慢性乙性肝炎

慢性乙性肝炎第1页/共219页疾病知识贺普丁贺维力第2页/共219页疾病知识第3页/共219页肝脏的功能生成和输送胆汁

代谢功能（糖类、脂肪、蛋白质、维生素、激素）解毒功能凝血作用储血库作用潘晨，新编病毒性肝炎，1998第4页/共219页病毒第5页/共219页什么是病毒？病毒一般由蛋白质(衣壳)和核酸（遗传物质DNA或RNA）组成。病毒不能独立复制，必须依赖宿主细胞才能复制某些病毒具有由脂质、蛋白及糖蛋白构成的外膜或包膜第6页/共219页

乙肝病毒 乙肝病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科，完整的HBV病毒颗粒为圆形，直径42nm，双层结构，包括以下两部分：外层蛋白核心成分：核心蛋白（HBcAg)病毒DNA(HBVDNA)－遗传物质DNA聚合酶（DNAP)第7页/共219页完整的病毒颗粒，也称为Dane颗粒球形颗粒管形颗粒乙肝病毒（HBV）的形态类型*球形和管形的颗粒分别为过剩的HBV外壳蛋白和不完整（空心）的颗粒第8页/共219页乙肝病毒结构乙肝表面抗原(HBsAg)，为存在于三种病毒颗粒表面的糖蛋白,作为病毒的附属蛋白乙肝核心抗原(HBcAg)，只存在于Dane颗粒中的已磷酸化的衣壳蛋白乙肝e抗原(HBeAg)，为被感染的宿主细胞产生和分泌的一种蛋白质第9页/共219页乙肝病毒基因组（HBVDNA）

乙型肝炎病毒（HBV）基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA负链包括4个基因区，分别称为S,C,P,X区，编码不同蛋白S基因，编码病毒外壳蛋白，如表面抗原前C/C基因，编码核心蛋白，包括e抗原P基因，编码病毒多聚酶(逆转录酶)X基因，编码一种X蛋白第10页/共219页部分双链的DNA胞浆膜乙肝病毒的复制细胞核细胞浆内质网A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译第11页/共219页乙肝病毒复制的独特性表现在细胞核内存在稳定的cccDNA池，该池的存在成为乙肝慢性感染持久不愈的根源。姚光弼，临床肝脏病学，2004第12页/共219页乙肝病毒(HBV)的基因分型

野生型的乙肝病毒包括多种有差异的毒株，表现为不同的基因型。HBV基因型可分为8型（A,B,C,D,E,F,G,H）中国人主要为B型和C型不同基因型对疾病发展、治疗的影响自发性HBe血清转换肝病活动性，肝硬化、肝癌的易患性对干扰素的治疗应答慢性乙肝治疗指南，2005第13页/共219页乙肝病毒的突变乙肝病毒的自发突变：乙肝病毒(HBV)有非常高的复制率。HBV复制由前基因组RNA逆转录为负链DNA的过程利用病毒本身的DNA聚合酶，此酶缺乏校对活性，故复制过程中发生核苷酸错配后难以修正，造成自发性突变。选择作用：随机变异的HBV病毒株在宿主免疫或药物的干预下，一部分病毒株逃避免疫或药物清除作用取代原有野毒株而成为优势病毒株的作用称为选择作用。1.骆抗先，乙型肝炎基础和临床.第2版.北京：人民卫生出版社第14页/共219页是什么使得变异株成为优势株?适者生存:抗病毒治疗过程中,在药物选择的压力下,总是那些对其生存复制有利的株群成为优势株.SSSRSSRRRSSRRRS抗病毒治疗第15页/共219页变异可存在于乙肝病毒多个基因编码区前C区变异：病毒仍继续复制，不能产生e抗原，但仍有抗HBe产生S区变异：病毒产生的S抗原很难用常规试剂检测到P基因区变异：由于药物的诱导，抑制了原来的病毒野生株，由原来被抑制的少数变异株被选择成优势株，如YMDD变异…姚光弼，临床肝脏病学，2004第16页/共219页什么是耐药变异？

由于编码病毒逆转录酶的基因发生变异，导致结合位点改变从而降低了药物与核苷类似物的亲和力，使得药物对病毒复制的抑制作用下降。高亲和力核苷酸负链单链DNA药物抑制HBV多聚酶

(野生型)MDYD核苷酸负链单链DNA药物抑制减弱HBV多聚酶(变异株)亲和力降低VDYD第17页/共219页耐药变异的定义基因型耐药(GenotypicResistance):已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异病毒学反跳(VirologicRebound):

发生基因型耐药后，血清HBVDNA水平反弹临床反跳(ClinicalBreakthrough):

病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化表型耐药(PhenotypicResistance):体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关临床反跳交叉耐药(CrossResistance):

一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药（体外和体内）第18页/共219页肝炎分类及其危害性第19页/共219页病毒性肝炎病毒性肝炎是指由几种不同的病毒感染所引起的肝脏炎症损伤的传染性疾病迄今已分离出的病毒有甲、乙，丙、丁、戊，庚六种类型第20页/共219页病毒性肝炎的分类种类病原学传播方式起病方式流行情况疫苗甲肝甲肝病毒(HAV)消化道急性流行性，可呈暴发流行有乙肝乙肝病毒(HBV)血液、体液及母婴急性、慢性散发性有丙肝丙肝病毒(HCV)血液、体液及母婴急性、慢性散发性无丁肝丁肝病毒(HDV)血液、体液急性、慢性散发性无戊肝戊肝病毒(HEV)消化道急性流行性，可呈暴发流行无庚肝庚肝病毒(HGV)血液，体液及母婴急性，慢性常与HBV或HCV合并感染无姚光弼，临床肝脏病学，2004马亦林，传染病病学，2005第21页/共219页什么是乙型肝炎？ 乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一种肝脏疾病。常导致慢性感染，最终可形成肝硬化和肝癌，是严重危害人民健康的重要传染病。姚光弼，临床肝脏病学，2004第22页/共219页

