从炎论治,炎必有信-Final课件

从炎论治，炎必有信

——合理选择稳定期慢阻肺治疗药物137505.0222015/08/11信必可在中国被批准的适应症：1.哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺病（慢阻肺）

：针对患有慢阻肺（FEV1≤预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。

PATHOS的研究对象：研究纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。PATHOS的研究设计：基于整体人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究声明GOLD2014推荐的稳定期慢阻肺一线治疗药物CICS+LABA或LAMADICS+LABA和/或LAMAASAMA或SABABLAMA或LABA风险（GOLD气流受限分层）4321≥2

或≥1导致住院1（未导致住院）0风险（急性加重史）CAT<10CAT≥10症状mMRC0-1mMRC≥2GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014临床中，如何依据指南

选择更适合于中国稳定期慢阻肺C/D级患者的

一线治疗药物？

ICS+LABA？orLAMA？

解析慢阻肺本质，寻找答案慢阻肺的本质：慢性气道炎症性疾病慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。——慢性阻塞性肺疾病全球倡议2014GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺部炎症是慢阻肺发生的重要原因随着年龄增加，烟草暴露导致的炎症超过一定水平就会引发慢阻肺。TaylorJD.COPDandtheresponseofthelungtotobaccosmokeexposure.PulmPharmacolTher.2010;23(5):376-83.炎症水平儿童成年老年生命早期的炎症-对感染的反应感染烟草暴露引起的炎症(c)诱发慢阻肺的水平(d)诱发慢阻肺急性加重的水平感染死亡死亡戒烟以后炎症仍持续存在，提示自身免疫反应可能参与并加速了慢阻肺的发展烟草暴露（A）激发固有免疫（1），导致机体对病毒感染（B）更加敏感。病毒感染诱发获得性免疫反应（2），导致肺损伤（C）。上述反应会导致肺损伤（D），肺损伤又进一步增加了固有免疫反应（3）。这种炎症、感染、肺损伤的恶性循环构成了自体免疫反应（4），并使肺损伤不断加剧。(A)烟草暴露吸烟(B)呼吸道病毒感染(C)肺损伤(D)肺损伤加重固有免疫反应获得性免疫反应促进固有免疫反应自体免疫反应TaylorJD.COPDandtheresponseofthelungtotobaccosmokeexposure.PulmPharmacolTher.2010;23(5):376-83.烟雾既能诱发固有免疫也会造成其正常防御机制损害，使机体易发感染SSethi,etal.NEJM2008;359:2355炎症反应慢阻肺进展促发因子（吸烟、儿童期呼吸系统疾病）微生物定植气道上皮损伤

急性加重微生物抗原先天性肺防御机制受损蛋白水解活性增强蛋白酶-抗蛋白酶抗体失衡气道炎症引起小气道阻塞HoggJC.Pathophysiologyofairflowlimitationinchronicobstructivepulmonarydisease.TheLancet2004;364:709-721.支气管周纤维化肺泡支撑组织破坏气道壁增厚，炎性细胞增生（巨噬细胞，CD8+细胞）气道内腔正常扩张受限粘液栓阻塞小气道腔内炎性渗出物气道炎症引起肺实质破坏肺泡壁破坏弹性丧失肺毛细血管床破坏炎症细胞增多：巨噬细胞，CD8+淋巴细胞肺泡结构受到破坏HoggJC.Pathophysiologyofairflowlimitationinchronicobstructivepulmonarydisease.TheLancet2004;364:709-721.小叶中央型肺气肿CD8+T细胞通过诱导细胞凋亡从而导致肺损伤。在患有肺气肿的吸烟病人中，随着CD8+细胞数量的增加，细胞凋亡指数也随之增大。气道炎症不断加剧导致肺气肿加重CosioMG,MajoJ,etal.InflammationoftheAirwaysandLungParenchymainCOPD.CHEST2002;121:160S–165SCD8+T细胞数量与肺泡壁细胞凋亡指数细胞凋亡指数CD8+T细胞数量/mm肺泡壁气道炎症不断加剧导致急性加重全身性炎症支气管狭窄水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气气道炎症发生气道炎症加剧诱发因素（细菌、病毒、污染等）WedzichaJA,etal.Lancet2007；370：786-796.2.陈亚红等,中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-753中国慢阻肺患者平均每年急性加重频率：2次2气道炎症是核心2综上所述，炎症是慢阻肺发病机制的核心BarnesPJ.

JClinInvest.

