正性肌力药物研究进展

心衰为各种心脏病的严重和终末阶段，发病率、死亡率高，己成为21世纪最重要的心血管病症之一。心力衰竭是心脏病治疗最后的战场。

——EugeneBraunwald第一页，共69页。心力衰竭患病率全球已有超过2600万心力衰竭患者，并且患者数量在持续增加《中国心血管病报告2013》指出，我国心力衰竭现患人数450万我国2003年全国心衰患病率调查显示，我国慢性心衰患病率为0.9%我国2009年较大规模的地区性(辽宁省农村地区)慢性心衰患病率调查显示，我国慢性心衰患病率已达到1.61%AmbrosyAP,etal.JAmCollCardiol2014;63:1123–33.《中国心血管病报告2013》顾东风,等.中华心血管病杂志.2003.31(1):3-6.孙小强,等.中国实用内科杂志.2009.29(11):1000-2Lloyd-JonesDMetal.Circulation2002;106:3068–72全球数据显示，在40岁以上的人群中，每5个人就有1个人在其后半生会患心衰第二页，共69页。心力衰竭的定义心力衰竭（简称心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段。

第三页，共69页。中国心力衰竭诊断和治疗指南2014第四页，共69页。欧洲心脏病学会急性和慢性心衰的诊断和治疗指南2012、2016美国心脏病学会及美国心脏病学院基金联合推出ACCF/AHA心衰治疗指南2013、2016欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会联合制定的急性心衰院前和院内早期管理共识2015中华医学会公布的中国心力衰竭诊断和治疗指南2014近年来发表的重要心衰指南第五页，共69页。急性心衰处理流程中国心力衰竭诊断和治疗指南2014第六页，共69页。欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会联合制定

《急性心衰院前和院内早期管理共识》2015年5月21日《欧洲心脏杂志》第七页，共69页。利尿剂：当病人入院的时候，医生应首先判断病人是否存在容量负荷，并以此调整利尿剂的剂量及联用其他种类的利尿剂血管舒张药和硝酸盐类药：血管紧张药并未在全世界范围内广泛地使用，仅20-25%的急性心衰病人在急诊时使用了血管舒张药或者硝酸盐类药，该比例有待进一步提高。新指南推荐，患有急性心衰且血压高于110mmHg的病人均存在用药指征强心药：在过去的几年里，儿茶酚胺类药（肾上腺素、多巴酚丁胺和去甲肾上腺素）的不良影响已经陆续在文献中有报道。仅在出现明显的心输出量下降征象时，才推荐考虑这些药物。除此之外，不推荐此类升高死亡率的药物常规治疗新指南建议优化现有药物治疗方案包括利尿剂、血管舒张药和强心药第八页，共69页。正性肌力药的适应症及其评估I级推荐：心源性休克的患者暂时经静脉给予正性肌力药维持体循环灌注和保护终末器官的功能，以便过渡到接受明确的治疗（例如：冠脉血运重建，机械循环支持和心脏移植），或为纠正诱发心脏的病因赢得时间。IIa级推荐：心衰进展期的患者经指南导向的药物治疗和装置治疗仍然无改善，拟行机械循环支持和心脏移植，持续给予正性肌力药，作为过渡治疗。2013ACCF/AHA美国心力衰竭管理指南第九页，共69页。IIb级推荐：严重收缩性心衰患者存在低血压和低心排量，为了维持体循环灌注，保护终末器官功能，短期持续静脉注射正性肌力药也是合理的。IIb级推荐：顽固性心衰患者尽管接受优化的指南导向的药物治疗和装置治疗，病情仍进展，无法接受机械循环支持或心脏移植，长期持续静脉注射正性肌力药可以考虑作为替代疗法。正性肌力药的适应症及其评估2013ACCF/AHA美国心力衰竭管理指南第十页，共69页。

StevensonLW,etal.Circulation.2003,108:492-497正性肌力药物的作用靶点地高辛β激动剂PDE抑制剂第十一页，共69页。正性肌力血管扩张作用