乙肝是一危害全球健康的问题全世界有3.5亿慢性携带者最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症每年有一百万人死于HBV感染,是全球范围内第9位死因世界其它地区亚太地区75%75%的长期慢性携带者来自亚太地区1

WHO1998;2Mast1993;3Lee1997;

4Boag1991;5Gust1996第23页/共219页传播途径水平传播经血液传播血或血制品未经严格消毒的针和外科器具，包括纹身和穿耳设备静脉注射污染的剃刀或牙刷经体液传播

-性接触垂直传播(即母婴传播)：

-可能与分娩时或分娩后婴儿与母血接触有关第24页/共219页乙肝的发病机制及病程第25页/共219页乙肝病毒是如何致病的？宿主免疫系统识别并攻击受感染的肝细胞表面表达的HBV抗原，导致受感染的肝细胞破裂。此时炎性细胞释放出化学介质(细胞因子)引起了炎症反应。这个机制在清除病毒的同时，引起肝脏的损伤。所以，HBV感染所致的肝脏损害并非病毒本身的直接作用大部分急性乙型肝炎患者的免疫系统最终可成功清除乙肝病毒，并且其肝脏损伤可痊愈。但对进展成慢性乙肝的患者，其免疫系统不足以清除乙肝病毒因而其肝脏损害持续存在。第26页/共219页

变性坏死小叶支架塌陷纤维化假小叶肝硬化

HBV复制

免疫清除

功能性肝细胞

纤维瘢痕组织

乙肝病毒是如何致病的？-免疫清除的双刃性

反复发作第27页/共219页

乙肝的分类急性肝炎 病程较严重的肝炎，机体免疫系统 于6个月内清除病毒。慢性肝炎 长病程的肝炎，因机体免疫系统无 法清除病毒，持续感染超过6个月 （HBsAg阳性>6个月）非活动性HBsAg携带者 无任何临床症状和体征，肝功能正 常， HBsAg持续阳性6个月以上第28页/共219页

幼龄感染成年感染90%慢性化10%清除病毒急性肝炎<1%暴发肝炎非活动性携带慢性肝炎（HBeAg-）（HBeAg+/-）

40%肝硬化

95%清除病毒5%慢性感染非活动性携带慢性肝炎（HBeAg-）（HBeAg+/-）

15~20%肝硬化

Gowpjetal.BMJ2001;323:1164乙型肝炎感染的自然病程第29页/共219页HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

免疫耐受免疫清除非活动性携带状态再活动

LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682慢性HBV感染的自然病程第30页/共219页乙肝的常见体征及症状发热纳差疲劳或流感样症状恶心或胃痛腹胀腹泻或便秘大便颜色变浅肌肉关节疼痛姚光弼，临床肝脏病学，2004第31页/共219页乙肝的诊断第32页/共219页常用的检查检测

病毒学生化学血清学组织学影像学第33页/共219页病毒学检测指标：HBVDNA

(病毒遗传物质)意义：反映体内病毒的复制情况和水平定性：阳性（+），高复制状态(HBVDNA>105copy/ml)阴性（-），低复制状态(HBVDNA<105copy/ml)定量常用单位：copy/ml，pg/ml，Eq/ml，IU/ml

注：1pg/mlHBVDNA=2.83×105copy/ml;1pg/mlHBVDNA=2.85×104Eq/ml；1IU/ml

≈5.6copy/ml第34页/共219页生化学检测

主要指标：ALT（谷丙转氨酶）/AST（谷草转氨酶）

正常值：<40－50IU/L 意义：评价肝细胞受损程度第35页/共219页其它生化学检测-指标及意义胆红素：通常血清胆红素水平反映肝细胞坏死程度凝血酶原时间（PT）：PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值血清白蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低第36页/共219页血清学检测-指标及意义HBsAg/抗-HBs:HBsAg：感染了HBV的特异性标志抗-HBs：是一种保护性抗体，表示曾经感染过HBV，已经得到恢复，并具有对HBV的免疫力HBeAg/抗-HBe:HBeAg：是核心抗原的成分，其载量的高低反映HBV的复制和判断传染性的强弱。有前C区变异时，虽然有病毒复制，但其显示阴性抗-HBe：出现于急性乙肝的恢复期；慢性感染时，如从HBeAg阳性转为抗-HBe阳性称为血清转换，表示HBV无明显活动性复制，传染性较弱，临床肝病活动性低（除eAg-慢性乙肝患者外）HBcAg/抗-HBc:HBcAg:主要存在于病毒感染的肝细胞内或Dane颗粒核心中，到血液中即降解为HBeAg，故一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc抗-HBc：感染过HBV者长期存在第37页/共219页急性乙肝痊愈的典型血清学过程接触乙肝病毒后的时间（周）滴度症状HBeAg抗-HBe总抗-HBc抗-HBcIgM抗-HBsHBsAg0481216202428323652100第38页/共219页接触乙肝病毒后时间（周）滴度抗-HBcIgM总抗-HBcHBsAg急性(6个月)HBeAg慢性(年)抗-HBe0481216202428323652慢性乙肝病程的典型血清学过程第39页/共219页不同血清学检测结果的临床意义HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBcHBVDNA意义+

+

++病毒强复制，传染性强+

++病毒低水平复制+

+++病毒强复制，传染性强（发生变异）+

+病毒复制弱或基本停止

+

+感染后恢复，已产生免疫力

+

注射疫苗后已产生免疫力姚光弼，乙型肝炎，2003第40页/共219页组织学检查指标：三种常用的计分系统HAI（组织学活动性指数）即Knodell评分METAVIRIshak（修订的HAI）意义：了解肝脏炎症坏死和纤维化程度评价治疗的疗效第41页/共219页肝脏活检标本数字评分的

