感染病学上海交通大学no病毒性肝炎

感染病学上海交通大学no病毒性肝炎第1页/共93页概论由多种病毒引起以肝脏病变为主的全身性传染病病原学分类：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型主要临床表现相似：乏力、消化道症状、肝功能异常，部分有黄疸传播途径：甲、戊－粪口，乙、丙、丁－肠外途径甲、戊－多为急性，慢性化：乙、丙、丁第2页/共93页病原学常见肝炎病毒：HAV,HBV,HCV,HDV,HEVHBV是DNA病毒，其他都是RNA病毒HBV,HCV有包膜HDV是缺陷RNA病毒，需要依赖HBsAg第3页/共93页TypesofHepatitis

TypeEtiologyTransmissionResultsVaccineHepatitisAHAVOralAcuteHAV

vaccineHepatitisBHBVMother-infantAcuteHBsAgvaccineSexual,Blood,ChronicBodyfluidcontactHepatitisCHCVBloodcontactAcute/ChronicHepatitisDHDVCo-infectionAcute/SupperinfectionChronicHepatitisEHEVOralAcute/HGVinfectionHGVBloodcontactPathogenesis?TTVinfectionTTVBlood,OralPathogenesis?第4页/共93页我国甲肝人群流行率约80%第5页/共93页EtiologyofHAHAVwasisolatedfromthestoolofHApatientbyFeinstonein1973Thevirusisasmall27nm,spherical,non-envelopedparticleItbelongstotheHepatovirusgenuesofsmallRNAvirusfamily第6页/共93页HAVparticlesbyE.M.第7页/共93页

第8页/共93页HAV基因组为单股线状RNA，7478nt三个编码区：P1编码结构蛋白，P2、P3编码非结构蛋白分为7个基因型，我国均为I型血清型只有一个，一个抗原抗体系统IgM是近期感染的标志，IgG过去感染的标志抗HAV有保护性对外界抵抗力较强，耐酸碱，在贝壳、淡水、海水中存活数月第9页/共93页10—15%inChina第10页/共93页HBV感染现状全球20亿人感染HBV3.5亿慢性病毒携带者75%是亚洲人25-40%的人有肝硬化或肝细胞癌每年死亡人数：120万第11页/共93页HBV感染的自然病程慢性乙肝肝硬化肝细胞癌5年内15-20%发展成肝硬化Liawetal.Hepatology1988,FattovichetalGut1991HCC的危险性增加200倍Beasleyetal.Lancet1981,Liawetal.Liver19895年存活率55%40%亚洲男性慢性乙肝死于病发症Weissbergetal.AnnInternMed1984,BeasleyLancet1981第12页/共93页HBV1965年澳抗，1972年WHO定为HBsAg1970年Dane在电镜下发现完整病毒颗粒：Dane颗粒小球形颗粒管状颗粒抵抗力很强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受HBVDNA是病毒复制和传染性的直接指标抗HBs是保护性抗体目前分为A-H八个基因型第13页/共93页HBVParticle

第14页/共93页DNA聚合酶HBVDNA包含乙肝病毒表面抗原的外部脂质包膜内部核心蛋白(HBcAg)HBeAgadr,adw,ayr,aywHBsAgHBV的示意图第15页/共93页HBVgenome第16页/共93页HBV

复制周期第17页/共93页HBVVariants

Pre-coremutantHBsAgmutantHBVpolymerasevariants第18页/共93页急性乙肝血清学过程WeeksafterexposureTitreSymptomsHBeAganti-HBeTotalanti-HBcIgManti-HBcanti-HBsHBsAg0481216202428323652100第19页/共93页WeeksafterexposureTitreIgManti-HBcTotalanti-HBcHBsAgAcute(6months)HBeAgChronic(years)anti-HBe0481216202428323652Years慢性乙肝血清学过程第20页/共93页我国约3000万，1-3%第21页/共93页自然病程

第22页/共93页

第23页/共93页HCV1989年分子克隆技术发现了该病毒黄病毒科对有机溶剂敏感，煮沸、紫外可灭活基因组显著异质性基因型：simmonds方法，我国1b、2a型HCVAg含量很低，抗HCV是感染标志，不是保护性抗体HCVRNA是病毒感染和复制的直接指标第24页/共93页HCV复制与基因型复制进入宿主细胞转译多肽链HCVRNA复制病毒颗粒装配和释放基因型1b型非1b型第25页/共93页HDV1977年在HBsAg阳性肝组织中发现，1983年命名缺陷病毒，必须有HBV或其他嗜肝DNA病毒单股环状闭合负链RNA，1679nt仅一个血清型抗HDV不是保护性抗体HDVRNA是诊断HDV感染最直接的依据人群流行率1%第26页/共93页

戊肝人群流行率17%第27页/共93页EtiologyofHEVHEVwasisolatedfromthestoolofHEpatientbyBalayan&Kanein1983Theparticleare28-34nmindiameter第28页/共93页HEVparticlesbyE.M.第29页/共93页OrganizationoftheHEVgenomeThegenomeofHEVisasingle-stranded、positivesenseRNAmolecule,approximately7.5kbinlengthTherearethreeORFconsistofa5’terminus,ORF1encodesatleastsevenregion,ORF2encodesthestructuralcapsideprotein&asmallORF3thatoverlapsthatothertwoORFsandencodesaphosphoprotein.