心肌保护作用理想的正性肌力药降低死亡率改善预后第十二页，共69页。钙增敏剂--左西孟旦（悦文）【商品名】悦文【药品名称】左西孟旦注射液【英文名】LevosimandanInjection【适应症】急性失代偿心力衰竭【规格】5ml：12.5mg【有效期】24个月2010年：齐鲁制药中国首家上市

第十三页，共69页。与传统正性肌力药物有何不同钙增敏剂临床应用及进展第十四页，共69页。传统正性肌力药物存在的问题洋地黄类多巴胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能急性心衰使用，极易耐受不能长期用药易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶第十五页，共69页。传统正性肌力药物Ca2+内流增加Ca2+内流增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张第十六页，共69页。

收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（Tnc：与钙离子结合；TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起链接作用)正常心肌收缩和舒张的分子基础肌球蛋白肌动蛋白原肌球蛋白横桥肌钙蛋白第十七页，共69页。肌球蛋白肌动蛋白肌钙蛋白肌动蛋白作用位点暴露，与肌球蛋白头部接触，形成横桥，同时Ca2+激活肌球蛋白头部ATP酶，水解ATP功能第十八页，共69页。左西孟旦机制--Ca2+增敏作用左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力第十九页，共69页。

当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时,此药与cTnC结合，而当舒张期Ca2+浓度下降时，药物从cTnC上解离下来，即所谓“选择性收缩期Ca2+增敏作用”，因此其在增加

心肌收缩力的同时不影响舒张功能左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+

浓度依赖性舒张期胞浆内Ca2+浓度从

降低至第二十页，共69页。

增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活左西孟旦：Ca2+增敏作用第二十一页，共69页。ATP敏感性钾通道1983年Noma首次报道，其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制,因此将其命名为ATP敏感性钾通道(KATP）是一组将细胞膜电活动与细胞代谢联系在一起的重要通道，在调节细胞功能中起关键作用广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺β细胞、动脉平滑肌、脑神经元、肾脏等Nature,1983Sep8-14;305(5930):147-8，生理学.第八版,人卫出版社，20第二十二页，共69页。

KATP通道第二十三页，共69页。扩血管开放血管平滑肌细胞膜KATP通道

左西孟旦通过开放了血管平滑肌上ATP敏感的K通道（KATP）而扩张血管第二十四页，共69页。

T型钙通道主要分布在微血管，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP开放的独特作用KATP开放剂具有扩张微血管的独特作用钙通道钙通道第二十五页，共69页。左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用第二十六页，共69页。

10例冠心病患者进行左、右心导管检查左西孟旦24ug/kg10分钟内静脉注射定量冠脉造影基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普勒导丝）、血流动力学和超声心动图MichaelsAD,etal.Circulation,.2005,111:1504-1509左西孟旦对人冠状循环的调节作用第二十七页，共69页。冠脉血流增加45%冠脉阻力减低36%冠脉内径增加10%-11%对冠脉的影响心肌氧摄取减低9%MichaelsAD,etal.Circulation,.2005,111:1504-1509第二十八页，共69页。线粒体膜上的KATP通道开放的作用通道开放，K+内流膜内外电势差Ca2+内流动力下降Ca2+内流减少线粒体内渗透压升高水内流线粒体舒张基质肿胀维持线粒体功能Ca2+X线粒体KATP开放心脏保护第二十九页，共69页。线粒体KATP通道开放有心肌保护作用心肌保护心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡第三十页，共69页。左西孟旦分子机制和临床意义专家共识2012第三十一页，共69页。左西孟旦的作用机制小结EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920

双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状不影响细胞内Ca2+浓度不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌Ca2+浓度依赖性结合TnC

增强心肌收缩激活ATP敏感性K+通道

扩张血管、保护心肌第三十二页，共69页。与传统正性肌力药物有何不同对死亡率的影响钙增敏剂临床应用及进展第三十三页，共69页。正性肌力药物和血管收缩药物对重症患者死亡率的影响最近20年的177项研究，28280例患者BrJAnaesth.