组织学活性指数（HAI）评价的要素得分范围分级（坏死和炎症）0－18汇管区损伤或不伴桥状坏死小叶内变性和局灶坏死汇管区炎症0－100－40－40－4分期（纤维化）0－4第42页/共219页影像学检查检测方法：B超电子计算机断层扫描（CT）磁共振成像（MRI）作用：监测慢乙肝病情进展，及早发现早期肝癌等第43页/共219页乙肝病毒慢性感染携带者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者(HBVDNA+)非活动性HBsAg携带者(HBVDNA－)代偿期失代偿期HBeAg+乙肝第44页/共219页乙肝病毒携带者慢性HBV携带者HBsAg阳性和HBVDNA阳性，HBeAg或者抗－HBe阳性，ALT和AST正常，组织学检查无异常非活动性HBsAg携带者HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗－HBe阳性或阴性，HBVDNA检测不到或低于正常检测线，ALT和AST正常第45页/共219页慢性乙型肝炎的诊断标准HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBVDNA阳性HBsAg阳性>

6个月，HBeAg阳性，抗－HBe阴性ALT持续或者反复升高或肝组织学检查有肝炎病变

HBeAg阴性慢性乙型肝炎（主要由于前C区变异和/或核心启动子区变异所致）HBVDNA阳性HBsAg阳性>6个月，HBeAg阴性，抗－HBe阴性或者阳性ALT持续或者反复升高或肝组织学检查有肝炎病变第46页/共219页隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤第47页/共219页

乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。代偿期肝硬化失代偿期肝硬化

第48页/共219页乙型肝炎肝硬化代偿期肝硬化

－乏力－食欲不振－恶心－腹涨不适－上腹隐痛－腹泻－肝功多正常或轻度异常

第49页/共219页乙型肝炎肝硬化失代偿期肝硬化－全身症状－消化道症状－肝脏改变－肝功能减退与代谢失调－骨与关节变化－脾脏肿大－腹壁静脉曲张－腹水－脐疝及股疝－脐下垂第50页/共219页乙肝的预防第51页/共219页切断传播途径传染途径传染源健康人群第52页/共219页

接种疫苗是预防乙肝最有效的方法乙肝疫苗通过刺激机体免疫系统产生特异性抗体来预防肝炎的发生乙肝疫苗主要有两类：源自血浆的疫苗：含有从乙肝病毒携带者血液中纯化的HBsAg颗粒重组疫苗：含有通过基因技术并在实验室制备的HBsAg疫苗只含有表面抗原而无病毒其它成份，疫苗在刺激机体免疫反应的前提下，无导致感染的危险第53页/共219页疫苗的接种对象新生儿婴幼儿高危人群HBsAg阳性的家庭成员静脉药瘾者多个性伴侣者移植受者医务工作者接触血液及血制品的辅助部门及公众机构雇员第54页/共219页乙肝的治疗第55页/共219页乙肝的难治性病毒因素CCC-DNA的稳定性病毒的变异宿主因素大部份患者为幼年期感染免疫清除的复杂性治疗的局限性现有药物不能彻底杀灭病毒第56页/共219页持续抑制病毒复制是治疗的关键！持续抑制HBV复制第57页/共219页治疗目标持续抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌1,2,3,4

1.APASLGuideline2005,2.AASLDGuideline2004,3.中国慢性乙肝防治指南2005,4.ATreatmentAlgorithmfortheManagementofCHBVirusInfectionintheUS

第58页/共219页慢性乙肝的治疗方法抗病毒治疗核苷（酸）类似物干扰素免疫调节治疗-胸腺肽抗炎保肝治疗抗纤维化治疗中药治疗

慢性乙肝治疗指南，2005第59页/共219页

抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗

中国慢性乙肝防治指南第60页/共219页现有的核苷（酸）类似物拉米夫定（Lamivudine）阿德福韦酯（Adefovir）恩替卡韦（Entacvir）替比夫定（L-dt）第61页/共219页HBsAg衣壳部分双链

DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNA核苷(酸)类似物的作用机制第62页/共219页干扰素干扰素α聚乙二醇化干扰素第63页/共219页HBsAg衣壳部分双链

DNAA(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNA干扰素的作用机制干扰素第64页/共219页免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的另一个方面，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法适用于不能耐受或者不愿接受干扰素和核苷（酸）类似物治疗的患者现有的药物主要有胸腺肽1，可增强非特异性免疫功能主要产品：日达仙（美国赛生公司）免疫调节治疗第65页/共219页抗炎保肝治疗和抗纤维化治疗抗炎保肝治疗和抗纤维化都只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。有研究表明，经IFN－或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗才是根本。

第66页/共219页抗炎保肝治疗和抗纤维化的主要产品护肝药物：肌苷、益肝灵（水飞蓟草）、肝得健,VitB、C、还原型谷胱苷肽缓解炎症药物：甘草甜素、强力新（强力宁）等降酶药物：联苯双脂、五味子、垂盆草、百赛诺等第67页/共219页中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其疗效尚需进一步验证。苦参素(氧化苦参碱)系从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。作用机制不明确，疗效尚需进一步验证主要产品：天晴复欣（正大天晴）中药治疗第68页/共219页产品知识第69页/共219页贺普丁产品知识第70页/共219页贺普丁历史回顾治疗HIV感染/艾滋病：1995.11：FDA批准片剂和溶液治疗（益平维®）1997.09：FDA批准和齐多夫定的二联治疗（双汰芝®

