《高血压的现代治疗》

高血压的现代治疗

---如何保护肾脏及重要器官

范兴忠.Pickering曾说：“没有明确的分界线……动脉压与死亡率之间的关系是量的关系，血压越高，预后越坏。.血压的测量准备体位袖带测量.肾脏与高血压

1肾脏参与正常的血压控制分两类：

一是与维持细胞外液（ECF）容量有密切联系的机理；二是与肾脏分泌神经递质密切有关的机理。1．1细胞外液容量的控制1.2神经递质的作用机理

（1）肾素-血管紧张素系统（RAS）

（2）肾交感神经系统

（3）

前列腺素

（4）

激肽

肾激肽释放酶激活后，可使激肽原转变为缓激肽。（5）NOANP（6）髓质中性降亚脂.高血压的诊断标准表11999年WHO关于血压水平的定义和分类[1]类别收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）理想血压<120<80正常血压<130<85正常高值130-13985-89

1级高血压（轻度）140-15990-99亚组：临界高血压140-14990-942级高血压（中度160-179100-1093级高血压（重度>=180>=110

单纯收缩性高血压>=140<90亚组：临界高血压140-149<90

.

肾脏疾病中心血管系统损害终末期肾脏病（end-stagerenaldisease,ESRD）的死亡率仍然高达25%，其中一半死于心血管疾病（CVD）。导致心血管疾病的因素特别是高血压、动脉粥样化等，在肾脏疾病中几乎普遍存在。2.1高血压2.2胰岛素代谢障碍

2．3蛋白尿2.4其他

腹透中葡萄糖大量吸收，高甘油三酯血症。激素长期应用，环孢素A对血管内皮的损伤。.

高血压肾病的概念高血压性肾脏损害包括良性高血压引起的良性肾小动脉硬化和恶性高血压引起的恶性肾小动脉硬化等。.

良性肾小动脉硬化良性肾小动脉硬化是由良性高血压导致的肾血管及肾实质疾病（benignarteriolarnephrosclerosis,BANS），其发病率高，在欧美国家，约25%ESRD由良性肾小动脉硬化，仅次于DN。我国发病率逐年增加。良性肾小动脉硬化为组织学诊断，临床上表现为高血压肾脏损害。.恶性肾小动脉硬化

恶性高血压是指血压急剧升高，舒张压超过130mmHg,伴有眼底呈Ⅲ级（出血、渗出）或Ⅳ级（视神经乳头水肿）病变，同时伴一个或多个脏器的衰竭。恶性肾小动脉性硬化（Malignantarteriolarnephrosclerosis,MANS）是由恶性高血压导致的肾血管及肾实质疾病。多数恶性高血压发生于中、重度良性高血压基础上，发生率约为1%～4%，少数可发生于正常血压者。约63%～90%的恶性高血压病人可表现为恶性肾小动脉硬化。.继发性恶性高血压病

继发性恶性高血压病因包括：恶性IgA肾炎、肾动脉狭窄、溶血尿毒症综合症(HUS)、狼疮性肾炎(SLE、LN)、结节性多动脉炎（PAN）硬皮病（pSS）、原发性坏死性血管炎（PSV）、急性胆固醇栓塞、膜增生性肾小球肾炎、内分泌性高血压、糖尿病等。恶性肾小动脉硬化临床表现包括全身表现和肾脏表现。全身表现可出现血压急剧升高，舒张压＞130mmHg；眼底出血、渗出（Ⅲ期）或视神经乳头水肿（Ⅳ期）；严重心、脑、肾损害等。肾脏表现可出现蛋白尿（约1/3病人大量蛋白尿），甚至肾病综合症、血尿（约1/5肉眼血尿）、肾功能进行性恶化、少尿性急性肾衰。

.缺血性肾脏病

广义上，缺血性肾脏病是指肾动脉及其各级分支病变、以肾实质组织缺血为主的肾脏疾病。狭义上，缺血性肾脏病是指肾动脉梗阻引起的肾赃灌流下降造成GFR下降，又称“血管性肾脏疾病”。缺血性肾脏病发病率占继发性高血压病3%，是60岁以上人群ESRD首要病因，约占37%。缺血性肾脏病病理生理学改变包括动脉纤维肌层病变（青年人）、动脉壁粥样硬化（老年人）和大动脉炎。其共同的病变：肾动脉狭窄和肾脏缺血。动脉粥样硬化所致肾动脉狭窄主要依靠辅助检查，以下情况提示肾动脉狭窄：腹主动脉区域或腰部闻及血管杂音。常规两联降压疗法不起作用。肾功能突然恶化。