第30页/共93页

第31页/共93页HEV至少二个基因型，缅甸株（中国）和墨西哥株抗HEVIgM是近期感染的标志，IgG发病后6-12月阴转抗HEV不是保护性抗体第32页/共93页流行病学 甲型乙型丙型丁型戊型传染源急性病人带毒者急、慢性病人带毒者急、慢性病人带毒者急、慢性病人带毒者急性病人带毒者传播途径粪-口血行、母婴、密切接触血行、密切接触血行、母婴、密切接触粪-口血行、母婴易感性免疫力幼儿、年轻人终身免疫新生儿、幼儿、年轻人各年龄组普遍易感各年龄组普遍易感孕妇、壮年、老年免疫力不持久，但不易再患流行特征散发、流行散发散发散发散发、流行第33页/共93页发病机制甲型肝炎HAV短暂病毒血症侵入肝细胞特异性CD8+T淋巴细胞肝细胞变性、坏死肠道排出肠道胆汁直接作用细胞因子第34页/共93页发病机制乙型肝炎HBV病毒血症肝脏肝外器官病毒直接损害细胞免疫反应（CTL,HLA限制）急性慢性肝硬化肝癌免疫复合物清除病毒，肝细胞损伤，病毒变异免疫耐受免疫功能正常免疫功能低下超敏反应第35页/共93页发病机制丙型肝炎直接杀伤，宿主免疫，自身免疫，细胞凋亡慢性化机制病毒高度变异性病毒载量低，不易诱发免疫攻击病毒对肝外细胞的泛嗜性第36页/共93页发病机制丁型肝炎病毒本身及其表达产物对肝细胞直接作用宿主免疫反应参与第37页/共93页发病机制戊型肝炎可能与甲肝类似第38页/共93页病理解剖基本病理改变弥漫性肝细胞变性、坏死点状坏死、桥接坏死等炎性细胞侵润，淋巴细胞为主间质增生、肝细胞再生肝硬化肝癌第39页/共93页病理诊断慢性肝炎分级（G）和分期（S）炎症活动度：0-4级纤维化程度：0-4期病理诊断与临床分型：轻度慢性肝炎中度慢性肝炎重度慢性肝炎

第40页/共93页病理生理黄疸肝细胞性黄疸肝细胞坏死，胆小管破裂，胆汁返流入血肝细胞压迫，胆小管内胆汁淤积肝细胞膜通透性增加肝细胞对胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍第41页/共93页病理生理肝性脑病出血腹水肝肾综合症第42页/共93页病理生理肝性脑病多见于重症肝炎和晚期肝硬化发病机理血氨升高（肝细胞坏死，解毒功能降低，门腔V短路等）支链氨基酸与芳香氨基酸比例失调（正常3.0-3.5）假性神经递质（胺类）诱因低钾、低钠消化道出血高蛋白饮食感染镇静剂大量放腹水第43页/共93页病理生理出血凝血因子合成减少脾亢血小板减少DIC导致凝血因子、血小板减少继发性再障第44页/共93页病理生理肝肾综合症（急性肾功能不全）见于重症肝炎和晚期肝硬化—功能性肾衰竭内毒素血症感染肝脏解毒能力降低肾供血不足肾血管收缩腹水压迫肾小球滤过降低第45页/共93页病理生理肝肺综合征根本原因：肺内毛细管扩张，A-V分流，严重影响气体交换功能表现：肺水肿，间质性肺炎、胸水、低氧饱和度、杵状指等第46页/共93页病理生理腹水见于重症肝炎和晚期肝硬化钠储留—早期（肾皮质缺血，肾素分泌增加）门脉高压、低蛋白血症、淋巴回流障碍—晚期第47页/共93页临床表现－急性肝炎各型病毒均可引起转为慢性：乙型<10%，丙型80%，丁型约70％急性黄疸型：总病程2-4月－黄疸前期:发热、乏力、纳差、ALT升高（1周）－黄疸期：尿色加深、巩膜皮肤黄染、肝大质软压痛扣击痛、SB升高（2-6周）－恢复期：症状消失，肝功能恢复正常（2-4月）急性无黄疸型，发病率高于黄疸型，临床表现相似，起病较慢，症状较轻，恢复较快，易被忽视第48页/共93页临床表现--急性肝炎急性丙肝一般较轻，无黄疸型占2/3急性丁肝－与HBV同时感染：可见双峰型ALT升高，

