：临床无症状但HIV仍在体内复制，感染过程仍在进行表现为免疫系统渐进衰退，部分病人可出现AIDS相关症状群，即发热、体重减轻及腹泻。3.临床疾病期典型患者有下列症状：（1）机会性感染这是导致AIDS病患者死亡的重要原因之一。（2）恶性肿瘤AIDS病患者常发生各种恶性肿瘤，约30%出现Kaposi肉瘤。（3）神经系统异常将近66%的AIDS病人患一种称为AIDS脑病的痴呆，其特征是记忆丧失和其它非特异的神经精神障碍。（四）发病机制和免疫学异常1.HIV侵入免疫细胞的机制HIV主要感染CD4+T细胞及表达CD4分子的其他细胞。通过gp120与CD4分子结合，同时与趋化性细胞因子受体CXCR4或CCR5结合。2.HIV损伤免疫细胞的机制（1）CD4+T细胞1）HIV感染的的直接损伤作用：=1\*GB3①HIV感染CD4+T淋巴细胞，并在细胞内繁殖，可导致细胞的溶解破坏；=2\*GB3②HIV复制过程中病毒包膜蛋白嵌入细胞膜，或病毒芽生释放等，使细胞膜通透性增加，引起细胞损伤；=3\*GB3③胞浆内病毒RNA对细胞的毒性作用和高水平的无功能病毒mRNA转录，干扰了细胞的正常代谢功能；=4\*GB3④感染HIV的细胞表达gp120与周围正常细胞表面的CD4分子结合，导致细胞融合，加速细胞死亡；=5\*GB3⑤抑制细胞磷脂合成，使细胞膜通透性增加，引起细胞损伤；=6\*GB3⑥HIV感染骨髓干细胞，导致淋巴细胞及其他血细胞的产生减少。2）HIV感染的的间接损伤作用：①HIV感染使感染细胞产生IL-2等细胞因子的能力下降，从而使T细胞成熟受阻。②HIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子，并抑制正常细胞生长因子的作用。③HIV感染诱导特异性CTL或抗体产生，通过特异性细胞毒或ADCC效应杀伤表达病毒抗原的CD4+T细胞。④HIV编码的超抗原引起携带某些型别TCRVβ链的CD4+T细胞死亡。3）HIV诱导细胞凋亡①可溶性gp120、HIV感染DC表面的gp120可与CD4分子交联，诱导凋亡。②gp120与CD4分子交联，促使靶细胞表达Fas分子，通过Fas途径诱导凋亡。③tat蛋白可增强CD4+T细胞对Fas/FasL效应的敏感性，促进其凋亡。（2）B细胞gp41羧基末端肽段能诱导B细胞多克隆激活引起的血清Ig水平增高并产生多种自身抗体。虽表现为多克隆激活，但对新抗原刺激的应答产生很大障碍。（3）巨噬细胞受HIV感染的巨噬细胞通常不被杀死，成为感染后较长时期的病毒储存者。HIV感染的ΜФ趋化性、IL-1产生能力以及依赖氧代谢的杀菌功能均降低。抗原提呈能力下降，其机制可能与感染导致MHCⅡ类分子表达减少有关。（4）树突状细胞树突状细胞可通过表面的CD4分子和趋化因子受体与HIVgp120结合被HIV感染。亦可通过补体受体和Fc受体被感染。是重要的HIV储存者。感染了HIV的树突状细胞可与CD4+T细胞结合并传播HIV。（5）NK细胞：HIV感染者NK细胞的活性减低。3.HIV逃逸免疫攻击的机制（1）表位序列变异与免疫逃逸（2）滤泡树突状细胞与免疫逃逸（3）潜伏感染与免疫逃逸（五）机体免疫系统对HIV感染的应答1.体液免疫应答（1）中和抗体一般针对病毒包膜蛋白，为株特异性抗体，随着病毒变异株的产生，抗体很快失去结合抗原的能力。（2）抗p24壳蛋白抗体（3）抗gp120、抗gp41抗体可通过ADCC损伤靶细胞2.细胞免疫应答（1）CD8+T细胞特异性杀伤HIV感染的细胞（2）CD4+T细胞辅助体液免疫与细胞免疫（六）AIDS的诊断1.HIV抗原检测ELISA法测P24抗原，该抗原出现于急性感染期和AIDS晚期。2.抗HIV抗体检测ELISA法初筛，westernblot确诊。3.CD4+T细胞计数，CD4+T细胞/