急性有机磷农药中毒

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有机磷农药（Organophosphoruspesticides)是我国目前使用最广的农药，按其用途一般分为有机磷杀虫剂、除草剂和杀菌剂三种，但大部分有机磷农药主要用作杀虫剂。有机磷杀虫剂具有毒力大、用药量小和杀虫谱广的特点。其杀虫剂方式有触杀、胃毒、熏杀和内吸作用等。因此，对人畜较易引起中毒。第2页/共54页有机磷农药简介是一种含磷的有机化合物主要为农业及环境杀虫剂剧毒类:对硫磷(E-1605，一扫光)，内吸磷(E-1059，杀虱多),甲拌磷（３９１１)。高（强）毒类：敌敌畏，氧化乐果，甲胺磷，甲基对硫磷中毒类：敌百虫、乐果．甲基内吸磷等低毒类：马拉硫磷，杀螟松，稻瘟净，氯硫磷等第3页/共54页

一、病因1、生产性中毒杀虫药精制、出料和包装过程2、使用性中毒药物污染皮肤由皮肤吸收3、生活性中毒误服、自杀、滥用有机磷杀虫药。第4页/共54页二、毒物的吸收和代谢

主要经过胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜吸收。有机磷农药主要在肝内代谢进行生物转化。一般氧化后毒性反而增强，经水解后降低毒性。有机磷农药排泄较快。吸收后6~12小时达高峰，24小时内通过肾排泄，48小时后完全排出体外。第5页/共54页三、有机磷农药中毒的机理与胆碱能神经第6页/共54页有机磷农药的中毒机理

有机磷农药可以通过不同状态（气态、蒸汽态、气溶胶态、液态）较易经呼吸道、消化道、皮肤或粘膜吸收进入生物体而较快的引起中毒。有机磷农药中毒的机理主要是农药选择性地抑制了神经系统的胆碱酯酶(ChE)活性，使胆碱能神经的传递介质乙酰胆碱（ACh）大量蓄积，作用于胆碱能受体（AChR）导致胆碱能神经系统功能严重紊乱，以至危及呼吸循环功能而使中毒者死亡。第7页/共54页胆碱能神经及其递质

乙酰胆碱（ACh）是胆碱能神经末梢释放的神经递质，广泛存在于脊椎动物和许多无脊椎动物中，是维持最基本生命活动的最重要的递质。ACh除作为递质起作用外，还在中枢起调质作用，主要通过神经元轴突末梢的N或M受体调节Ach或其他递质如多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸等的释放。因此，胆碱能功能异常与许多疾病有关。第8页/共54页第9页/共54页有机磷毒物抑制ChE活性

Ach大量累积中枢、M样和N样中毒症状ChR—NChR

MChR

NChR失敏MChR构象改变MChR对ACh敏感性增加MChR对拮抗剂敏感性减弱中毒症状加重，出现昏迷，中枢呼吸、循环衰竭等。药物疗效减弱有机磷毒物中毒的毒理作用美加明中枢第10页/共54页呼吸中枢（延桥脑）主要吸气中枢背侧呼吸细胞群M受体N受体膈神经腹侧呼吸细胞群M受体N受体肋间外神经辅助吸气中枢ChE活力AChM、N受体神经节律性传出冲动紊乱和停止膈肌和肋间外肌停止节律性收缩吸气停止有机磷毒物对呼吸中枢的抑制作用膈肌肋间外肌第11页/共54页有机磷毒物(农药)中毒死亡的主要因素1.中枢呼吸抑制；2.支气管痉挛和合并呼吸道分泌物过多；3.血管扩张，血压下降，导致循环衰竭；4.隔肌和肋间肌的神经肌肉接头麻痹；5.中枢性惊厥阻碍气体交换功能，增加氧气需要，加速呼吸衰竭。第12页/共54页