2008November3;

118(11):3546–3556O'DonnellR,etal.Thorax.2006May;61(5):448–454.烟草烟雾及其他刺激小气道纤维化肺泡壁破坏（肺气肿）黏液高分泌单核细胞中性粒细胞巨噬细胞上皮细胞成纤维细胞蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶MMP-9慢阻肺发病机制1：炎症存在于稳定期慢阻肺各级人群中普遍存在，但C/D级炎症强度更高GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(GOLD):teachingslideset.January2014.From:(accessedon07Aug2014)嗜中性粒细胞巨噬细胞细胞因子介质蛋白酶炎症强度非吸烟者普通吸烟者中度慢阻肺患者重度慢阻肺患者慢阻肺加剧患者FEV1≤50%预计值从炎论治

慢阻肺的抗炎治疗糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物11.GINA20122.PayneDNR.&AdcockIM,Molecularmechanismsofcorticosteroidactions.PAEDIATRICRESPIRATORYREVIEWS.2001;2:145–150结构细胞炎症细胞上皮细胞细胞因子介质内皮细胞渗漏气道平滑肌Β2-受体腺体腺体分泌嗜酸性粒细胞T淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞数量（凋亡）细胞因子数量细胞因子数量糖皮质激素仅用噻托溴铵对慢阻肺肺部炎症无显著抗炎作用3.83.73.63.5安慰剂噻托溴铵IL-6（log10

周•pg•mL-1）1514131211安慰剂噻托溴铵IL-8（周•pg•mL-1X104）3.253.203.153.103.05安慰剂噻托溴铵MPO（log10周•IU•mL-1）P=0.324P=0.043P=0.079两组的痰中炎症标志物比较，噻托溴铵组的IL-8水平较安慰剂组升高，其他指标（IL-6，MPO）两组间无统计学差异。PowrieDJ,etal.EffectoftiotropiumonsputumandseruminflammatorymarkersandexacerbationsinCOPD.EurRespirJ2007;30:472–478.单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。入选年龄≥40岁的慢阻肺患者，随机给予噻托溴铵18μg或安慰剂，随访1年，主要终点为痰液中的IL-6水平。次要终点包括诱导痰中IL-8、髓过氧化物酶（MPO）水平，血清IL-6和CRP水平等(n=58)(n=55)(n=58)(n=55)(n=58)(n=51)动物实验证实，布地奈德有效抑制慢阻肺相关炎症因子的释放支气管肺泡灌洗液中的炎症因子131.6ng/mlng/ml#：与盐水/赋形剂相比P<0.001*：与脂多糖/赋形剂相比P<0.001#*###***HannaFalkHåkansson.AlteredlungfunctionrelatestoinflammationinanacuteLPSmousemodel.PulmonaryPharmacology&Therapeutics25(2012)399-406TNFα：肿瘤坏死因子α；IL-1β：白介素-1β；MMP-9：基质金属蛋白酶9；MPO：髓过氧化物酶两个分支研究，第一分支使用雌性小鼠吸入脂多糖诱发炎症反应，评估支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞和炎症因子的改变。第二分支评估布地奈德治疗对支气管肺泡灌洗液中炎症细胞和炎症因子的影响。动物实验证实，布地奈德有效减少慢阻肺相关的炎性细胞数量支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞炎症细胞数量（X106）#：与盐水/赋形剂相比P<0.001*：与脂多糖/赋形剂相比P<0.001###***HannaFalkHåkansson.AlteredlungfunctionrelatestoinflammationinanacuteLPSmousemodel.PulmonaryPharmacology&Therapeutics25(2012)399-406ICS和LABA联合治疗时具有协同作用，发挥1+1＞2的作用BarnesPJ.Scientificrationaleforusingasingleinhalerforasthmacontrol.EurRespirJ.2007;29:587–95.布地奈德福莫特罗ICS（布地奈德）LABA（福莫特罗）糖皮质激素受体抗炎作用√√支气管扩张⊕⊕↑糖皮质及激素受体易位↑与激素反应元件结合↑抗炎效应↑β2受体表达↑β2受体偶合↓因β2受体下调导致的β激动剂耐受性75%CXCL8release%CXCL10release0100125F8F7B9F7B8F7755025*###*§####*##B8F8B9F8B80100125*755025#§**##%VEGF8release0100125***5025#########*####B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9CXCL8CXCL10VEGF§§§§§§§§§§§§§§§§§§*P<0.001；**P<0.01（与阳性对照：鼻病毒感染细胞相比）#P<0.05；##P<0.01；###P<0.001；####P<0.0001；(vs.布地奈德单药)§P<0.05；§§P<0.01；§§§P<0.001；§§§§P<0.0001；(vs.福莫特罗单药)该体外研究结果表明，布地奈德/福莫特罗联合使用对CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有协同作用，较单药使用显著抑制这些炎症因子的释放。体外试验显示，布地奈德和福莫特罗联合使用较单用可更强地抑制炎性因子和气道重构因子的释放SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710B8,B9：布地奈德10-8M,10-9MF7,B8：福莫特罗10-7M,10-8M布地奈德单药福莫特罗单药布地奈德/福莫特罗联合体外研究，使用正常的和鼻病毒感染（与哮喘相关）的人支气管上皮细胞，评估不同浓度的布地奈德和福莫特罗单药及不同浓度的两药联合治疗对CCL5,CXCL10,CXCL8,IL-6和重构相关因子如VEGF的影响。*####§§§§*###§§§*###§§§§GOLD2014：慢阻肺稳定期治疗目标

