治疗心力衰竭药物

教学要求（一）掌握强心苷的作用、作用机制、应用、不良反应、中毒的防治、给药方法；（二）熟悉治疗CHF的药物分类和其他治疗CHF药物的特点；（三）了解CHF的病理生理。第一页，共62页。

概念

心力衰竭(心功能不全)是由各种心脏疾病导致心功能不全的一种临床综合征

绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌流不足，同时出现肺循环和/或体循环淤血的表现。第二页，共62页。基本病因：？？原发性心肌损害：缺血性心肌损害、心肌炎和心肌病、心肌代谢障碍心脏负荷过重：压力负荷（后负荷）过重、容量负荷（前负荷）过重第三页，共62页。诱因：感染心律失常肺栓塞血容量增加摄盐过多过度体力活动、情绪激动和气候变化妊娠和分娩第四页，共62页。急性、慢性心衰左心、右心和全心衰竭

收缩性和舒张性心衰充血性心力衰竭（心衰）的类型、分级Ⅰ级：日常活动无心力衰竭症状。

Ⅱ级：日常活动出现心力衰竭症状（呼吸困难、乏力）。

Ⅲ级：低于日常活动出现心力衰竭症状。

Ⅳ级：在休息时出现心力衰竭症状。NYHA心衰分级第五页，共62页。心力衰竭主要临床表现及机体功能变化

多种原因→心泵功能衰竭→动脉系统供血不足、静脉系统淤血→一系列临床症状呼吸困难、持续性咳嗽、气促、疲劳和水肿。1.CHF的主要临床表现:静脉淤血综合征低排出量综合征

肺循环淤血体循环淤血2.CHF机体功能变化第六页，共62页。肺循环淤血

⑴呼吸困难

⑵肺水肿——急性左心衰最严重的表现。劳力性呼吸困难夜间阵发性呼吸困难端坐性呼吸困难临床表现：患者可咳出粉红色泡沫样痰。

病因：急性左心室心肌梗死和严重的心律紊乱患者。

机制：毛细血管压急剧升高和缺氧导致的毛细血

管壁通透性加大。静脉淤血综合征第七页，共62页。体循环淤血⑴静脉淤血、静脉压升高⑵水肿⑶肝肿大、压痛和肝功能异常

静脉淤血综合征第八页，共62页。静脉压↑肾血流量↓水钠潴留↑咳嗽、咯血呼吸困难心肌收缩力↓心输出量↓心脏排空↓静脉淤血↑肺循环淤血↑体循环淤血↑颈V怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠淤血、恶心、呕吐、厌食等血容量↑醛固酮↑静脉淤血综合征第九页，共62页。1.皮肤苍白或紫绀

2.疲乏无力、失眠、嗜睡

3.尿量减少

4.心源性休克

低排出量综合征进展完全代偿不完全代偿代偿失调第十页，共62页。功能变化：收缩性降低、输出量下降。舒张功能障碍，体循环和（或）肺循环淤血。兴奋交感神经，心率加快（心输出量＝每搏输

出量×心率）。心肌耗氧量增加。结构变化：

心肌细胞凋亡，心肌肥厚，心肌重构。CHF时心脏的变化：第十一页，共62页。CHF时神经内分泌系统的变化：交感神经系统激活精氨酸加压素（AVP）增多血液及心肌组织中内皮素（ET）增多肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统激活第十二页，共62页。13

-受体下调 正常 CHF心肌细胞膜:1受体为70-80％ 50％

2、为20-30％ 50％（但反应性部

分与G蛋白脱偶联）

CHF时心肌肾上腺素β受体信号转导的变化：第十三页，共62页。心肌收缩力①↓心肌缺血,乏O2↑心肌耗O2↑心内膜下灌注↓室壁张力↑(前负荷↑)②心室舒张末期容量和压力↑回心血量↑血容量↑心输出量↓肾血流量↓肾小球滤过率↓神经激素↑(④RAA↑,CA↑)Na+↑、H2O↑③心肌β1-R↓⑤心肌肥厚、变形顺应性↓血管收缩动脉压↑②（后负荷↑）心力衰竭时的血液动力学改变RAA：肾素-血管紧张-醛固酮：CA：儿茶酚胺；①正性肌力药物；②减负荷药；③利尿药；④作用于RAAS药物；⑤β-R阻断药治疗心力衰竭的药物第十四页，共62页。治疗的要点1、增强心肌收缩力，但不增加心肌耗氧量2、减轻心脏负荷第十五页，共62页。CHF药物治疗的演变心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，40～60年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，70～80年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）

现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量。

第十六页，共62页。治疗CHF药物的分类1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）ACEI抑制药：卡托普利、（2）AT1受体拮抗药：氯沙坦（3）醛固酮拮抗药：螺内酯2.利尿药：噻嗪类，呋塞米等3.受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛第十七页，共62页。治疗CHF药物的分类4.正性肌力药：（1）强心苷类：地高辛（2）非苷类正性肌力药：米力农5.血管扩张药：硝普钠6.钙增敏药及钙通道阻滞药第十八页，共62页。强心苷类(cardiacglycosides)具有强心作用的苷类化合物来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类药物。临床常用的有：洋地黄毒苷：长效；地高辛：中效；