四、有机磷农药中毒的

临床表现

有机磷农药中毒的一系列临床表现,主要由于有机磷农药抑制了神经系统的胆碱酯酶(ChE)活性,使胆碱神经的传递介质乙酰胆碱(ACh)大量蓄积，蓄积的ACh作用于突触及其支配的效应器细胞上的胆碱能受体(ChR)所致。胆碱能受体分为毒蕈碱受体(M受体)和烟碱受体(N受体),依ACh作用于不同受体,而相应分为毒蕈碱样(M样)症状和烟碱样(N样)症状，作用于中枢神经系统产生的症状统为中枢症状。第13页/共54页有机磷农药中毒症状和体征作用类型作用部位 作用性质症状和体征毒蕈碱样腺体:汗腺 分泌增加出汗 作用 唾液腺 分泌增加 流涎 泪腺 分泌增加流泪 鼻粘膜腺 分泌增加 流涕 支气管腺 分泌增加 分泌物多，肺罗音 平滑肌:支气管收缩胸闷、气短、呼吸困难 胃肠道收缩恶心、呕吐、腹痛、肠鸣音亢进、腹泻、大便失禁 膀胱逼尿肌 收缩尿频 膀胱括约肌松驰 尿失禁 眼睫状肌 收缩 眼痛、视力模糊 虹膜括约机 收缩 瞳孔缩小 心血管 抑制 心跳缓慢、血压下降烟碱样作用 交感神经节和 兴奋 皮肤苍白、心跳加快、 肾上腺髓质 骨骼肌神经肌 先兴奋后麻痹 肌颤、肌无力、肌麻痹、 肉接头 呼吸困难

中枢作用 中枢神经系统 先兴奋后麻痹 焦虑或思睡、头晕、头痛、昏迷、抽搐或惊厥、呼吸循环中枢麻痹

第14页/共54页有机磷农药不同途径中毒的临床表现特点中毒途径症状出现时间主要临床表现呼吸道吸入中毒立即胸闷、气短、口鼻分泌物增多、瞳孔缩小、呼吸困难等。消化道吸收中毒数分钟至数十分钟恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛等。皮肤吸收中毒6-12小时一般应用浓度早期无明显症状，高浓度DDVP可致皮肤出现红斑和水疱等。第15页/共54页中毒程度的分度

急性有机磷农药中毒根据其出现的中毒症状和体征以及全血ChE的活力,一般分为轻、中、重度。

1.轻度中毒

主要出现轻度毒蕈碱样症状和中枢症状,表现为头晕、头痛、流涎、出汗、恶心、呕吐、腹痛和无力等。全血ChE活力下降到50%～70%。

2.中度中毒在毒蕈碱样症状和中枢症状加重的同时,出现较明显的烟碱样症状。全血ChE活力下降到30～50%。

3.重度中毒在上述症状进一步加重中,中枢症状更为突出。表现为神志不清或昏迷,有的可见抽搐;全血ChE活力在30%以下。

一般轻度中毒能自由活动或步态不稳,无肌颤;如出现肌颤、正常活动受影响或步态蹒跚为中度中毒;出现神志不清或昏迷、抽搐或惊厥为重度中毒。第16页/共54页有机磷农药中毒的特殊表现1.迟发性多神经病（包括迟发性周围神经炎）一般在急性中毒症状消失后1～2周开始发病，有的延迟到3～5周起病。其发病机理可能是神经组织中的神经靶酯酶（NTE）在有机磷农药作用下老化，导致周围神经和脊髓长束轴索变性，续发脱髓鞘改变，变性常由长而粗的神经纤维远端开始，逐渐向近端发展，从而产生一系列的临床症状。也有人认为与有机磷使钙调蛋白激酶及细胞骨架蛋白代谢发生障碍有关。2.神经衰弱症候群一般认为与农药对中枢皮层的直接作用和阿托品等药物过量有关。第17页/共54页3.中间型综合征出现在AOPP后2~7天，急性胆硷能症状消失和迟发性周围神经病变之前。最突出的临床表现为肌无力，且以颅神经支配的肌肉、颈部肌肉和呼吸肌麻痹为特征的临床表现．在急性胆碱能症状消失后，出现对称性肌无力、表现为声音嘶哑、吞咽困难或复视、抬头无力、胸憋气紧、呼吸困难等症状．此时测活力是低下的．肌电图检查类似重症肌无力反应．第18页/共54页其发生机制可能为ACh在突触间隙堆积：(1)突触后膜持续去极化，不能及时复极化；(2)突触前ACh释放减少；(3)突触后膜N2受体对ACh的敏感性下降。导致神经神经肌肉接头传递阻断、肌无力、肌麻痹。