减轻症状&降低风险降低风险减轻症状缓解症状改善运动耐量改善生活质量预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014布地奈德/福莫特罗较单用及安慰剂显著改善慢阻肺患者总症状评分减轻症状Szafranski1P<0.001P<0.001P=0.103症状总评分改变Calverley2P<0.001P=0.001P=0.0671SzafranskiW,etal.Efficacyandsafetyofbudesonide/formoterolinthemanagementofchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ2003;21:74–81.

2CalverleyPM,etal.Maintenancetherapywithbudesonideandformoterolinchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ2003;22:912-919.注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）布地奈德/福莫特罗改善慢阻肺患者生活质量（SGRQ总分）减轻症状-7.5***-8-7-6-5-4-3-2-10-3.0*-4.1**与安慰剂比，SGRQ总分的平均变化值***P<0.001与安慰剂比**P<0.01与安慰剂比*P<0.05与安慰剂比

P=0.014信必可与福莫特罗比P=0.001信必可与布地奈德比CalverleyPM,etal.Maintenancetherapywithbudesonideandformoterolinchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ2003;22:912-919.布地奈德/福莫特罗组（n=254）布地奈德组（n=178）福莫特罗组（n=154）注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）布地奈德/福莫特罗与单用布地奈德或福莫特罗相比，显著降低慢阻肺患者急性加重风险与安慰剂组相比，急性加重减少（%）P=0.029P=0.035Szafranski研究1AZSD-039-0670研究2布地奈德/福莫特罗组（n=208）布地奈德组（n=198）福莫特罗组（n=201）SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21(1):74-81.Clinicalstudyreport.AZSD-039-0670.Aplacebo-controlled12-monthefficacystudyofthefixedcombinationbudesonide/formoterolcomparedtobudesonideandformoterolasmonotherapiesinpatientswithChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD).Effectivedate06September,2002.P=0.224P=0.895布地奈德/福莫特罗组（n=254）布地奈德组（n=178）福莫特罗组（n=154）P=0.308P=0.828Szafranski研究：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，N=8121AZSD-039-0670研究：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，N=10222降低风险P=0.015信必可与福莫特罗比P=0.043信必可与福莫特罗比注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比，显著降低慢阻肺急性加重62%Cox-风险比：0.38(95%CI0.25,0.57,P<0.001)信必可+噻托溴铵安慰剂+噻托溴铵

WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750.0.40.20.10.0平均急性加重次数/患者01530456075900.3随机分组后天数次要终点CLIMB研究是一项为期12周的、随机、双盲、平行分组、多中心研究，纳入660例吸入支气管扩张剂前FEV1≤50%预计值预计值、有需要全身使用糖皮质激素和/或抗生素的急性加重史的慢阻肺患者，随机接受信必可320/9μgbid联合噻托溴铵18μgqd（n=329）和单用噻托溴铵18μgqd治疗（n=331），评估信必可联合噻托溴铵治疗慢阻肺的有效性和安全性。降低风险含布地奈德治疗在一年内能够显著降低死亡率注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）。降低风险HalpinDMG,etal.IdentifyingCOPDpatientsatincreasedriskofmortality:Predictivevalueofclinicalstudybaselinedata.RespiratoryMedicine(2008)102,1615-1624死亡风险布地奈德对照福莫特罗对照研究时间（天）研究时间（天）布地奈德vs对照福莫特罗vs对照↓43.6%来自两项为期1年，质控良好的研究中的慢阻肺患者的数据（n=1834），评估患者的基线特征对死亡风险的影响，同时评估布地奈德和福莫特罗治疗的疗效。试验数据同时表明，福莫特罗治疗未增加心血管死亡风险。以病人为核心，信必可治疗慢阻肺不懈探索2003Szafranski112个月信必可vsOxisvsBUDvsPLO；n=812Calverley212个月信必可VsOxisvsBUDvsPLO；n=1022疗效探索：证实联合治疗优于单药SUN4