预后良好－与HBV重叠感染：HDV大量复制，病情常较重，易慢性化戊肝与甲肝相似，但症状较重，病程较长，有迁延现象孕妇易发展为重型肝炎，死亡率高。第49页/共93页临床表现—慢性肝炎急性肝炎病程超过半年因同一病原再次出现肝炎症状、体征、肝功能异常无明确发病日期及肝炎病史，综合分析第50页/共93页临床表现—慢性肝炎

轻度中度重度ALT（U/L）<=正常3倍3-10倍>10倍Bil(μmol/L)<=2倍2~5>5A(g/L)>=3535~32<=32A/G>=1.41.4~1.0<=1.0PTA（%）>7070~60<60~40电泳球蛋白，胆碱酯酶（CHE）第51页/共93页PTA与PT的换算第52页/共93页临床表现－重型肝炎重型肝炎（肝衰竭）占全部肝炎0.2-0.5%，病死率高，甲－戊均可以引起，甲、丙型少见原因复杂：重叠感染、机体免疫状况、妊娠、药物、病毒变异等急性重型肝炎（暴发型肝炎）亚急性重型肝炎（亚急性肝坏死）慢性重型肝炎第53页/共93页临床表现－重型肝炎急性重型肝炎（暴发型肝炎）病情发展迅猛，二周内出现以下症状、体征：极度乏力，严重消化道症状肝性脑病II度以上黄疸急剧加深（也可无），胆酶分离肝浊音界进行性缩小出血倾向，PTA<40%急性肾衰竭第54页/共93页临床表现－重型肝炎亚急性重型肝炎（亚急性肝坏死）

2-24周出现极度乏力、频繁呕吐、黄疸进行性加深，PTA<40%

低血糖、低胆固醇、低胆碱酯酶

易转化为慢性肝炎或肝硬化脑病型：首先出现肝性脑病II度以上腹水型：首先出现腹水第55页/共93页临床表现慢性重型肝炎临床表现同亚急性重型肝炎，但有如下发病基础慢性肝炎或肝硬化史慢性HBV携带史慢性肝病体征（肝掌、蜘蛛痣、脾大），A/G下降，球蛋白升高肝穿刺检查支持慢性肝炎第56页/共93页临床表现－淤胆型肝炎淤胆型肝炎（毛细胆管炎型肝炎）以肝内淤胆为主要表现症状较轻，黄疸较深，持续3周以上大便颜色变浅，可伴有瘙痒，肝大直接胆红素升高为主，PTA>60%AKP、GGT、胆固醇，总胆汁酸升高与肝外阻黄鉴别，急性者多可顺利恢复，在慢性肝炎或肝硬化基础上发生者，预后较差第57页/共93页临床表现－肝炎肝硬化根据炎症情况分为：