救治中复能剂用量不足：发生IMS患者基本上均是未接受复能剂或接受复能剂小剂量治疗者。

长时间大量应用阿托品：IMS发生率高与阿托品用量较大有关。部分有机磷农药中含有的有剂溶剂苯、二甲苯等对膈肌细胞有直接有害作用。第19页/共54页

诊断的主要依据1.有机磷农药接触史

在发病前12小时内的有机磷农药接触史对诊断有较大意义,而发病前一天以上的接触史对急性中毒诊断一般无意义。因此,绝对不能把发病前几天的接触史也列为急性中毒诊断的主要依据。五、有机磷农药中毒的诊断与鉴别诊断第20页/共54页2.典型中毒症状和体征

有机磷农药中毒的典型症状和体征主要有:流涎、大汗、瞳孔缩小和肌颤(肉跳)。一般当出现上述症状或体征和有农药接触史时,可诊断为有机磷农药中毒;如四个症状或体征中仅出现三个,也应考虑为有机磷农药中毒。第21页/共54页3.化验检查

胆碱酯酶活力测定

一般测定全血胆碱酯酶活力,也可测定血清或红血球ChE活力。ChE活力测定不仅是诊断有机磷农药中毒的一项可靠检查,而且是判断中毒程度、指导用药、观察疗效和判断予后的重要参考指标。急性有机磷农药中毒程度和临床表现与ChE活力有相对平行关系。一般ChE活力下降到正常值的70%以下时,可出现中毒症状;下降到30～40%时,可出现明显中毒症状.第22页/共54页

有机磷农药中毒与夏季常见病的鉴别要点有机磷农药中毒急性胃肠炎食物中毒 中暑

病史有接触农药史曾暴饮、暴食吃过腐败受高温影响或吃不洁食物 变质食物体温 多正常 稍增高 增高 多在38.5℃以上 皮肤 潮湿、多汗 多正常 重症有脱水症 重症时多汗 瞳孔 缩小 正常 正常 正常 肌颤 多见 无 无 无 流涎 有 无 无 无 呕吐 多见 多见 多见 少见 腹泻 次数少 次数多 次数多 无 腹痛 较轻 较重 较重 无 ChE活力 降低 正常 正常 正常 第23页/共54页六、急救原则与主要措施

有机磷农药急性中毒是医学上的急症,要求医务人员尽快和尽力抢救。根据有机磷农药中毒机理或主要环节,其急救原则为:切断毒源,治本为主;标本兼治,以标保本。根据上述急救原则,在急救中必须视当时具体情况或病人的病情,采取先后顺序不同的相应急救措施(图1)。第24页/共54页根据病情根据病情采取先后不同措施第25页/共54页主要急救措施1.立即给予足量的抗毒药物，标本兼治。2.尽早切断毒源或彻底清除农药，防止继续中毒。3.维持呼吸循环功能，保证药物尽快奏效。4.采用各种必要辅助措施，加速病人治愈。第26页/共54页七、抗毒治疗及其药物应用1.抗毒治疗的主要措施(1)应用抗胆碱药长托宁、阿托品等减轻或消除中毒症状。(2)应用胆碱酯酶重化活剂（复能剂）使酶活力恢复。第27页/共54页