12个月2种剂量信必可VsOxisVsBUDVsPLO;n=1964SHINE3

6个月2种剂量信必可VsOxisVsBUDVsPLO;n=170420082009剂量探索：验证信必可320/9μg疗效SPEED56个月信必可Vs沙美特罗/氟替卡松+SABA;n=442优化治疗方案探索：信必可优于沙美特罗/氟替卡松信必可+LAMA优于单用LAMACLIMB612周信必可+LAMAVs

LAMA;n=660PATHOS711年，信必可Vs

SLD;n=98932013真实临床探索：验证信必可疗效SECUREⅠ83个月信必可+LAMAVsLAMA;n=577亚洲人群探索：适合亚洲人群的优化治疗方案探索SECUREⅡ93个月信必可+茶碱+SAMAVs茶碱+SAMA;n=5841SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;2CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;;3TashkinDP,etal.Drugs2008;4RennardSI,etal.Drugs2009;5PartridgeMR,etal.TherAdvRespirDis2009;6WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;7LarssonK,etal.JInternMed2013;8.LeeSD,etal.ATSAbstract53739;2013.9.WangC,etal.APSRPoster2013,Nov11–14,Yokohama,Japan注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）。总结炎症是慢阻肺发病机制的核心1，驱动了慢阻肺的发生和发展。近2/3中国门诊或住院慢阻肺患者属于C/D级2，更需要控制炎症。糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物3,4。布地奈德能够有效抑制慢阻肺相关炎症因子的释放以及减少炎性细胞的数量，实现对慢阻肺炎症的控制5,6,7。布地奈德/福莫特罗联合使用既能有效控制慢阻肺炎症，又能降低急性加重风险8,9,10，帮助满足中国慢阻肺优化治疗的临床要求。O'DonnellR,etal.Thorax.2006May;61(5):448–454.陈亚红等,中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-753.GINA2012PayneDNR.&AdcockIM,Molecularmechanismsofcorticosteroidactions.PAEDIATRICRESPIRATORYREVIEWS.2001;2:145–150XingqiWangetal.Anti-inflammatoryeffectsofbudesonideinhumanlungfibroblastsareindependentofhistonedeacetylase2.JournalofInflammationResearch2013:6109–119.HannaFalkHåkansson.AlteredlungfunctionrelatestoinflammationinanacuteLPSmousemodel.PulmonaryPharmacology&Therapeutics25(2012)399-4067.DuyguOzola.TheeffectofinhaledcorticosteroidsonbronchoalveolarlavagecellsandIL-8levelsinstableCOPDpatients.RespiratoryMedicine(2005)99,1494–15008.SzafranskiW,etal.Efficacyandsafetyofbudesonide/formoterolinthemanagementofchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ2003;21:74–81.9.CalverleyPM,etal.Maintenancetherapywithbudesonideandformoterolinchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ2003;22:912-919.10.WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750.布地奈德/福莫特罗简明处方资料Symbicort_V(3)2010-11-22布地奈德/福莫特罗简明处方资料

[成分]本品为复方制剂，其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗。

[规格]（1）80微克/4.5微克/吸，60吸/支

（2）160微克/4.5微克/吸，60吸/支

[适应症]1.哮喘

本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺病（慢阻肺）

针对患有慢阻肺（FEV1≤预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。

[用法用量]1.哮喘

对于本品，有两种使用方法：

A．维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。

B．维持、缓解治疗：本品作为日常维持治疗，和按需缓解治疗。A．维持治疗成年人（18岁和18岁以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量达到4吸/次，一日2次。青少年（12-17岁）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。儿童（6岁和6岁以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。

在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日一次给予本品。B．维持、缓解治疗：成人（18岁和18岁以上）：推荐的维持剂量为160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。对于某些患者，维持剂量可为160/4.5微克/吸每天2次，每次2吸。在有症状出现的情况下，额外吸入一吸。如果在使用几分钟后，症状仍然没有得到缓解，需再另加一吸。任何一次加重情况下，（使用本品缓解治疗）都不能超过6吸。对于两种规格，每日总剂量通常不需要超过8吸，但暂时可以使用到12吸。如果患者使用了适当的维持剂量并增加了按需用药3天后仍不能控制症状加重，强烈建议患者就诊，评估症状持续的原因。18岁以下的儿童及青少年：不建议儿童和青少年使用布地奈德/福莫特罗维持、缓解疗法。2.慢性阻塞性肺病（慢阻肺）成人：160/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。[不良反应]因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反应在使用本品时均可出现。两药合并使用后，不良反应的发生率未增加，最常见的不良反应是β2