急性缺血性卒中消化道出血的防治策略指南

急性缺血性卒中消化道出血的防治策略指南第1页/共30页目录合理使用抗血小板药物，预防AIS患者发生消化道出血123AIS患者发生消化道出血后的诊疗策略消化道出血在中国AIS患者中的现状和疾病特点AIS：急性缺血性卒中2第2页/共30页消化道出血是中国

急性缺血性卒中*患者的主要并发症之一中国国家卒中登记数据（CNSR）：2007.9-2008.8N=11,560急性缺血性卒中*（AIS）患者住院期间的主要并发症排序并发症发生率1肺炎11.9%2尿路感染4.0%3消化道出血2.7%急性缺血性卒中*：由脑缺血导致的急性神经功能缺失，症状维持24h以上且症状发生时间在14d以内。ChineseMedicalJournal2012;125(14):2449-2454第3页/共30页消化道出血的AIS患者以上消化道溃疡为主胃溃疡43.5%胃溃疡45.4%食管溃疡26.1%十二指肠球部溃疡26.1%十二指肠球部溃疡36.4%食管溃疡18.2%结肠溃疡4.3%轻度消化道出血的AIS患者重度消化道出血的AIS患者一项台湾长庚医院的回顾性分析（按内镜检查结果分析）该项研究共纳入920例急性脑缺血患者，共有72例（7.8%）患者发生消化道出血，发生胃肠道出血的时间平均为卒中发病后8.83±7.54d；在72例消化道出血患者中，共有34例有可靠的内镜检查结果，其中轻度出血组23例，重度出血组11例。EurNeurol2009;62:212–218内镜检查结果提示，消化道出血的AIS患者一般至少有两处不同程度的黏膜损伤，最容易发生在胃的基底部。

但这些黏膜损伤通常没有发生穿孔，而是浅表黏膜毛细血管的渗血。AIS：急性缺血性卒中4第4页/共30页中国CNSR研究：发生消化道出血的AIS患者

短期或长期死亡风险均显著增加AIS患者住院期间发生vs.未发生消化道出血的经校正后*的死亡风险比OR（消化道出血有vs.无）*按年龄、性别、NIHSS基线评分、高血压、糖尿病、血脂异常、房颤病史、冠心病病史、卒中病史、卒中家族史、吸烟、嗜酒、抗凝治疗、抗血小板治疗校正后ChineseMedicalJournal2012;125(14):2449-2454AIS：急性缺血性卒中5第5页/共30页AIS患者消化道出血的原因分析1,2应激性溃疡抗血小板等药物的使用AIS患者消化道出血1.AmJGastroenterol2006;101:1655–1665；2.EurNeurol2009;62:212–218

因卒中导致的胃轻瘫还有其他未知的原因合理使用抗血小板药物，可显著降低AIS患者消化道出血风险AIS：急性缺血性卒中6第6页/共30页抗血小板药物的使用是AIS患者消化道出血的常见原因之一，合理使用抗血小板药物可

显著降低AIS患者消化道出血风险AIS：急性缺血性卒中7第7页/共30页目录合理使用抗血小板药物，预防AIS患者发生消化道出血123AIS患者发生消化道出血后的诊疗策略消化道出血在中国AIS患者中的现状和疾病特点AIS：急性缺血性卒中选择低消化道损伤风险的抗血小板药物长期使用，应将药物剂量调整至最低有效剂量消化道出血的高危患者，抗血小板药物应与PPI或H2受体拮抗剂的联用8第8页/共30页ASA相比其他抗血小板药物，对消化道损伤更直接.1.ScandJGastroenterol2000;5:464-469;2.中华内科杂志.2013:52(3):264-70；3.Circulation2008;118:1894-1909对已存在溃疡的患者其他：对既往无溃疡的患者局部+全身损伤促进溃疡形成无直接损伤作用阿司匹林（ASA）直接刺激消化道黏膜破坏胃黏膜的疏水保护屏障抑制环氧化酶(COX)，减少前列腺素的合成，从而减少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修复肯定延缓愈合抑制血小板聚集，可能抑制内皮生长因子，影响溃疡的愈合可能延缓愈合如氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛目前尚无泡腾片或肠溶片较平片明显降低阿司匹林消化道损伤危险的临床证据29第9页/共30页而且，高剂量阿司匹林会显著增加出血风险P=0.009105%低剂量阿司匹林(≤100mg/d)高剂量阿司匹林(≥200mg/d)PCI-CURE研究：高剂量vs.低剂量阿司匹林大出血风险显著增加105%大出血发生率一项随机、对照、双盲试验，共纳入2658例急性冠脉综合征行PCI手术的患者，旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗效和安全性。其中低剂量组1056例，高剂量组1064例。EurHeartJ2009;30(8):900-7.10第10页/共30页负荷剂量的氯吡格雷却未增加出血风险负荷剂量组(N=36)常规剂量组(N=35)RR(95%CI)P值综合（％）4(11.1%)2(5.7%)1.94(0.38～9.95)0.696严重或危及生命出血00----皮下出血10----中性粒细胞减少00----血小板减少00----皮疹21----胃肠道反应11----中国神经精神疾病杂志2008，34（11):658-662.AIS：缺血性卒中急性期CLASS预研究：AIS患者服用负荷剂量氯吡格雷vs.常规剂量的不良反应发生率一项前瞻性、多中心、随机对照、平行开放研究起病48h内入院的71例非心源性急性脑梗死/TIA患者,随机分为负荷剂量氯吡格雷组(首剂300mg,之后75mg/d)、标准剂量氯吡格雷组(75mg/d),连用28d，研究发现使用负荷剂量氯吡格雷者7d内卒中进展或复发情况有降低的趋势，但出血风险并未显著增加。11第11页/共30页CAPRIE研究：平均随访1.9年，氯吡格雷较阿司匹林消化道出血及胃肠道不适发生率显著降低Lancet.1996;348:1329-39P=NSP＜0.05事件发生率来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。P＜0.05事件发生率12%25%15%12第12页/共30页FDAMedicalReview：