）2000.11：FDA批准和齐多夫定、阿巴卡韦的三联治疗（三协唯®

）治疗慢性乙型肝炎：1998.12：FDA批准片剂和溶液治疗慢性乙肝（EPIVIR-HBV®

）1998.12：我国SDA批准片剂治疗慢性乙肝（Heptodin®

，贺普丁®）1999.09:贺普丁在中国上市2003.06:中国本地正式生产（苏州）第71页/共219页贺普丁通用名：拉米夫定片核苷类似物2’3’-二脱氧3’-硫代胞嘧啶的左旋镜像体与核苷相互作用的人体蛋白质只对右旋镜像体构型有高度选择性左旋镜像体NNH2OOSHON第72页/共219页作用机理阻止HBVDNA合成，通过：竞争性抑制HBVDNA聚合酶参与新的HBVDNA链合成过程中，终止新链合成拉米夫定拉米夫定三磷酸盐(拟dCTP)第73页/共219页拉米夫定的作用机制第74页/共219页拉米夫定的药代动力学吸收：

-生物利用度为80~85%-Cmax为1.1-1.5ug/ml，Cmax的Tmax约1小时排泄：

-清除半衰期为5-7小时

-体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为17-19小时第75页/共219页拉米夫定主要以原形经肾脏排泄拉米夫定的肝脏代谢程度低(5-10%)临床上明显的药物相互作用少见与食物同时服用，不会改变其生物利用度肌酐清除率<50ml/分的患者应降低用药剂量拉米夫定的药代动力学第76页/共219页适应症与用法用量拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每日一次，每次100mg，饭前或饭后服用均可。第77页/共219页贺普丁主要的临床研究总览研究代号研究目的研究对象研究设计人数研究中心试验时间NUCB3017拉米夫定长期治疗的组织学，血清学等疗效和耐受性

曾参加过拉米夫定二、三期临床但未发生完全血清学应答的慢性乙肝病人多中心的拉米夫定开放研究275455年NUCB3018评估亚裔华人中YMDD变异的出现对治疗的组织学应答的影响HBeAg抗原阳性的代偿性慢乙肝病人拉米夫定的开放研究54香港台湾新加坡5年NUCB4006研究拉米夫定治疗对疾病进展的影响有病毒复制肝纤维化证据的代偿性成年慢乙肝患者多中心，随机，双盲，安慰剂对照的研究651415年/3年第78页/共219页贺普丁中国III期和IV期临床研究总览研究代号研究目的研究对象研究设计人数研究中心试验时间NUCB3026中国III期临床慢乙肝患者长期使用拉米夫定的疗效和安全性HBeAg阳性的成年慢性乙肝患者多中心，随机，双盲，安慰剂对照阶段12周；再进入开放的拉米夫定治疗至5年440512周/5年NUCB30925中国IV期临床验证国产拉米夫定治疗慢乙肝患者的疗效和安全性慢性乙肝（HBeAg阳性和阴性，成年和青少年ALT正常和异常）共分三组：

HBeAg阳性,HBVDNA阳性,ALT异常HBeAg阴性,HBVDNA阳性,ALT异常HBeAg阳性,HBVDNA阳性,ALT正常2200441年第79页/共219页在中国慢性乙肝患者中贺普丁治疗5年疗效III期临床研究-NUCB3026GBYao,BWang,ZYCui,JLYao,MDZeng,YHuang,NJi11thInternationalSymposiumonViralHepatitisandLiverDisease,2003第80页/共219页研究设计安慰剂拉米夫定12周双盲0123拉米夫定开放标签随访拉米夫定重新治疗45年拉米夫定开放标签复发随机化11thInternationalSymposiumonViralHepatitisandLiverDisease,2003第81页/共219页贺普丁长期持续抑制HBVDNA

Abbott/Chiron转换从治疗前到第52周260第82页/共219页贺普丁长期稳定ALT水平基线时:在第12周前中位ALT恢复正常，并维持至第208周260第83页/共219页51/130

M=6042/140

M=5023/178

M=1232/143

M=4726/65

M=2513/83

M=719/67

M=239/15

M=35/17

M=16/14

M=445/116

M=7434/63

M=2712/17

M=129/58

M=3210/16M=2O=24O=18O=5HBeAg血清转换随基线ALT水平增高而上升(所有患者中)患者比例(%)HBeAg血清转换=HBeAg阴性,HBeAb阳性第84页/共219页5年贺普丁治疗的安全性总结

患者对长达5年的贺普丁治疗耐受良好在研究中有53例不良反应发生在贺普丁临床研究中，有8例发生与药物相关的不良反应在研究中有1例发生死亡–肝癌向肺转移，出现致死性的结局（与研究用药无关）11thInternationalSymposiumonViralHepatitisandLiverDisease,2003第85页/共219页延长用药可以维持HBeAg阴转以及血清转换在基线ALT水平升高的患者中提高HBeAg血清转换以及HBeAg阴转的比例许多患者持续获得ALT和HBVDNA水平的改善患者对贺普丁继续应用耐受良好研究结论第86页/共219页在中国生产的贺普丁

治疗慢性乙型肝炎病人

在扩大人群中的疗效及安全性研究

IV期临床研究

-NUCB30925

中华传染病杂志，2003，11(2):103-108第87页/共219页研究人群●2200例患有慢性乙型肝炎的门诊病人将作为入选对象年龄>12岁，体重>33公斤●进入研究前病人分组：

HBsAg阳性,HBeAg阳性,HBVDNA阳性,ALT异常HBsAg阳性,HBeAg阴性,HBVDNA阳性,ALT异常

HBsAg阳性,HBeAg阳性,HBVDNA阳性,ALT正常

中华传染病杂志，2003，11(2):103-108第88页/共219页各组患者治疗后HBVDNA转阴率病人数：951 13171115 226294260 119144129Dotblotassay,LLOD1.0pg.ml中华传染病杂志，2003，11(2):103-108第89页/共219页