.高血压治疗观念的变化

历史上曾认为高血压患者心脑血管事件危险主要与舒张压升高相关，JNC-7强调50岁以上高血压患者SBP>140mmHg是比舒张压更重要的心血管疾病危险因素。多种危险因素干预试验（MRIFT,N=347978）:SBP越高，脑卒中、冠心病死亡率越高。血压从115/75mmHg起，每增加20/10mmHg，心血管疾病危险就增加一倍。

.主要降压药物选用的临床参考（2004中国高血压防治指南）

见表.高血压肾脏损害的药物选择

高血压合并肾脏损害的降压药物，首选ACEI或ARB。应用ACEI时，一定要低盐。应用ACEI后，若肌酐浓度没有改变，说明患者对该药不敏感，理想状况为肌酐浓度有所上升，上升幅度为基础水平的30%以内，若上升过高，需要停用。还需要注意高血钾问题。对于合并严重肾脏损害者，不建议应用ACEI。目前也有人提出可放宽ACEI的适应证，将过去应用于肌酐〈3mg/dl扩大到〈4mg/dl。但最终的结果还需要以指南为准。

.ARB与ACEI的作用机制相同，但对血液动力学影响比ACEI轻，一般用于2型糖尿病肾病，临床上对于ARB与ACEI单用或是联合应用，尚存在一定的争论，ONTARGET（ARB与ACEI单用和联合应用）对心血管的影响试验是针对该争议进行的一个大样本试验，尚未结束，相信它的试验结果能给争论下一个定论。

.肾脏疾病的降压治疗中降压药物的剂量

卡托普利75-450mg/d氯沙坦（losartan）25-100mg/d依那普利10-140mg/d缬沙坦（valsartan）80-240mg/d福辛普利20-40mg/d伊贝沙坦（Irbesartan）150-900mg/d苯那普利10-40mg/dCandesartan2-32mg/d雷米普利2.5-20mg/d赖诺普利20-40mg/d.ACEI与ARB在肾脏的作用不尽相同

参数ACEIsARBs蛋白尿↓↓↓↓尿酸↓↓↓*肾小球滤过率↓↓↓高钾血症↑↑↑血压下降↓↓↓↓全身蓄积YesNoAT2受体刺激↑↑↑.ACEI与ARB使用ACEI时应注意

1）SCr<265umol/L(3mg/dl):首选双通道排泄药物；SCr>265umol/L(3mg/dl):ACEI应用存在争议，若用需高度警惕高血钾。服ACEI期间应检测Scr及血钾变化，用药前两月，宜每1-2周检测一次；2）双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI；血液透析，需注意所用ACEI/ARB的蛋白结合率。培垛普利（〈30%〉、卡托普利、依那普利蛋白结合率。氯沙坦（99%）、伊贝沙坦（90%）蛋白结合率高。

.高血压患者：内皮功能紊乱影响预后患者数随访时间(月)无事件生存从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系0.00.20.40.61.0内皮功能好

(n=75)内皮功能中(n=75)内皮功能差(n=75)2251641327352412710-----------0.812244836607284P=0.0012PerticoneFetal.Circulation.2001;104:191-196..血管紧张素II导致内皮功能紊乱氧化应激内皮功能紊乱内皮素

儿茶酚胺NO•局部介质生长因子

细胞因子

基质蛋白质水解

炎症VCAM/ICAM

细胞因子PAI-1,血小板聚集,

组织因子血管收缩血栓形成炎症反应斑块破裂血管损伤与重塑临床事件DzauVJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.组织ACE,AngII.0102030405046.540.532.934.032.131.9HigashiY,etal.JamCollCardiol.2000;35:284-291.ACEI与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较高血压患者(N=296)

未治疗组(N=47)最大前臂血流(mL/min/100mL组织）血压正常ACEI

CCBβ阻滞剂利尿剂未治疗组

ACEI组vs钙拮抗剂组P<0.01β阻滞剂组P<0.01

利尿剂组P<0.05

未治疗组P<0.01.抗高血压药物的副作用在选择治疗方案中的价值

血容量血糖尿酸血脂咳嗽交感神经激活血K+利尿剂↓

糖耐量↓↑胆固醇↑+↓↑β-受体胰岛素甘油三阻滞剂敏感性↓

酯↑CCB+ACEI对胰岛素抵抗+

↑AT受体左心室肥厚效果好.CCB(钙离子拮抗剂)与ACEISalvetti建议使用CCB(钙离子拮抗剂)和ACEI（1）叠加降压效果，（2）减少各自的副作用，如CCB可能由于抑制前列腺素合成而减轻ACEI的咳嗽副作用，而ACEI能减轻钙拮抗剂引起的踝部水肿。