－活动性肝硬化：

ALT升高，乏力、消化道症状、黄疸、白蛋白下降、体征（静脉曲张、腹水、肝缩小变硬、脾大、门脉增宽等）

－静止性肝硬化：无肝脏炎症表现，可有体征第58页/共93页临床表现－肝炎肝硬化根据组织病理及临床表现：

－代偿性肝硬化：

早期肝硬化，Child-PughA级，A>=35g/l,Bil<35umol/l,PTA>60%，可有门脉高压征

－失代偿性肝硬化：

中晚期肝硬化，Child-PughB、C级，有明显肝功能异常，可有腹水、肝性脑病、门脉高压引起的消化道出血第59页/共93页临床表现－肝炎肝硬化肝炎肝纤维化

未达到肝硬化诊断标准，但肝纤维化明显，主要根据组织病理学，B超及血清学指标、Fibroscan等供参考。

第60页/共93页临床表现－特殊人群肝炎小儿病毒性肝炎急性者以甲肝为主，消化道和呼吸道症状明显；慢性者以乙型、丙型多见，病情较轻老年病毒性肝炎急性者以戊肝为主，慢性者多见，黄疸发生高、深、长，淤疸型多，合并症多，预后差妊娠期肝炎消化道症状明显，重型多，病死率高（合并无肝可达30％）第61页/共93页实验室检查血常规：急性期WBC，肝硬化脾亢“三低”尿常规：尿胆红素＋，尿胆原＋肝功能其他生化指标：电解质、血糖、血浆胆固醇可降低（后者与预后有关），AFP可升高（与HCC、肝细胞再生有关）病原学肝纤维化指标：供参考，缺乏特异性影像学检查：B超、CT、MRI肝组织病理检查：炎症、纤维化、病原检测第62页/共93页实验室检查－肝功能血清酶：ALT（最常用，特异性好）AST（持续升高，转慢性可能）AST/ALT（比值越高，预后越差）r－GT、AKP、胆碱酯酶血清蛋白：A下降、G升高、A/G下降血清胆红素：与肝损正相关，重型>170umol/lPTA：与肝损成反比，重型肝炎<40%血氨：肝衰竭时升高第63页/共93页实验室检查－病原学检测 甲肝：抗HAV-IgM，抗HAV-IgG乙肝：HBsAg与抗HBs，HBeAg与抗HBe，HBcAg与抗HBc，HBVDNA，肝组织中HBV标志物丙肝：抗HCV，HCVRNA丁肝：HD-Ag,抗HD-IgM，抗HD-IgG戊肝：抗HEV-IgM，抗HEV-IgG,第64页/共93页并发症肝性脑病：病因，分4度上消化道出血肝肾综合征腹水感染肝内并发症：肝硬化、HCC、脂肪肝第65页/共93页诊断流行病学资料临床诊断病原学诊断第66页/共93页鉴别诊断其他原因引起的黄疸：溶血性，肝外梗阻性，遗传性其他原因引起的肝炎其他病毒，感染，药物，酒精，免疫性，脂肪肝等，Wilson’s病第67页/共93页预后甲、戊肝：无慢性化急性乙、丙肝：治疗得当，可以转阴慢性乙、丙肝：反复发作→肝硬化→肝癌重症肝炎急性：病死率几达100%亚急性：病死率50%左右慢性：病死率70~80%淤胆型肝炎：一般预后较好，慢性者差第68页/共93页治疗－急性肝炎隔离卧床休息一般治疗和支持治疗保肝、降酶、退黄抗病毒急性丙肝：干扰素24周联合利巴韦林胸腺肽第69页/共93页治疗－慢性肝炎一般治疗休息、饮食、心理药物治疗保肝姑息治疗：降酶（联苯双酯，垂盆草等）、退黄（丹参，茵枝黄，门冬氨酸钾镁，腺苷蛋氨酸等）、护肝（vit，还原型谷胱甘肽，ATP等）抗病毒治疗：重要免疫调节：胸腺肽、TF等抗纤维化：丹参，复方鳖甲软肝片，复方牛胎肝片第70页/共93页治疗－慢性肝炎－抗病毒治疗目的：－抑制病毒复制，减少传染性－改善肝功能－减轻肝组织病变－提高生活质量－减少或延缓肝硬化和HCC的发生主要药物：－a干扰素适应证：HBVDNA+，或HCVRNA＋，ALT升高不宜用：SB大于2倍，失代偿性肝硬化，自身免疫性疾病，重要器官病变不良反应：类流感，骨髓抑制，精神神经，诱发自身免疫性疾病

甲亢、甲减，皮肤、心脏损害疗效判断：－核苷类：拉米呋啶、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦第71页/共93页第72页/共93页第73页/共93页EffectofIFN-forCHBinChina

Inresent10years:

IFN- 3mIU Tiw6~12mo eAg negative55.2% HBV-DNA negative49.1%

第74页/共93页Hepato-inflammationcanbeimprovedbyIFN-αtreatmentandKnodellindexdecreased

Hepatology,1997,26:1621-2510.39.35.39.8024681012*P=0.01BeforeTreatmentAfterTreatmentTreatmentContral第75页/共93页ThelifeofpatientprolongdebyIFN-αtreatmentAccumulativesurvivalrate(%)0246 8 10 125075100TreatmentP=0.018ContralyearHepatology,1999,29:971-5第76页/共93页IFNcanpreventthetransitionfromCHBtoHCCAccumulativeincidenceofHCC(%)502502468 10 12ContralP=0.013

TreatmentyearHepatology,1999,29:971-5第77页/共93页InhibitedthereplicationcycleofHBVbylamivudineHBsAg

envelopesPartiallydouble-strandedDNAA(n)InfectiousHBVvirion(-)-DNAInfectiousHBVvirionmRNAcccDNAEncapsidatedpregenomicmRNALaietal.,

JMedVirol2000lamivudine第78页/共93页第79页/共93页第80页/共93页NucleosideAnalogues_______________________________________________________

First-generatioSecond-generation

Vidarabine Fialuridine

Acyclovir

Lamivudine

Ganciclovir

Famciclovir

Zidovudine

Lobucavir

Ribavirin

Adefovir(nucleosideanalogue)

Didanosine

BMS200475

Zal