治疗12个月HBeAg阴转和HBeAg血清转换率随治疗前ALT水平的变化病人(%)中华传染病杂志，2003，11(2):103-108第90页/共219页病人数784 111 10031299961141016113治疗后ALT正常化中华传染病杂志，2003，11(2):103-108第91页/共219页治疗后肝脏组织学的改善改善进展中华传染病杂志，2003，11(2):103-108第92页/共219页治疗后肝脏组织学的改善改善进展中华传染病杂志，2003，11(2):103-108第93页/共219页治疗后生活质量(QOL)改善贺普丁治疗6个月和12个月，生活质量多项评分与基线相比均有改善。12个月时的评分高于6个月时的评分12个月时，总体健康感觉(GH)和精神健康(MH)评分改变具有显著统计学意义，临床意义接近于显著中华传染病杂志，2003，11(2):103-108第94页/共219页不良事件占所有不良事件的百分比

III期临床

IV期临床

183(n=439) 364(n=2200)呼吸道感染 24 24.2

乏力疲倦 12 8

腹部不适或疼痛 11 3.3

发热 9 2.2腹泻 8 5.4

头晕 8 3.8

肝胆症状 8 3.3头痛 7 2.7

恶心呕吐 5 6.3

皮疹 2 3.6

中华传染病杂志，2003，11(2):103-108安全性评估-不良事件

---与III期临床研究(NUCB3026)结果比较第95页/共219页研究结论贺普丁治疗有效地抑制HBV复制，治疗12个月末，HBVDNA转阴率达到80%贺普丁治疗使大多数病人ALT正常化，治疗12个月末，ALT复常率为72％

贺普丁治疗可促进HBeAg血清转换，治疗12个月末，18%治疗前ALT异常的病人实现HBeAg血清转换贺普丁治疗一年，54%进入肝脏组织学评估的病人获得肝脏组织学改善。治疗前ALT异常组较ALT正常组组织学改善显著。在治疗过程中实现HBeAg血清转换的病人，其肝脏组织学改善尤其显著贺普丁治疗的安全性和耐受性好中华传染病杂志，2003，11(2):103-108第96页/共219页请思考：请简述贺普丁的作用机理及药代动力学？请简述3026临床观察的相关数据？第97页/共219页

DienstagJetal.Gastroenterol.2003;124:105-17贺普丁长期治疗对肝脏组织学改变的影响

-NUCB3017第98页/共219页研究设计拉米夫定1(给药研究期)拉米夫定无拉米夫治疗期(0-12月)0 1 2 3 4 5Bx = 肝活检Y = YMDD变异检测Bx Bx Y0 1

BxY Y YDienstagJetal.Gastroenterol.2003;124:105-17第99页/共219页改善

(%)35/637/631/10恶化(%)5/95/10坏死炎症评分改变(2分)

(开放标签治疗24个月后与治疗前的比较)YMDD<1年无YMDD变异总计YMDD1-2年YMDD>2年3/228/2217/221/222/9DienstagJetal.Gastroenterol.2003;124:105-17第100页/共219页桥状纤维化改变

(治疗前与治疗24个月之后)12/193/331/25/95/61/23/11DienstagJetal.Gastroenterol.2003;124:105-17桥状纤维化改善的患者比例(%)桥状纤维化进展的患者比例(%)YMDD<1年无YMDD变异所有患者YMDD1-2年YMDD>2年第101页/共219页桥样纤维化改善

（HBVYMDD变异患者）治疗前治疗24月DienstagJetal.Gastroenterol.2003;124:105-17第102页/共219页治疗24个月的肝硬化改善

与肝硬化进展的患者比例治疗期17%(11/63)的患者有肝硬化证据73%(8/11)的患者出现肝硬化的改善所有4组的患者均获得肝硬化改善:无YMDD变异 2/3YMDD变异<1年 2/3YMDD变异1-2年 2/3YMDD变异>2年 2/2只有1例患者(1/52;2%)出现肝硬化进展(YMDD<1年)DienstagJetal.Gastroenterol.2003;124:105-17第103页/共219页

肝硬化改善

（野生型HBV感染者）治疗前治疗24月DienstagJetal.Gastroenterol.2003;124:105-17第104页/共219页研究结论组织学结果显示，延长贺普丁治疗可以获得肝脏坏死炎症病变以及纤维化进程的持续改善或稳定即使出现YMDD变异的病人，仍然获得最初的组织学应答在某些YMDD变异时间较长的病人可能需要增加其他治疗，以维持贺普丁治疗获得的组织学益处DienstagJetal.Gastroenterol.2003;124:105-17第105页/共219页贺普丁延缓乙肝相关肝硬化患者的临床进展及降低肝癌发生率-NUCB4006YFLiaw,JJYSung,WCChow,KShue,OKeene,GFarrellCALM研究小组.**覆盖台湾,香港,中国大陆,新加坡,泰国,马来西亚,澳大利亚,新西兰,菲律宾等41个中心Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第106页/共219页血清转换中止治疗后随访复发临床终点终止中止治疗后随访6个月分析主要终点数据;研究对象平均

29岁(±9.5,SD);研究中位时间

32(0-42)个月双盲治疗拉米夫定一年开放试验随访6个月脱落n:651研究设计Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第107页/共219页入选标准年龄

16岁

血清

HBsAg(+)>6个月HBeAg和/或

HBVDNA(+)Ishak纤维化评分

4*未曾接受过拉米夫定治疗*由独立的病理学家评估

(HuangSN)Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第108页/共219页临床终点Child-Pugh评分上升