抗毒药物(1)抗胆碱药(2)胆碱酯酶重化活剂(复能剂)2.抗毒药物及其应用原则第28页/共54页

有机磷毒物中毒后,ChE活力下降,导致过多的ACh作用于胆碱能受体(ChR)而出现毒蕈碱(M)样症状、烟碱(N)样症状和中枢神经系统症状。抗胆碱药能和ACh争夺ChR,阻断Ach作用,因而能对抗上述三类症状。但目前除盐酸戊乙奎醚外，还没有一抗胆碱药能同时较好地对抗上述三类症状。因此,只有取长补短，同时伍用几个作用不同的抗胆碱药,才能较好、较全面地对抗有机磷农药中毒症状。第29页/共54页阿托品的抗胆碱作用特点1.对中枢和外周M受体有较强作用，但对N受体无明显作用。2.持续作用较短（T1/22h），有时必须频繁重复给药。3.对M受体亚型无选择性作用，毒副作用较大。第30页/共54页抗胆碱药阿托品的用量用药阶段轻度中毒中度中毒重度中毒开始2~4㎎,皮下注射5~10㎎,静脉注射,10~20㎎,静脉注射

每1~2小时1次立即;1~2㎎每半小,立即;2~5㎎静脉注

时1次,静脉注射射,每10~30分钟1次阿托品0.5㎎,皮下注射,0.5~1㎎,皮下注射,0.5~1㎎,皮下注射,化后每4~6小时1次每4~6小时1次每2~6小时1次

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目前常用的ChE重活化剂有碘解磷定（解磷定）、氯解磷定（氯磷定）、双复磷等，这些药物都是肟类化合物，故又称肟类重活化剂。它们都含有季铵基和肟基（=NOH）两个不同的功能基团。肟类重活化剂作用除主要能使磷酰化ChE（中毒酶）的活性重活化外，还有一定抗烟碱样作用和抗毒蕈碱作用（阿托品样作用）。第32页/共54页影响ChE重活化剂疗效的主要因素1.引起中毒的有机磷农药的品种；2.中毒后应用重活化剂的时间；3.应用的剂量（特别是首次应用剂量）；4.有效血药浓度持续的时间；5.重活化剂的给药途径。第33页/共54页一般肌注或静注首次给药禁静滴第34页/共54页肟类重活化剂(复能剂)可抑制呼吸中枢？1.肟类重活化剂为季铵盐,脂溶性差,不易透过血脑屏障进入中枢神经系统。2.过大剂量复能剂可抑制神经肌肉接头的传递和ChE活力。第35页/共54页常用肟类重活化剂首次应用剂量(g)*药物名称

轻度中毒 中度中毒 重度中毒

氯磷定 0.5～0.75 0.75～1.5 1.5～2.5

双复磷 0.25～0.5 0.5～0.750.75～1.0

*解磷定的剂量按氯磷定剂量折算,1g氯磷定相当1.5g解磷定

第36页/共54页有机磷农药中毒救治有关药物氯磷定（氯解磷定）应与抗胆碱药伍用解磷定（碘解磷定）重活化剂（复能剂）单药：氯解磷定400mg贝那替秦3mg用于中毒急救阿托品3mg解磷注射液（2ml）复方：第37页/共54页

抗毒剂的应用原则

1.确诊后尽早用药

有机磷农药中毒病势凶猛,发展快,常常迅速导致死亡;同时磷酰化酶(中毒酶)易“老化”,当中毒酶“老化”后,常常为救治带来很大的困难。因此,给药愈早,病程愈短,疗效愈好,抢救成功率愈高。

第38页/共54页2.多种抗毒剂伍用

不同类型的抗毒剂如上所述,各有抗毒作用特点,也都具有一定局限性。因此,在救治有机磷农药中毒时,特别是严重中毒病人,必须重活化剂和抗胆碱药伍用,外周作用强的抗胆碱药和中枢性抗胆碱药伍用,作用快的药和持续作用时间长的药伍用;只有这样才能标本兼治,较全面、较好、较快地对抗中毒症状,使中毒病人较快治愈。但由于盐酸戊乙奎醚同时具有中枢作用和外周作用强、作用快、持续作用时间长和副作用小等优点,故该药与重活化剂氯磷定伍用便可满足上述要求。第39页/共54页3.首次足量给药

