我国血脂异常防治现状及对策

我国血脂异常防治现状及对策第1页/共52页我国血脂异常防治现状及对策第2页/共52页我国心血管病危险因素人群庞大中国心血管病报告2008-2009.YangWY,etal.NEnglJMed2010;362:1090-101.2亿0.924亿1.482亿2.4亿2亿0.7亿高血压糖尿病前期糖尿病血脂异常超重肥胖第3页/共52页缺血性心血管病归因分析：

高胆固醇是最重要的危险因素高血压高胆固醇超重缺乏水果蔬菜不活动吸烟饮酒l对缺血性心血管疾病发病率的贡献

:83-89%对缺血性心血管疾病死亡率的贡献:78-85%D’aprèsEzzatiMetal.,Lancet,2003,362:271-280%12第4页/共52页CritchleyJ.Circulation,2004;110:1236-12442500200010005000-500-100019841999胆固醇升高 77%1822例新增死亡由以下危险因素的改变造成糖尿病 19%肥胖 4%吸烟 1%药物治疗避免了642例死亡事件急性心梗治疗 41%高血压治疗 24%二级预防 11%心力衰竭 10%阿司匹林治疗心绞痛 10%CABG&PTCA治疗心绞痛

2%1984-1999年北京地区冠心病死亡率增加

77%归因于胆固醇水平的升高第5页/共52页WHO-MONICA国际间比较：多数西方国家危险因素水平呈良性发展趋势，而中国心血管病危险因素多呈不良发展趋势EvansA,etal.IntJEpidemiol2001;30:S35-40.1984年-1993年10年间38个协作中心25-64岁人群CVD危险因素的变化趋势比较中国北京收缩压(mmHg，男性)总胆固醇(mmol/L，男性)BMI(kg/m2，男性)中国北京中国北京第6页/共52页我国目前的血脂异常防治现状

第7页/共52页中国高胆固醇血症患者的知晓率和治疗率(%)2751例ACS住院患者无ACS史与有ACS史组高胆固醇血症患病率、知晓率、治疗率(%)ChinJCardiol,May2009,V37No.5第8页/共52页BRIG研究：

我国门诊极高危患者的他汀治疗率

2006年在中国内地31个省市自治区选择32家三级医院和32家二级医院收集患者的2516例门诊极高危冠心病患者信息ChinJCardiol,Nov2010,V38.No.11第9页/共52页胆固醇继续教育项目（CCEP）:

我国门诊冠心病患者LDL-C达标率LDL-C达标率按照不同危险分层和不同目标值分析：高危<2.6mmol/L;极高危1<2.6mmol/L;极高危2<1.82mmol/LCirculationJournalV72,2040-20452006年1月至2007年1月，该多中心研究入选了6个城市、52个中心的4,778例门诊冠心病患者N=1,171N=3,607N=3,607第10页/共52页（2004-ATPⅢ风险分层）N=1632N=756N=637N=112N=127LDL<70mg/dLLDL<100mg/dLLDL<130mg/dLLDL<160mg/dL49%62%47%22%9%未达标%AdaptedfromChinJCardiol2007;35:420-427中国第二次血脂治疗现状调研结果

大部分高危/极高危患者未能达标第11页/共52页LDL-C是调脂治疗干预的主要靶点

第12页/共52页在CTT荟萃分析中:LDL-C1.0mmol/l（39mg/dl）严重血管事件可减少五分之一Lancet2010;376:1658-69第13页/共52页CTT荟萃:LDL-C对动脉粥样硬化事件的影响动脉粥样硬化事件发生率降低的百分比（95%CI）0%5%10%15%20%25%30%他汀vs对照（21项试验）强化vs常规（5项试验）Lancet2010;376:1658-69010203040治疗组间平均低密度脂蛋白胆固醇的差异mg/dL（1mmol/L）第14页/共52页事件发生率的降低（SE）1年冠脉事件和卒中发生率的降低与平均LDL-C绝对值降低之间的关系Lancet2005;366:1267-7850%40%30%20%10%0%-10%0.51.01.52.0低密度脂蛋白胆固醇减少（mmol/L）21%第15页/共52页LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二级预防

一级预防Rx–他汀治疗Pl–安慰剂Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlRosensenRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-63.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45.心血管病一级和二级预防临床试验——LDL-C“低一些更好”第16页/共52页血脂异常的诊断和评估危险分层及评估治疗目标

第17页/共52页

己有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者有皮肤黄色瘤者有家族性高脂血症者中国2007成人血脂异常治疗指南

血脂检测的重点对象中华心血管病杂志2007;35(5):390-419.第18页/共52页血脂检测频率：20岁以上成人至少每5年测量1次空腹血脂，40岁以上男性和绝经期后女性应每年均进行血脂检查；缺血性心血管病及其高危人群，每3～6个月测定1次；因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时或24h内检测血脂诊断指标：诊断血脂异常的基本检测指标为总脂固醇（TC），甘油三酯（TG），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；apoA、apoB、Lp(a)等检测项目可用作辅助检查项目中国2007成人血脂异常治疗指南