2015

Nov;115(5):656-75.doi:10.1093/bja/aev284.第三十四页，共69页。研究背景正性肌力药物和血管收缩药物可改善重症患者心脏参数和血流动力学参数，但增加心律失常，增加心肌耗氧量和心肌缺血，以及代谢改变已有一些RCT研究、观察性研究和荟萃分析发现，在心衰患者，正性肌力药物可能降低存活率，特别是对心脏外科手术的患者我们全部纳入RCT研究，评价正性肌力药物和血管收缩药物治疗对成人重症患者死亡率的影响BrJAnaesth.

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Nov;115(5):656-75.doi:10.1093/bja/aev284.第三十五页，共69页。儿茶酚胺类（多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素、苯肾上腺素、麻黄素、多培沙明）磷酸二酯酶抑制剂（米力农、氨力农、依诺昔酮）血管加压素地高辛左西孟旦亚甲蓝研究用药（177项研究）BrJAnaesth.

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Nov;115(5):656-75.doi:10.1093/bja/aev284.第三十六页，共69页。研究结果：对死亡率的影响BrJAnaesth.

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Nov;115(5):656-75.doi:10.1093/bja/aev284.第三十七页，共69页。讨论左西孟旦是唯一明显增加生存率的正性肌力药物BrJAnaesth.

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Nov;115(5):656-75.doi:10.1093/bja/aev284.第三十八页，共69页。左西孟旦治疗心衰死亡率荟萃分析GongB,etal.JCardiothoracVascAnesth.2015Mar26[Epubaheadofprint]共纳入25项研究5349例患者，比较左西孟旦与多巴酚丁胺和安慰剂对患者死亡率的影响（≤30天定义为早期死亡、30天-≤6个月定义为中期死亡、>6个月定义为晚期死亡）第三十九页，共69页。左西孟旦显著降低总体死亡率16%（17.1%vs）与多巴酚丁胺比较，左西孟旦降低最后一次随访时的死亡率14%（RR,0.86;95%CI,0.76-0.97;P=0.02)）与安慰剂比较，左西孟旦降低长期死亡率66%（RR,0.34;95%CI,0.15-0.76;p=0.009）第四十页，共69页。与传统正性肌力药物有何不同对死亡率的影响对急性心梗合并心衰患者的应用钙增敏剂临床应用及进展第四十一页，共69页。RUSSLAN研究

研究内容 评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效，多中心随机、双盲、安慰剂对照研究研究分组

AMI5天内540例患者随机分为左西孟旦组402例（4种不同剂量左西孟旦0.1-0.4μg/kg/min），安慰组102例研究终点一级终点：低血压或心肌缺血事件二级终点：心衰恶化死亡风险，全因死亡（14天死亡和回顾性分析180天死亡）EurHeartJ,2002;23:1422–1432第四十二页，共69页。研究结果-左西孟旦降低14天死亡率

EurHeartJ,2002;23:1422–1432第四十三页，共69页。EurJHeartFail.

2013May;15(5):565-72.doi:10.1093/eurjhf/hfs215.Epub2013Jan2.评估左西孟旦对STEMI合并心衰患者改善心肌顿抑及心功能的作用第四十四页，共69页。STMI患者PCI后应用左西孟旦 ---改善缺血心肌的收缩力 ---耐受性好 ---未增加心律失常

第四十五页，共69页。与传统正性肌力药物有何不同对死亡率的影响对急性心梗合并心衰患者的应用对进展性心衰间断重复用药的评价钙增敏剂临床应用及进展第四十六页，共69页。共纳入7项研究438例射血分数<35%、纽约心功能III或IV的患者最新荟萃分析重复或间断使用左西孟旦治疗进展性心衰IntJCardiol.

2016Jan1;202:138-43.doi:10.1016/j.ijcard.2015.08.188.Epub

2015

Aug28.第四十七页，共69页。最新荟萃分析

重复或间断使用左西孟旦治疗进展性心衰

IntJCardiol.

2016Jan1;202:138-43.doi:10.1016/j.ijcard.2015.08.188.Epub

2015

Aug28.第四十八页，共69页。重复或间断使用左西孟旦显著降低死亡率IntJCardiol.