氯吡格雷消化道出血风险低于替格瑞洛IntJCardiol.2013;168(3):1739-44.研究者为比较PLATO研究中氯吡格雷与替格瑞洛出血风险差异，对其FDAmedicalreview进行了深入分析，并得出结论：在出血问题上，氯吡格雷优于替格瑞洛。PLATO研究是一项随机对照、双盲、多中心的临床研究。消化道/肛门出血发生率RR：1.23（95%CI：0.93,1.64）N=9,235N=9,18613第13页/共30页共识推荐：长期联合使用抗栓药物，应将

药物剂量调整至最低有效剂量中华内科杂志.2013:52(3):264-70抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）

长期联合应用口服抗凝药物华法林及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林为75-100mg/d，氯吡格雷75mg/d，华法林剂量将国际标准化比值（INR）目标定在2.0-2.5，但对于机械瓣膜置换术后的患者可能需要更高强度的抗凝治疗。14第14页/共30页缺血性卒中患者服用氯吡格雷

50mg/d

vs.75mg/d，出血风险并未降低CerebrovascDis2012;34；229-39.P=0.2274P=0.5035P=0.6496P=NS118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少8天）患者，随机接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周。事件率COMPASS研究：氯吡格雷50mg/dvs.75mg/d服用1年

出血风险无差异15第15页/共30页而且，氯吡格雷50mg/d

vs.75mg/d，

缺血性卒中患者的缺血性事件累积发生率呈上升趋势氯吡格雷75mg/d（n=552）氯吡格雷50mg/d（n=558）P=0.4118心血管事件累积发生率随访时间（周）31%118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少8天）患者，随机接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周；主要终点：出血不良事件发生率；次要疗效终点：血管事件发生率，包括缺血性卒中/MI/外周动脉疾病；次要安全性终点：严重不良事件、严重出血不良事件及其他预设的不良事件。CerebrovascDis2012;34;229-39.16第16页/共30页各国指南均推荐氯吡格雷75mg用于卒中二级预防Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024；2.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-93对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和TIA复发（Ⅰ级推荐，A级证据），抗血小板药物推荐阿司匹林单药（50～325mg/d）（Ⅰ级推荐，A级证据）、阿司匹林/缓释双嘧达莫（25/200mg/dbid）（Ⅰ级推荐，B级证据）、氯吡格雷单药（75mg/d）（IIa级推荐，B级证据）1对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和TIA复发（Ⅰ级推荐，A级证据），抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg）都可以作为首选药物（Ⅰ级推荐，A级证据）22014年AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南2010年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血二级预防指南17第17页/共30页长期联合使用抗血小板药物会增加出血风险Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南（2014）对于轻型卒中/TIA患者，建议在发病后24小时内联合使用阿司匹林和氯吡格雷，持续服用90天。（Ⅱb，B）对于轻型卒中/TIA患者，联合服用阿司匹林和氯吡格雷2-3年，较单药服用，会显著增加出血风险；因此，不推荐缺血性卒中/TIA患者常规长期使用联合抗血小板药物进行二级预防。（Ⅲ，A）AIS：急性缺血性卒中18第18页/共30页AIS患者发生消化道出血的危险因素据加拿大卒中登记数据1（RCSN，N=6,853，2003.7-2006.6），卒中严重程度、肿瘤和消化性溃疡病史是AIS患者消化道出血的独立影响因素；据台湾长庚医院的回顾性分析2（N=920，2001.1-2005.10），败血症，消化道出血史，因卒中导致的意识障碍，肝/肾功能不足是AIS患者消化道出血的独立危险因素；据MayoClinic医院研究中心（N=16,612，1976-1994）报道3：急性卒中患者患者消化道出血还与长时间使用NSAIDs药物，长期大量使用抗凝药，HP（幽门螺杆菌）感染及使用激素有关据FOOD研究（N=3,012，1996.11-2001.11）报道4，营养不良也是急性卒中患者消化道出血的危险因素1.Neurology2008;71:650-655;2.EurNeurol2009;62:212–218;3.stroke1994;25:2146-2148；4.Stroke2003;34:1450-1456AIS：急性缺血性卒中19第19页/共30页发生消化道出血的AIS患者常合并多个危险因素占胃肠道出血AIS患者的比例台湾长庚医院回顾性分析研究：消化道出血的AIS患者的危险因素*数量的统计EurNeurol2009;62:212–218*危险因素：为该项研究中经过多元logistic回归分析后确定的影响AIS患者消化道出血的独立危险因素，包括：败血症，消化道出血史，因卒中导致的意识障碍，肝/肾功能不足AIS：急性缺血性卒中20第20页/共30页在我国，消化道出血史是医生对非心源性卒中患者不处方抗血小板药物的主要原因之一2011.3.1-3.31在全国7个城市的29家（三级医院27家）医院神经内科同时进行的一项研究，共连续纳入非心源性卒中患者994例。研究还提示，女性、脑出血病史、消化道出血史是医生不处方抗血小板药物的主要原因。中国29家医院研究：超过1/3有消化道出血史的非心源性卒中患者出院未应用抗血小板药物P<0.0001所占比例中国实用神经疾病杂志2013;16(23):29-31我们肯定的是，对于卒中患者，无论是否有消化道出血史，不服用抗血小板药物肯定会增加缺血性事件的再发风险；但是对于此类消化道出血的高危患者，应如何合理使用抗血小板药物？21第21页/共30页中国专家共识建议：对于消化道出血的高危患者，