毛花苷丙和毒毛花苷K：短效。第十九页，共62页。甾核Steroid

不饱和内酯环Lactonering三分子洋地黄毒糖

tri-digitoxose(↑苷元的作用强度和时间）地高辛化学结构

苷元aglycone(正性肌力)（C3

、C14)–OH；C17具β构型。否则苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD第二十页，共62页。强心苷—体内过程

几种常用强心苷体内过程及T1/2比较Vd吸收率%Pr结合率%肝肠循环肾排出%T1/2慢洋地黄毒苷0.690~1009727105~7天中地高辛digoxin6.360~85<306.860~9033~36h快西地兰cedilanide20~40<5少90~10023h毒毛KstrophanthinK2~55少90~10012~19h第二十一页，共62页。强心苷类(cardiacglycosides)【药理作用】

1、正性肌力作用（加强心肌收缩力）

2、负性频率作用（减慢心率）

3、负性传导作用（减慢房室传导）其他强心苷对心衰患者尚具有利尿和扩血管作用。第二十二页，共62页。

①正性肌力：加强心肌收缩性特点：加快心肌纤维缩短速度，舒张期相对延长，有利于静脉回流（直接作用）加强衰竭心肌收缩力，增加CO；（对正常心脏不增加CO）不增加心肌耗氧量对心脏的作用第二十三页，共62页。第二十四页，共62页。心肌收缩力↑心输出量↑心脏排空↑静脉淤血↓肺循环淤血↓咳嗽、咯血呼吸困难体循环淤血↓颈V怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠淤血、恶心、呕吐、厌食等肾血流量↑水钠潴留↓血容量↓静脉压↓醛固酮↓强心苷第二十五页，共62页。强心苷类药增加细胞内Ca2+浓度的机制K+3Na+2K+Na+Na+Ca2+Ca2+Ca2+SRCardiacglycosides中毒量：显著抑制酶活性，胞内缺K+

中毒。还造成钙超载第二十六页，共62页。对心脏的作用②负性频率特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：CO↑→反射性兴奋迷走N，抑制窦房结；

增加心肌对迷走神经的敏感性意义：心率↓

心舒张期↑耗O2↓冠脉供血↑(冠脉流量85%在舒张期)回心血量↑→CO↑第二十七页，共62页。对心脏的作用③降低CHF心脏耗氧量：增加正常心脏耗氧对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;

CO↑→心室内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓;负性频率→耗氧量↓→总耗氧量↓；第二十八页，共62页。决定心肌耗O2量的主要因素及用药前后变化：心衰时耗O2用强心苷后耗O2心收缩力↓↓↑↑心率↑↑↓↓*室壁张力（T）↑↑↓↓第二十九页，共62页。④对心肌电生理特性的影响治疗量↓窦房结自律性↓房室传导↓心房、心室的APD和ERP↑K+外流，心房肌静息电位加大，传导速度↑高浓度过度抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位上移→自律性↑；细胞内Ca2+↑→后除极→心律失常（室性早搏，室性心动过速）对心脏的作用与迷走神经活性增加有关第三十页，共62页。对神经系统及内分泌系统的作用对神经系统作用治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后中毒量：增强交感活性，易引起快速型心律失常发生。兴奋延脑极后区催吐化学感受区引起呕吐神经内分泌作用可抑制RAS；降低CHF患者血浆肾素活性；强心苷促进ANP（心房利钠肽）分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用第三十一页，共62页。对血管及利尿作用血管作用：收缩血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感＞其缩血管效应→局部血流↑利尿作用：CO↑→肾血流↑→间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收↑→直接利尿。第三十二页，共62页。强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异伴有房颤及心室率快：疗效最好继发于高血压,瓣膜病，先心疗效良好贫血、甲亢、VB1缺乏CHF疗效差扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心力衰

竭者不选强心苷【临床应用】第三十三页，共62页。

二、心律失常：

1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→阻止过多的冲动传导心室→心室率↓，改善心室泵血功能（不消除房颤）

2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓；

3.阵发性室上性心动过速：强心苷→迷走兴奋↑→降低心房自律细胞的自律性房扑房颤fff【临床应用】第三十四页，共62页。强心苷—毒性反应及其防治一、中毒原因1．安全范围小2．个体差异大

二、毒性反应1．胃肠道反应2．CNS色觉障碍、黄视、绿视3．心脏反应4．过敏血小板↓，粒C↓第三十五页，共62页。胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，中毒先兆，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！！！强心苷—毒性反应及其防治第三十六页，共62页。强心苷—毒性反应及其防治1）快速型心律的失常室早（二联、三联）、房性、结性或室性

心动速、室颤。机制：↓Na+、K+-ATP酶→细胞内失K+→最大舒张电位上移→自律性↑（心室）第三十七页，共62页。↑迷走N→↓Ca2+内流直接↓房室传导不同程度的房室传导阻滞2）窦性心动过缓窦房结自律性↓；↑迷走N→促K+外流→最大舒张电位下移（负荷增大）→自律性↓→窦缓3）房室传导阻滞强心苷—毒性反应及其防治第三十八页，共62页。明确中毒症状，停药指征（心电图监测）血药浓度监测地高辛>3ng/ml、洋地黄毒