2肝细胞肝癌自发性细菌性腹膜炎肾功能不全

静脉曲张出血由临床终点委员会评估

/确认Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第109页/共219页终止研究研究由包括一名独立的统计学家*在内的独立DSMB（DataandSafetyMonitoringBoard)监控提早终止研究的顺序设计:DSMB评估－18个月,

然后

6-12个月

疗效显著

无效–疗效不显著安全性因素本试验在第二次中期评估时终止*主要疗效终点用Cox’s比例风险模型通过顺序非对称三角检验评估

(Whitehead1997)Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第110页/共219页基线特征*>0.7MEq/ml特征

安慰剂

n=215

拉米夫定

n=436

年龄(岁),均值(SD)

44.8

(9.7)

44.1

(10.7)

男性(n)

182

(85%)

370

(85%)

亚裔(n)

210

(98%)

426

(98%)

ALT>ULN

171

(80%)

338

(78%)

HBeAg(+)

124

(58%)

252

(58%)

HBV-DNA(+)*

174

(81%)

345

(79%)

两者均(+)

107

(50%)

223

(51%)

Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第111页/共219页血清转换中止治疗后随访复发临床终点终止中止治疗后随访6个月分析主要终点数据;研究对象平均

29岁(±9.5,SD);研究中位时间

32(0-42)个月双盲治疗拉米夫定一年开放试验随访6个月67(10%)71(11%)脱落n:65153(8%)460(71%)NUCB4006研究-设计与结果Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第112页/共219页疾病进展发生率*

2subjectsfulfilledtwocriteriasimultaneouslyatclinicalendpointconfirmation(18%)(7.8%)自发性腹膜炎00Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第113页/共219页Child-Pugh

评分评估内容评分123脑病*无1-2级3-4级腹水无轻中度难治性白蛋白>35g/L28-35g/L<28g/L凝血酶原时间在参考值范围内延长<2sec胆红素<2mg/dL(<34mmol/L)2to3mg/dL(34mmol/L-50mmol/L)>3mg/dL(>50mmol/L)延长≥2sec第114页/共219页出现疾病进展的时间双盲治疗以及中止治疗后随访出现疾病进展的比例疾病进展的时间

(月)安慰剂

(n=215) ITT人群拉米夫定

(n=436) p=0.001拉米夫定安慰剂P=0.00118%8%Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第115页/共219页Child-Pugh评分升高的时间双盲治疗以及中止治疗后随访拉米夫定P=0.023出现疾病进展的比例疾病进展的时间

(月)安慰剂安慰剂

(n=215) ITT人群拉米夫定

(n=436) p=0.0018.8%3.4%Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第116页/共219页诊断HCC的时间双盲治疗以及中止治疗后随访安慰剂

(n=215)拉米夫定

(n=436) 诊断HCC的比例诊断时间（月）拉米夫定安慰剂P=0.047不包括第一年的5个病例:HR=0.47;P=0.0527.4%3.9%Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第117页/共219页达到临床终点病人的基线

Child-Pugh评分Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第118页/共219页贺普丁长期治疗肝硬化患者的

不良事件发生率与安慰剂类似-UCB4006*

仅列出发生5项或以上事件的系统系统*安慰剂n=215拉米夫定n=435所有事件38(18%)54(12%)消化道11(5%)14(3%)肝胆、胰腺9(4%)11(3%)非特定部位5(2%)7(2%)创伤5(2%)6(1%)心血管2(<1%)6(1%)泌尿系统2(<1%)5(1%)血液、淋巴系统3(1%)2(<1%)Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第119页/共219页野生型

(n=221)YMDD变异

(n=209)(49%)随机化之后的时间(月)0510152025061218243036YMDD变异对延缓疾病进展的临床意义疾病进展的患者%安慰剂(n=215)YMDD变异

野生型安慰剂5%11%18%Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第120页/共219页研究结论贺普丁长期治疗延缓了慢性乙肝的疾病进展

(p=0.001)贺普丁长期治疗降低了肝细胞癌的发生率(p=0.047)贺普丁长期治疗安全性良好及早治疗(CP6)获益更多即使在发生YMDD变异的患者中，发生疾病进展的比例仍比安慰剂组低Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.第121页/共219页在慢性乙肝患者中

贺普丁长期治疗的安全性GASTROENTEROLOGY2003;125:1714–1722第122页/共219页研究方法对全球多中心III期临床试验进行回顾性分析对998例HBeAg阳性、接受贺普丁最长达6年（中位疗程4年）治疗的代偿期慢乙肝患者以及200例接受安慰剂治疗1年的患者资料进行了分析。GASTROENTEROLOGY2003;125:1714–1722第123页/共219页研究目的一级目标

肝炎发作肝功能失代偿肝病相关性严重不良反应（LDR-SAE)二级目标

比较发生和不发生拉米夫定耐药突变的两组病人中以上事件的发生情况GASTROENTEROLOGY2003;125:1714–1722第124页/共219页评估指标设定肝炎发作：ALT水平上升超过3倍正常值上限(ULN).显著生化改变：

血清胆红素增高到>2xULN肝功能失代偿：出现以下情况中的一项或多项：腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合症、静脉曲张出血或是肝性脑病.