抗血小板药物应与PPI或H2受体拮抗剂联用评估抗血小板治疗适应症评估消化道出血的风险（符合下列≥1项）消化道溃疡及并发症病史消化道出血史双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗预防性使用PPI或H2受体拮抗剂检测HP,如阳性则给予治疗下列≥2项危险因素：年龄≥65岁使用糖皮质激素消化不良或胃食管反流病是否HP:幽门螺杆菌PPI：质子泵抑制剂中华内科杂志.2013:52(3):264-270抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）22第22页/共30页BMC2014：氯吡格雷与PPI联用，

显著降低有胃肠道出血病史的心血管疾病患者的死亡风险瑞典处方药药物登记研究：90天死亡风险比（

其他治疗组vs.氯吡格雷+PPI）90天死亡风险比（OR）自2006.1.1-2008.12.31，瑞典病人登记数据中共有98,725例消化道溃疡出血的患者，该研究纳入其中2,285例首次发生心血管事件（急性心梗、卒中和心绞痛）患者，其中80%为既往消化道出血病史，20%为入组后随访90天新发生的出血事件患者。按照患者接受的治疗方案分为4组，分别是氯吡格雷+PPI组，氯吡格雷和PPI均不用组，仅用PPI组合，仅用氯吡格雷组。比较各组的死亡事件和心血管事件发生风险。PPI包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑，雷贝拉唑，埃索美拉唑。N=1,7791.BMCPharmacologyandToxicology2014;15(22):1-8;2.NHS.Clopidogrel/PPIinteractionDec20133.CurrentVascularPharmacology2013;11:1-7;4.CurrentGastroenterologyReports2013;15(6):329P<0.05P<0.05药理学研究证实氯吡格雷与部分PPI存在相互作用，但目前仅局限于奥美拉唑和埃索美拉唑2；临床研究结果有些不统一，证实氯吡格雷与部分PPI不能联用的研究均非高级别的临床证据，且有各样的不足，因此其结果充满争议3,4；专家建议：依旧按照指南，对需要的患者处方抗血小板药物和PPI；对于奥美拉唑，目前尚无足够证据对其给出推荐意见3。23第23页/共30页目录合理使用抗血小板药物，预防AIS患者发生消化道出血123AIS患者发生消化道出血后的诊疗策略消化道出血在中国AIS患者中的现状和疾病特点AIS：急性缺血性卒中24第24页/共30页非静脉曲张上消化道出血诊治流程中国实用乡村医生杂志2012;19(24):6-9中国急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南2012《中华内科杂志》编委会《中华消化杂志》编委会《中华消化内镜杂志》编委会25第25页/共30页是否必须停用抗血小板药物呢？如果停用抗血小板药物，多久可以再次恢复使用呢？如果AIS患者服用抗血小板药物的同时发生消化道出血，那么——AIS：急性缺血性卒中26第26页/共30页药理学研究提示：心血管病患者停用抗血小板药物（氯吡格雷）后，血小板功能在第7天就可回复到基线水平共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷75mg/d或安慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。血小板活化百分比JAmCollCardiol.2014;63(3):233-239.27第27页/共30页临床研究也提示：缺血性卒中患者停用抗血小板药物（氯吡格雷）后，卒中再发及心血管事件风险显著增高CerebrovascDis2013;35:538–543卒中再发率（氯吡格雷停药组停药7天）卒中再发率（氯吡格雷停药组停药30天）卒中、心梗和心血管死亡发生率（氯吡格雷停药组