尼莫地平注射液

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尼莫地平注射剂

目录

尼莫地平的药理作用错误！未定义书签。尼莫地平注射乳剂的制备3

处方3制剂工艺及流程4

尼莫地平注射乳剂的制备方法4

质量评价4

pH测定4颜色4有关物质检查4尼莫地平注射乳剂渗透性的测定5尼莫地平注射乳剂物理稳定性的测定5含量测定5

照高效液相色谱法（附录VD）测定。5

药代动力学6

吸收6

尼莫地平的药理作用

尼莫地平属双氢吡啶类钙拮抗剂，简单通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。药理特性是选择性扩张脑血管，而无盗血现象，在增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。可拮抗K+、5-HT、花生四烯酸，过氧化氢、TXA2、DGF2a和蛛网膜下腔出血所致脑血管痉周边血管扩张细节图挛。有向精神性作用即抗抑郁和改善学习、记忆功能。

尼莫地平注射乳剂的制备

处方

50mLZ25mg规格的处方如下表成分

规格

尼莫地平/g0.025蛋黄卵磷脂/g0.6甘油1.25大豆油/g2.5油酸/g0.02泊洛沙姆188/g0.6加注射用水至50mL蛋黄卵磷脂——乳化剂：卵磷脂功能的主要成分——磷脂酰胆碱（肥碱的有机形式），在蛋黄卵磷脂中的含量比大豆卵磷脂高3倍。同时，由于蛋黄卵磷脂的产品纯度高，氧化稳定性较大豆卵磷脂好甘油——潜溶剂油酸——稳定剂泊洛沙姆——增溶剂

制剂工艺及流程

制备工艺

水相制备量取70mL注射用水，加1.2%泊洛沙姆、2.25%甘油，加热搅拌使之澄清，继续加热、搅拌使温度达到70C并保持恒定。

油相制备称(量)取乳化剂蛋黄卵磷脂、尼莫地平，然后加精制大豆油、油酸，加热搅拌使温度达到70C并保持恒定。

乳化恒温下将油相缓慢滴加到水相并同时搅拌，滴加完毕后加同温的蒸馏水定容，继续搅拌约5min得初乳。

匀化初乳过0.80Um滤膜后，过高压均质机。过0.22Um滤膜，然后灌装、充氮气、封口、灭茵得终乳。

尼莫地平注射乳剂的制备方法是尼莫地平溶于大豆油中，再参与少量油酸，制成油相；

将蛋黄磷脂和甘油及泊洛沙姆溶于注射用水中，加热，搅拌，制成水相；将水相和油相分别加热到50-90C，然后将油相滴入水相中，在高速搅拌机中分散、乳化，制成初乳，再经高压均质机高压乳化，最终灌装、充氮气、封口、灭茵得终乳。

质量评价

pH测定

pH值应为5.5-7.5（附录ⅥH）

颜色

取本品，依法检查（附录ⅨA第一法），与黄绿色2号标准比色液比较，不得更深。

有关物质检查

避光操作。缜密量取本品适量，用滚动相定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液。另取杂质Ⅰ（同尼莫地平有关物质项下）对照品，缜密称定，加滚动相溶解并

定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，缜密量取5ml，置100ml量瓶中，缜密参与供试品溶液1ml，用滚动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照尼莫地平有关物质项下的方法测定。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除相对保存时间小于0.45的色谱峰不计外，如有与杂质Ⅰ保存时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过尼莫地平标示量的0.5%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积（1.0%），各杂质峰面积（杂质Ⅰ峰面积乘以1.78）的和不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积的2倍（2.0%）。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.02倍的色谱峰可忽略不计。

尼莫地平注射乳剂渗透性的测定

人体红细胞在低渗环境中易发生溶血，故注射制剂要求渗透压等于或偏高于人体血浆的渗透压。用渗透平衡法测定了尼莫地平的渗透压。

方法：将浸泡后的半透膜固定于渗透压计两侧不锈钢板圆孔处，将待测液注满渗透压计，关闭活塞，然后将其放入装有参比液（5.0%葡萄糖注射液）的玻璃缸中。整个体系于恒温水浴（371C）中静置48h，使其充分平衡，应用读数显微镜读取并记录平衡时测试管与参比管的上液面高度，按T=267+（h-h0）dg/(133>19.3)计算待测液的渗透压。H、h0分别为参比毛细管和待测毛细管上端液面高；d为测试温度下待测液的密度；g为重力加速度；287为等渗液的毫渗数；19.3为汞的密度；133为毫米汞柱与帕斯卡换算的换算系数。由测得的尼莫地平注射乳剂及其稀释液（用5.0%葡萄糖注射液125稀释）的渗透压值可见，无论原乳液还是其稀释液均为等渗或接近等渗的液体。

尼莫地平注射乳剂物理稳定性的测定

乳剂的物理稳定性变化表现为分层、析油、破乳等现象，将乳剂在一定转速下离心一段时间，对乳剂的影响相当于自然静置较长时间对其产生的影响，因此用离心法分光法[3]测得的稳定性参数KE可作为评价物理稳定性的一个指标。

方法：取新制备的乳剂1mL于特制离心管中离心10min(4000r/min)。取离心前的乳剂及离心后的下层液各0.1mL，分别加水稀释到5mL，以水为空白，于500nm处测定其吸收度值（乳剂离心前后测得的吸收度分别为了A0、A），计算稳定性参数KE即离心前后吸收度A0、A的百分变化率。KE表达式为KE=（A0-A）/A0>100%，KE值越小，乳剂越稳定。

含量测定

照高效液相色谱法（附录VD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-水（35∶38∶27）为滚动相；检测波长为235nm。理论板数按尼莫地平峰计算不低于8000，尼莫地平峰相邻的杂质峰分开度应符合要求。

测定法避光操作。缜密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用滚动相稀释至刻度，摇匀，精

密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取尼莫地平对照品，缜密称定，加滚动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

药代动力学

吸收

口服给药几乎全部吸收，服药10-15分钟后在血浆中能检测到活性成分及首过效应代谢产物。屡屡给药（每日3次，每次30毫克），老年个体服药0.6-1.6小时后血药浓度达峰值：7.3-43.2ng/ml。单剂量30毫克和60毫克给药在年轻受试者中平均血药浓度分别为16±8ng/ml和31±12ng/ml。在最高剂量90毫克以下，血药浓度峰值和曲线下面积与剂量增加成正比。注射给药后的分布容积（Vss，二室模型）为0.9-1.6l/kg体重。总清除率（全身）为0.6-1.9l/h/kg。

蛋白结合率及分布

尼莫地平与血浆蛋白结合率为97-99%。动物试验说明能通过胎盘屏障，人体分布与此类似，但未经试验证明。尼莫地平及其代谢产物在大鼠乳汁中浓度比在母体血浆中高，药物原型在人乳中浓度与母体血浆中一致。

口服或静脉给药在脑脊液中能检测到的浓度为血浆中浓度的0.5%，与在血浆中游离浓度大致一致。

代谢、消除和排泄

尼莫地平通过细胞色素P4503A4系统代谢消除，主要通过双氢吡啶环脱氢和氧合代谢进行。血浆中的代谢产物的残留作用对治疗几乎无影响。

肝脏中酶的诱导或抑制作用不明确。人体中代谢产物50%从肾脏排泄，30%从