2016Jan1;202:138-43.doi:10.1016/j.ijcard.2015.08.188.Epub

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Aug28.第四十九页，共69页。间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识2014来自15个国家的30位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐2014InternationalJournalofCardiology174(2014)360–367第五十页，共69页。间断重复应用左西孟旦的适应症严重的收缩性心衰（LVEF≤35%）和/或NYHAIIIb–IV和/或INTERMACSlevels4,5,6（4级或4级以上，相当于纽约心脏学会Ⅲ级或Ⅳ级）和/或在过去1年内住院或急症室≥2次所有上述患者均经过最佳心衰治疗InternationalJournalofCardiology174(2014)360–367第五十一页，共69页。间断重复使用左西孟旦的剂量与方法根据患者的情况及对治疗的反应，推荐0.05μg/kg/min-0.2μg/kg/min，维持6h-24h,每2-4周一次。可从小剂量开始，逐渐增加至推荐剂量目前认为，只有在需要左西孟旦立刻发挥作用以及收缩压在

100mmHg以上时才给负荷量推荐第一次使用左西孟旦应在医院内并监测血压和心率用左西孟旦之前和用药时避免低血钾和低容量InternationalJournalofCardiology174(2014)360–367第五十二页，共69页。与传统正性肌力药物有何不同对死亡率的影响对急性心梗合并心衰患者的应用对进展性心衰间断重复用药的评价对重症患者的肾脏保护钙增敏剂临床应用及进展第五十三页，共69页。左西孟旦对重症伴有急性肾衰危险患者的作用--随机研究的荟萃分析HeartLungVessel.

2015;7(1):35-46.第五十四页，共69页。心衰、心外科手术、脓毒血症等重症患者常合并肾功能损伤，具有很高的发病率和死亡率肾功能损伤显著影响心衰患者的预后已有研究证实，左西孟旦可增加心搏量和肾血流量，对肾脏、肺、肝脏、胃肠道粘膜、脑和血管内皮均有作用本研究的目的是在急性肾衰或有急性肾衰危险的重症患者中评价左西孟旦的作用主要终点为接受肾脏替代治疗的例数，以及发生急性肾损伤的例数背景与方法HeartLungVessel.

2015;7(1):35-46.第五十五页，共69页。入选研究共纳入33项研究3879例患者（左西孟旦组2014例，对照组1855例）15项是失代偿性心衰，15项是心脏外科手术（2项为小儿科），2项为脓毒血症，1项为血管外科对照组中13项研究为安慰剂对照，10项为多巴酚丁胺对照HeartLungVessel.

2015;7(1):35-46.第五十六页，共69页。左西孟旦显著减少肾脏替代治疗48%左西孟旦可显著减少重症患者的肾脏替代治48%左西孟旦减少急性肾损伤发生率减低21%（7.1%vs9.4%,P=0.048）围术期患者左西孟旦减少急性肾损伤发生率40%（9.5%vs17%,p=0.005）HeartLungVessel.

2015;7(1):35-46.第五十七页，共69页。左西孟旦肾脏保护作用专家共识2013CardiovascDrugsTher.2013Dec;27(6):581-90.来自15个欧洲国家的25名专家对左西孟旦的肾脏保护作用进行分析，达成共识第五十八页，共69页。左西孟旦肾脏保护机制-临床前研究肾脏缺血再灌注损伤中左西孟旦的线粒体膜K-ATP开放作用及NO通过抗氧化应激、抗凋亡作用减少再灌注损伤脓毒血症模型中肾脏保护主要来自血液动力学改善改善肾血流对肾脏、肺、肝脏、胃肠道粘膜、脑和血管内皮均有作用CardiovascDrugsTher.2013Dec;27(6):581-90.第五十九页，共69页。左西孟旦肾脏保护-临床研究证据CardiovascDrugsTher.2013Dec;27(6):581-90.在心衰、外科手术、脓毒症患者中左西孟旦具有肾脏保护作用第六十页，共69页。正性肌力药在指南中的推荐第六十一页，共69页。正性肌力药物使用推荐2013ACCF/AHAHeartFailureGuideline适用于低心排