各种药物只有血液中达到有效浓度时才有较好疗效,特别是有机农药中毒常常短时内导致死亡;因此,更必须首次足量给药,使短时内尽快达到有效血药浓度。第40页/共54页（1)重活化剂足量指标

在急性中毒早期应用重活化剂后，烟碱样症状肌颤等消失和全血ChE活力恢复至正常值的50～60%以上时,显示重活化剂用药剂量足,可暂停给药。如未出现上述指标,应尽快补充用药,再给首次半量。当中毒晚期ChE已“老化”时,一般不再用重活化剂,而主要用抗胆碱药和采取对症治疗。第41页/共54页(2)抗胆碱药足量指标

抗胆碱药用药后,毒蕈碱样中毒症状消失或出现“阿托品化”反应:口干、皮肤干燥,显示抗胆碱药用量足,可暂停给药或给予维持量。如未出现上述指标,应尽快补充用药至出现上述指标为止。当中毒晚期ChE已“老化”或其活力低于正常值50%时,应给予适量抗胆碱药维持“阿托品化”,直至全血ChE活力恢复至正常值的50～60%以上为止。第42页/共54页

瞳孔扩大和颜面潮红不是“阿托品化”的可靠指标。当中毒病人由呼吸道吸入中毒或眼局部染毒时,可出现瞳孔明显缩小,但全身给予超大剂量的阿托品或出现严重阿托品中毒,其瞳孔也不出现明显扩大。大约有30%的中毒病人由于多种原因,应用阿托品后不出现瞳孔扩大。中毒病人经给予一定剂量抗胆碱药如阿托品后,一般可出现颜面潮红;但如再继续不断地给予大剂量阿托品时,病人的颜面潮红可转苍白和出现四肢发冷,而常常误认为阿托品用量不足。因此,目前一般认为“阿托品化”可靠的指标是:口干(口腔分泌物减少)、皮肤干燥和心率不低于正常值。第43页/共54页4.给药途径合理

给药途径的选择主要以病情轻重为依据,但也应考虑药物的特性。有机磷农药中毒的抗毒剂,采用肌肉注射给药吸收较快,一般3～5分钟可出现效应;同时,其药物在血液中的半衰期比静脉注射给药较长。因此,肌肉注射给药不但简便,而且吸收也较快,作用持续时间较长,可减少重复用药。故在一般情况下以采用肌肉注射给药为宜。当病情危急和注射部位血流缓慢或出现休克时,应采用静脉注射给药。但不宜采用静脉滴注给药,特别是首次给药时禁用静脉滴注给药,因所给药不易在短时内达到有效血药浓度而产生疗效。第44页/共54页

5.酌情重复用药

有机磷农药中毒时,毒物在体内的作用时间较长;特别是经皮肤或消化道吸收中毒而洗消又不彻底时,毒物常常从皮肤和胃肠道或毒物贮存库(体内脂肪和其他组织)重吸收,其作用时间更长。而抗毒剂的作用时间除盐酸戊乙奎醚外一般较短,其生物半衰期一般为1～2小时,故必须重复用药,以巩固疗效。然而,必须根据中毒病人病情和药物在体内的半衰期重复用药,不应机械定时、定量地重复用药,以免由于药物过量或用量不足而导致不良后果。第45页/共54页6.根据酶活力停药

急性有机磷农药中毒,一般当血液ChE活力被抑制50%以上时,可出现明显中毒症状。急性中毒后血液ChE活力的改变比组织的ChE活力改变较快,故常常通过简便易行的血液ChE活力测定来观察病情改变和预后。当中毒病人经急救治疗后,主要的中毒症状基本消失,全血ChE活力恢复至正常值的50%～60%以上时,可停药观察;如停药12小时以上,其ChE活力仍保持在60%以上时,可出院。第46页/共54