.高血压治疗要达标

国际上有明确的降压靶目标值：（1）高血压合并心脏病，根据HOT试验，靶目标值为138/83mmHg，能有效降低心血管事件；（2）糖尿病没有肾脏损害JNC-7规定了靶目标值为130/80mmHg；（3）高血压合并肾脏病，根据MDRD临床试验，尿蛋白〈1g/d，平均动脉压下降至97mmHg（130/80mmHg），尿蛋白〉1g/d，平均动脉下降至92mmHg（125/75mmHg），其中，降低收缩压更为重要。只有达到靶目标值，才能真正保护靶器官。

.慢性肾炎病人推荐的BP控制值

年龄（岁）血压（mmHg）＜40125～100/75～40～59135～100/80～＞60140～105/85～

.MDRDS的研究建议

蛋白理想BP(mmHg)MAP(mmHg)＞1g/天125/75＜920.25～1/天 130/80＜98.ACEI临床实验

REINStudy是一项前瞻性、安慰剂对照临床试验。观察了352例以持续蛋白尿为特征的慢性肾脏病非糖尿病患者。患者根据基础蛋白尿水平分组并分别给予雷米普利和安慰剂治疗。结果发现，雷米普利可显著延缓大量蛋白尿组GFR下降，并减少蛋白尿和进展终点的危险性。

.REIN研究：ACEI延缓非糖尿病CKD肾功能不全基线SBP∆SBP基线DBP∆DBP雷米普利149.8-5.8mmHg92.4-4.2mmHg安慰剂148.0-3.4mmHg91.3-3.4mmHg061218243036100806040200雷米普利安慰剂P=0.02TheGISENGroup.Lancet.1997;349:1857–1863.%未达复合终点的患者百分率**复合终点=血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰.平均GFR下降率(mL/min/month)1.61.41.21.00.80.60.40.20.0基线尿蛋白排泄率(g/24h)n=613–4.5n=364.5–7.0n=207.0TheGISENGroup.Lancet.1997;349:1857–1863.%血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰患者百分率706050403020100基线尿蛋白排泄率(g/24h)n=873–4.5n=484.5–7.0n=317.0雷米普利安慰剂REIN研究：ACEI延缓非糖尿病CKD肾功能不全.ACEI对晚期肾功能减退病人的肾脏保护作用

—对REIN结果的二次分析对象：322例（尿蛋白≥1.0g/d）CKD病人方法：按基线GFR分为三组低GFR（10.5~32.6ml/min/1.73m2）

中GFR（32.7~50.8ml/min/1.73m2）

高GFR（50.9~101ml/min/1.73m2）目的：比较在相同水平BP控制、相同基线GFR时雷米普利与常规降压药对ESRD进展的影响RuggenentiP，JASN2001，12：2832.结果3组病人应用ACEI或非ACEI治疗后ESRD的发生率ACEI与非ACEI比较GFR低组ESRD发生率降低33%

GFR中组ESRD发生率降低37%

GFR高组ESRD发生率降低100%□Conventional■RamiprilINCIDENCEOFESRD（%）60.0%40.4%21.4%13.4%10.9%0.0%P＜0.01P＜0.05.ARB临床实验

RENAALStudy是ARB治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验，也是唯一有亚洲人群参加的此类试验，研究对象为29个国家250个中心的1513例2型糖尿病和蛋白尿患者，随访4年。研究结果显示，氯沙坦可使Scr翻倍的危险性下降25%；ESRD的危险性下降28%；ESRD或死亡的危险性下隆20%，氯沙坦组与对照组相比，蛋白尿下降35%，综合终点心危险性下降16%。

.ACEI对晚期肾功能减退病人的肾脏保护作用

—对REIN结果的二次分析致使治疗终止的严重副作用低GFR中GFR高GFR常规降压雷米普利常规降压雷米普利常规降压雷米普利死亡011101CVD事件201122肾功能恶化211000高血钾120100咳嗽110011血压无法控制012001癌肿002200其他111122总计778657JASN2001.ACEI+ARB联合应用