出现肝细胞肝癌(HCC)：根据研究者的报告.LDR-SAEs：当发生肝炎发作、显著生化改变和肝脏失代偿则定义为LDRGASTROENTEROLOGY2003;125:1714–1722第125页/共219页贺普丁治疗慢性乙肝患者1至5年的不良事件发生率与安慰剂第1年相似第126页/共219页贺普丁长期用药安全性良好贺普丁最长达6年的安全性良好，观察的各项指标中贺普丁1至5年的不良事件发生率与安慰剂第1年相似在设定的观察目标中最为常见的不良事件是肝炎发作显著的生化学改变或肝病失代发生率不高于5%绝大多数肝炎发作为一过性，且与HBeAg血清转换和发生拉米夫定耐药突变相关尚无证据表明随疗程延长会出现肝病相关的严重不良事件发生率升高无一例发生HCC。GASTROENTEROLOGY2003;125:1714–1722第127页/共219页YMDD变异第128页/共219页拉米夫定与YMDD变异YMDD变异株是自然出现的对贺普丁敏感性降低的乙型肝炎病毒1在乙肝的慢性感染过程中，HBV会出现一些天然产生变异的亚种群，YMDD变异株就是在这些天然亚种中发现的2当贺普丁抑制野生型HBV时，原已存在于病人体内的YMDD变异株就可能变得更为普遍。1YMDD变异株的复制能力弱于野生株贺普丁不会直接引起病毒突变31.AllenMI,DeslauriesM,AndrewsCW,etal.Hepatology1998;1670-16772.HannounC,HoralP,LindhM.J.Gen.Virol.2000;81:75-833.LingR,HarrisonTJ.J.Gen.Virol.1999;80:601-606第129页/共219页拉米夫定和野生型HBV高亲和力核苷酸拉米夫定负链单链DNA抑制HBV多聚酶

(野生型)MDYDY=酪氨酸M=蛋氨酸D=天冬氨酸第130页/共219页拉米夫定和YMDD变异株HBV核苷酸拉米夫定负链单链DNA抑制减弱HBV多聚酶(变异株)亲和力降低VDYDY=酪氨酸M=蛋氨酸D=天冬氨酸第131页/共219页发生YMDD变异后病毒载量仍远低于基线值02000400060008000100000244876104128156180208时间(周)HBVDNA(MEq/mL)A–中位=第50百分位B–第25到75百分位(50%的患者)C–第5到95百分位(90%的患者)BACYMDD变异无-YMDD变异23226011thInternationalSymposiumonViralHepatitisandLiverDisease,2003第132页/共219页YMDD变异后

ALT值与基线值的比较时间(周)ALT(xULN)A–中位=第50百分位B–第25到75百分位(50%的患者)C–第5到95百分位(90%的患者)012345670244876104128156180208BACYMDD变异无-YMDD变异23226011thInternationalSymposiumonViralHepatitisandLiverDisease,2003第133页/共219页耐药突变后的治疗建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物，并重叠1~3个月或根据HBVDNA检测阴性后撤换拉米夫定1

拉米夫定治疗中出现耐药，建议加用或改用阿德福韦酯21《慢性乙型肝炎防治指南》中华肝脏病杂志2005;13:881-8912LiawYF,LeungN,GuanR,etal,APASLGuideline2005第134页/共219页PetersMGetal,

Gastroenterology2004;126:91-101拉米夫定耐药患者加用贺维力

HBVDNA中位改变*p<0.001与拉米夫定比贺维力®

+拉米夫定*(n=20)贺维力(n=19)*拉米夫定(n=19)治疗时间（周）081624324048HBVDNA改变(log10copies/mL)换用贺维力®单独治疗的患者中37%出现3级ALT升高0.0-3.6-4.0第135页/共219页拉米夫定耐药代偿患者加用贺维力

9.08.54.09.33.08.3012345678910Lam+贺维力

Lam+安慰剂中位HBVDNA(logcopies/mL)基线52周104周PerrilloetalJHepatol(abst);20042年结果

第136页/共219页其他临床研究数据

第137页/共219页2周内使HBVDNA水平下降97%血清HBVDNA中位数变化(%)200-20-40-60-80-100安慰剂(n=107)贺普丁100mg(n=322)治疗周数04812贺普丁快速抑制HBVDNA水平第138页/共219页27375456633842656977010203040506070809012345疗程（年）HBeAg血清转换患者(%)ALT1ULN(n=41)ALT2ULN(n=26)贺普丁治疗HBeAg阳性慢性乙肝

5年的HBeAg血清转换结果

NUCB-3018Guan,etal.2002第139页/共219页贺普丁的疗效持久停药后21个月(中位数)随访III期临床综合数据

疗效持久的患者(%)8171020406080100正常血清ALT

HBeAg血清转换

22/3134/42第140页/共219页024681012048122028364452治疗时间（周）

血清

HBVDNA(pg/mL)00.51.01.52.02.5血清ALT(xULN)ALTHBVDNAn=30n=19Perrilloetal1999肝硬化失代偿患者应用贺普丁治疗第141页/共219页胆红素(xULN)1.01.21.41.61.82.0048122028364452治疗时间（周）-10-50510白蛋白(%变化)n=30n=19Perrilloetal1999肝硬化失代偿患者应用贺普丁治疗第142页/共219页HBsAg阳性患者

应用化疗和免疫抑制剂治疗的转归暴露后的时间（周）0481216202428323652100化疗慢性肝炎肝硬化ALT恢复急性肝炎HBVDNA免疫抑制免疫反弹急性肝衰竭死亡第143页/共219页化疗过程中HBV活跃复制-

肝炎复发前病毒复制增强WYeoetal.JMedVirol2001;65:4731开始用贺普丁化疗疗程数2340100200300400500600700020406080100120140ALT04812162024HBVDNAALT(IU/ml)HBVDNA(loge)基因组当量/ml第144页/共219页贺普丁