苷>45ng/ml--停药注意药物相互作用强心苷中毒的诊断及防治第三十九页，共62页。奎尼丁：↑地高辛的F，↓地高辛从体内清除，从组织中置

换地高辛。使地高辛血药浓度↑1倍，合用时应↓地高辛用

量的30%-50%；排K+利尿药及其它引起低血K+因素：↓K+→易中毒，所以要适量补钾。钙阻滞剂——维拉帕米：抑制地高辛经肾小管分泌——减量50%；

拟肾上腺素药：↑心肌自律性，↑心肌对强心苷的敏

感性，导致心苷中毒。药物的相互作用第四十页，共62页。应与利尿剂、ACEI和ß受体阻断药联合应用。地高辛没有明显降低死亡率的作用，不主张早期应用。常用剂量：地高辛0.25mgqd。70岁以上肾功能减退者宜用0.125mgqd。洋地黄在心衰治疗中的应用要点第四十一页，共62页。【中毒救治】停药！！补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。

使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；利多卡因：室性心动过速和室颤；阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；地高辛抗体Fab片段：极严重中毒。第四十二页，共62页。患者病情简介：一老年病人患心梗、房颤及心衰。用药：地高辛0.25mg，qd，异搏定80mg，bid，10日量。患者用药后状况：上述药物连用2天后，测地高辛血药浓度1.4μg／L，连用到7日，患者突然晕倒，心搏骤停、血药浓度监测为4μg／L。案例1第四十三页，共62页。非强心苷类的正性肌力作用药多巴胺（dopamine）↑DA-R和α-R、β-R而起作用

小剂量：↑D-R，肾血流↑，排Na↑；

稍大剂量：↑β-R

，心肌收缩力↑；

大剂量：↑α-R，外周阻力↑

心衰时宜用小剂量,静滴用于急性心衰。异波帕明（ibopamine）与多巴胺相似。第四十四页，共62页。非强心苷类的正性肌力作用药二、磷酸二酯酶抑制剂（PDEI)原理↓磷酸二酯酶，↑心肌细胞内CAMP的含量氨吡酮（amrinone氨力农）甲氰吡酮（milrinone米力农)作用↑心肌收缩力，↑离体心房和乳头肌收缩张力及张力上升速率直接舒张血管，↓心脏负荷,↑CO，改善心功，对心率、血压无明显影响腺苷酸环化酶（AC）cAMP磷酸二酯酶（PDE）降解ATP第四十五页，共62页。非强心苷类的正性肌力作用药应用：顽固性心功能不全，尤其对应用强心苷及减负荷疗法无效的病例仍有效。不良反应：发生率较高，15%出现，血小板↓，

皮疹，胃肠道反应，室性心动过速，

心肌缺血等。不宜长期服用。新型的维司力农(vesnarinone):↑心肌对Ca2+的敏感性，即不↑Ca2+量就可↑心肌收缩力，叫“钙增敏药”。第四十六页，共62页。

血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药[抗CHF的作用机制]抑制AngI转化酶的活性：AngII生成↓缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓降低儿茶酚胺、ET1含量醛固酮生成↓改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构（AngII具有致心肌肥厚、促生长和相关原癌基因表达的作用）第四十七页，共62页。ACEI逆转重构肥厚的机制及临床应用

心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。1、ACEIAngII细胞内DNA，RNA含量蛋白质合成促生长作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc，c-jun表达细胞生长增殖

临床应用1、对各阶段心力衰竭患者均有作用2、对于舒张性心力衰竭患者疗效明显第四十八页，共62页。AngII受体(AT1)拮抗药和醛固酮拮抗药不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的AngⅡ；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）螺内酯减保钾排钠，拮抗醛固酮轻或逆转CHF时的心血管重构第四十九页，共62页。（血管）第五十页，共62页。-受体阻断药【作用机制】拮抗CHF时过高的交感神经活性（HR、心肌收缩力、肾素分泌、

RAS）上调1受体抗心律失常、抗心肌缺血可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）第五十一页，共62页。-Blocker【临床应用】

扩张型心肌病CHF疗效最好ACEI、利尿药、地高辛+β-R↓需长期≥3个月，

小量开始。注意：

应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。

不能突停。-受体阻断药第五十二页，共62页。利尿药(Diuretics)

治疗CHF机制排钠利尿，↓血容量↓前负荷排钠，减少Na+/Ca2+交换

↓血管内Ca2+血管扩张↓后负荷临床应用：对CHF伴有水肿或有明显 淤血者尤为实用 轻度CHF：噻嗪类急性或严重CHF：呋塞米第五十三页，共62页。【抗CHF机制】扩张V→回心血量↓→心脏前负荷↓→肺楔压↓、左室舒张末压↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ压明显升高，肺淤血明显者）扩张小A→外周阻力↓→后负荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明显减少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。

硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。血管扩张药第五十四页，共62页。血管扩