COOPERATE试验为一项在日本263名非糖尿病慢性肾病患者中进行的随机对照，随访3年，研究表明，联合用药组进展至终点事件的仅1%，单用ACEI组或ARB组均为23%，而不良反应与单用组相比无明显差异。

.长效CCB在心血管病治疗中的地位

1、适用于各类型的高血压，降压作用强2、与ACEI比较，在心血管并发症预防方面有同等效果，在预防中风方面优于DD、BB，与ARB比较对各终点事件全方位减少的优势（Value）3、更适合治疗ISH、老年性高血压4、具有抗冠心病或动脉粥样硬化作用（使颈动脉病变消退）

.5、糖尿病合并高血压者，>70%的病人需联合应用CCB，否则血压难以达标6、高血压合并慢性肾病者，80%需要合并应用ACEI/ARB+CCB，否则血压难达<130/80mmHg的靶水平7、CCB降压效果不受盐摄取量或甾体类抗炎药影响8、心功能不全者，为降压可选用非洛地平或氨氯地平，但减少急性心梗方面逊于β受体阻滞剂9、治疗剂量对糖脂、尿酸代谢无不利影响

.围术期高血压

区别临床高血压病与围术期高血压

临床高血压病是一种慢性的病理生理状态度，病变呈持续渐进发展，病程常为波动性或持续性，而围术期高血压常为一种应激反应状态，一般与激惹和刺激相关，病程常为一过性。

.降压药与麻醉药之间的相互作用

抗高血压药物治疗与麻醉相关，故需要注意以下两个方面：（1）术前是否停用降压药（降压药易使植物神经功能下降，影响围术期内环境稳定）。（2）麻醉期间易发生低血压，其原因在于：①高血压患者的病理生理状态；②降压药与麻醉药之间不利的相互作用。当血压低于138/83mmHg时，术中心血管事件明显减少，故未控制的高血压是麻醉手术的危险因素之一。高血压围术期意外发生率为：心脏70%，脑15%，肾10%。

.麻醉诱导期

注意：①术前抗高血压药不应停用，并一直用至手术日早晨；②麻醉诱导时应保持环境安静，减轻自主神经反射亢进；③由于喉镜和气管内插管常导致血压升高和心率加快，即使高血压已经控制的患者也难免出现加压反应。

.麻醉维持期

麻醉维持期维持血流动力学稳定至关重要。麻醉管理应注意：①调控适宜的麻醉深度；②评估与手术操作、刺激强度、病变类型相关的高血压反应；③必要时选用抗高血压药物控制高血压反应。应用起效快、时间短、易调节的短效药物，并小剂量分次注射。

.麻醉恢复期

术后疼痛、焦躁、吸痰刺激、咳嗽、高碳酸血症等因素，均可诱发高血压反应。

.特殊人群的高血压

.老年高血压

Syst-Eur、Syst-China临床试验证明，降压治疗可降低患者心血管并发症，尤其是脑卒中的发生率和病死率。ALLHAT试验结果表明，利尿剂、ACEI、CCBs对65岁以上的高血压患者心血管事件的影响没有差异。LIFE研究表明，55~80岁并存左室肥厚的高血压患者，使用ARB氯沙坦能更有效降低心血管事件，尤其对脑卒中疗效优于β-阻滞剂阿替洛尔。老年高血压患者抗血压治疗多数需要2种或2种以上的抗高血压药物。应注意对于老年患者应逐步降压，应测量直立位血压，以排除体位性低血压。

.糖尿病

LIFE研究结果提示，与阿替洛尔相比，氯沙坦能显著降低糖尿病患者的心血管事件、总病死率。在降低新发蛋白方面优于阿替洛尔。IDNT研究显示，伊贝沙坦在降低肾功能衰竭方面优于氨氯地平。I型糖尿病或2型糖尿病如出现蛋白尿，无论血压正常与否，均为抗高血压治疗的指征，选用肾素血管紧张素系统阻滞剂。

.心力衰竭

β-阻滞剂、ACEI、醛固酮受体拮抗剂是疗效确定的预防心力衰竭患者心血管事件的药物。多项临床试验如CONSENSUS、SOLVD、V-HeFT-I及Ⅱ等已证实，用ACEI抑制RAS是治疗心务衰竭、心肌梗死后左心室功能不全的优选药物。对于不能耐受ACEI的患者，可选用ARB替代。

.冠心病

β-阻滞剂、ACEI、醛固酮受体拮抗剂是预防急性心肌梗死后心血管事件发生的疗效确定的药物。JNC-7建议