减少化疗后乙型肝炎的复发和病人死亡0/160/16(9/29)(6/29)P=0.017P=0.05LiLinLimetal.Hepatology2000;Vol32,No4Pt2:abstract118331%21%0%5%10%15%20%25%30%35%病例%出现复发的病例复发后的死亡贺普丁预防用药未治疗(9/29)(6/29)第145页/共219页总结贺普丁示范了良好的疗效，是唯一被证实可以延缓疾病进展的抗乙肝病毒药物贺普丁长期治疗具有良好的安全性和耐受性YMDD变异导致的耐药问题可以被有效管理贺普丁适用人群广泛，用药经验丰富第146页/共219页请思考：请简述30925及3017的临床观察数据？第147页/共219页贺维力产品知识第148页/共219页贺维力单磷酸腺苷的核苷酸类似物终止HBVDNA链的延长持久抑制HBVDNA，且不易出现耐药对于HBV野生株和拉米夫定耐药的变异株均有活性适应症：用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者口服每日一次，每次一片10mg**内生肌酐清除率<50mL/min时需调整剂量第149页/共219页HBsAg包膜贺维力®A(n)HBV病毒颗粒(-)-DNAmRNAcccDNADNApolRT贺维力阻断HBV复制的多个环节包裹的前基因mRNARTRTRT部分双链DNARTHBV病毒颗粒第150页/共219页贺维力药代动力学空腹或餐后口服均具生物利用性~10mg剂量的生物利用度为59%可餐前或餐后服用肝细胞内半衰期~40小时，因此可以每日服药一次肾脏排泄非肝细胞色素P450的抑制剂无临床相关的药物相互作用剂量及用药间隔调整内生肌酐清除率<50mL/min时需要调整肝脏受损时无需调整HepseraUSPrescribingInformationDataonFile,Sciences,Inc.第151页/共219页检测基线肌酐清除率以选择适当的起始剂量间隔在整个疗程中进行监测，需要时调整剂量间隔已有肾脏损害或有肾损危险患者的推荐剂量计算出的肌酐清除率(mL/min)≥5020-4910-19血液透析患者每24小时

10mg每48小时10mg每72小时10mg血透后每7天10mgHepseraUSPrescribingInformation第152页/共219页肾毒性的背景与临床定义在阿德福韦酯治疗HIV感染（剂量为60mg/天和120mg/天）的前期临床研究中，一部分病人肾功能指标异常。经过研究证实，血清肌酐和血磷出现变化是阿德福韦酯相关肾毒性最敏感和特异性的实验室检测指标。在阿德福韦酯治疗慢性乙肝（剂量为10mg/天和30mg/天）的临床研究中，上述两个指标被密切随访，并将肾毒性事件定义为连续两次检测确认血清肌酐较基线升高≥0.5mg/dL和/或血清磷水平<1.5mg/dL。

第153页/共219页研究研究期限

研究设计全球注册临床研究（核心研究）437HBeAg+,肝功能代偿(n=511)*III期临床:48周

延长期研究：4年

随机,双盲,多中心,安慰剂对照438HBeAg-,肝功能代偿(n=184)III期临床:48周

延长期研究：4年中国II/III期注册研究临床ADF30001HBeAg+,肝功能代偿(n=480)III期临床:52周

延长期研究:4年

随机,双盲,多中心,安慰剂对照*包括贺维力30mg组贺维力临床研究总览(1)

全球和中国III期注册研究第154页/共219页研究研究期限研究设计拉米夫定耐药HBVIII期临床试验代偿性465A:HBeAg+(n=95)52周+随访随机,双盲,多中心,安慰剂对照461HBeAg+(n=59)48周+随访随机,双盲,多中心,活性对照失代偿性465B:肝移植后(n=40)52周+随访随机,双盲,多中心,安慰剂对照435肝移植前后(n=324)未设定终点期限开放标签,多中心

贺维力研究总览(2)全球支持性研究第155页/共219页研究

研究期限研究设计其它481HBeAg血清转换患者(n=45)停药后随访中位数:144周多中心,多国,长期,停药后观察研究贺维力研究总览(3)第156页/共219页HBeAg阳性患者中的长期疗效

研究437第157页/共219页贺维力长期治疗代偿性HBeAg阳性患者：

研究437试验设计

肝活检肝活检肝活检(可选)9648周0贺维力(n=171)基线:DNA8.4ALT2.3xULNPLA(n=167)贺维力(n=138)PLA(n=71)贺维力(n=85)144192240长达3年的贺维力延长期治疗(n=65)第158页/共219页研究437的延长期研究——LTSES437研究中，第1年服用贺维力的受试者在第1、2年间未发生e抗原血清转换，则进入延长期的LTSESLTSES：Long-term,safetyandefficacystudy65名受试者进入该研究每3个月评估一次，长达3年65名LTSES受试者的基线情况（中位数）：年龄34岁，83%男性，74%亚裔HBVDNA:8.45log10copies/mLALT:2.0xULNMarcellinetal.AASLD2006.Abstract969第159页/共219页研究437-144周的结果MarcellinPetal.2004AASLD;Abstract1135ALT复常HBVDNA<3logcopies/mlHBeAg阴转HBeAg血清转换第160页/共219页结果HBVDNA自基线变化的中位数ALT自基线变化的中位数HBeAg消失*-4.05log10copies/mL(n=41)-50U/L(n=41)60%HBeAg血清转换*HBsAg血清转换48%2%(4/171)肝活检炎症坏死改善67%(n=15)肝活检纤维化改善Knodell炎症坏死评分变化的中位数Ishak纤维化评分变化的中位数60%(n=15)-4-1研究437-240周的疗效Marcellinetal.AASLD2006.Abstract969*Markov双侧可能性第161页/共219页患者比例(n=65)贺维力相关的严重不良事件0确认的血清肌酐

升高0.5mg/dL（第3.5年开始出现）9%（6/65）停用贺维力3%(2/65)阿德福韦耐药变异株20%（13/65）病毒学耐药*18%（12/65）临床耐药**8%（5/65）研究437-240周的耐药和安全性Marcellinetal.AASLD2006.Abstract969*病毒学耐药：突变+确诊的病毒学反跳，病毒载量与治疗最低值时相比上升≥1log10cop