血脂检测频率和诊断指标中华心血管病杂志2007;35(5):390-419.第19页/共52页血脂异常的危险分层及治疗目标值ESC指南（2011）中国成人血脂异常防治指南(2007)危险分层患者特征治疗目标患者特征治疗目标极高危确诊心血管疾病2型糖尿病1型糖尿病伴靶器官损伤中重度肾病SCORE评分≥10%<1.8mmol/L（70mg/dL)和/或LDL-C下降≥50%（未达标时）急性冠状动脉综合征缺血性心血管病合并糖尿病＜2.07mmol/L(80mg/dL)高危单一危险因素显著升高SCORE评分≥5%但<10%<2.5mmol/L（100mg/dL)CHDCHD等危症10年危险性10%-15%＜2.59mmol/L(100mg/dL)中危SCORE评分>1%但≤5%<3.0mmol/L（115mg/dL)10年危险性5%-10%＜3.37mmol/L(130mg/dL)1.EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–18182.中华心血管病杂志2007;35(5):390-419.第20页/共52页血脂异常的治疗治疗性生活方式改变(TherapeuticLife-styleChange,TLC)药物调脂治疗第21页/共52页减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入选择能够促进LDL-C减少的食物（如植物甾醇、可溶性纤维）减轻体重增加有规律的体力活动针对其他心血管病危险因素的措施，如戒烟、限盐以降低血压等中国2007成人血脂异常治疗指南关于治疗性生活方式改变的建议中华心血管病杂志2007;35(5):390-419.第22页/共52页要素建议减少使LDL-C增加的营养素饱和脂肪酸*<总热量的7%膳食胆固醇<200mg/日增加能够降低LDL-C的膳食成分植物固醇2克/日可溶性纤维素10-25克/日总热量调节到能够保持理想的体重或能够预防体重增加体力活动包括足够的中等强度锻炼，每天至少消耗200k热量*反式脂肪酸也能够升高LDL-C，不宜多摄入。治疗性生活方式改变的基本要素中华心血管病杂志2007;35(5):390-419.第23页/共52页调脂药物的分类烟酸类（-）脂肪组织中的脂解↓肝脏中VLDL合成和分泌贝特类↑脂蛋白脂酶，（-）脂肪分解↓肝VLDL合成/分泌他汀类（-）HMG-CoA还原酶胆汁酸螯合剂（-）胆酸或胆固醇从肠道吸收（+）胆酸或胆固醇随粪便排出（+）胆固醇的降解胆固醇吸收抑制剂分布在小肠刷状缘，通过（-）NPC1L1抑制肠道胆固醇的吸收抑制合成抑制吸收第24页/共52页调脂药物治疗的疗效比较分类↓TC↓LDL－C↓TG↑HDL－C(%)他汀类20-4020-607-305-10贝特类5-205-2020-5010-20烟酸类胆汁酸螯合剂胆固醇吸收抑制剂*胆固醇吸收抑制剂联合A/S他汀*5-2512.55-2515-3016-1846-6120-50→↑5.725-4020-303-51-1.35-11*A=Atorvastatin;S=SimvastatinEurHeartJSuppl2002;4:J9-J18;GagnéCetalAmJCardiol2002;90:1084–1091;BallantyneCMetalCirculation2003;107:2409–2415;DavidsonMHetalJAmCollCardiol2002;40:2125–2134;SagerPTetalAmJCardiol2003;92:1414–1418.第25页/共52页针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血压

不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗或活性药物对照

早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在脑卒中二级预防的作用2007CORONA探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀20092011GISSIHF2008JUPITERAURORASHARP为慢性肾病患者降胆固醇治疗提供了证据他汀18年的不懈探索，

奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位第26页/共52页他汀类药物是治疗血脂异常达标的首选药物推荐推荐等级证据级别处方他汀并增加剂量至最高推荐剂量或最高可耐受剂量，以达到目标水平IA在不耐受他汀的情况下，可考虑使用胆酸螯合剂或烟酸类IIaB在不耐受他汀的情况下，可考虑使用胆固醇吸收抑制剂单药或与胆酸螯合剂或烟酸类联合治疗IIbC如果不能达到目标水平，可考虑使用他汀与胆固醇吸收抑制剂或胆酸螯合剂或烟酸类联合治疗IIbCZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818第27页/共52页需提高调脂治疗的依从性PURE研究显示调脂药物长期治疗的依从性差。该筛选了加拿大628个地区153,996例35-70岁成人，其中5650例冠心病患者。其中一项结果显示冠心病患者主要心血管病治疗药物(A)抗血小板治疗、(B)他汀、(C)ACEI及(D)β受体阻滞剂的依从性随治疗时间的延长下降，但他汀依从性下降的趋势更显著，12年后依从性不足10%；Lancet

2011;378:1231-1243.第28页/共52页不易依从调脂治疗的患者特征：

-很少做血脂检查的患者

-女性及相对年轻的患者-新诊断的CVD患者-合并糖尿病和神经系统合并症-同时应用多种药物-大医院就诊调脂治疗依从性相对较好的患者特征：

-经历过心脏病急性发作的患者-规律随访的患者-个人付费较低（美国：5-30$/天）的患者AmJManagCare.2012;18(4):193-9.IntJClinPract.2011;65(7):741-8影响调脂治疗依从性的因素第29页/共52页他汀为基础的调脂治疗：改善“三低”现状促进指南的实施，提高血脂异常患者检测率，从而提高诊断率规范化药物治疗，充分个体化评估的基础上提高他汀类药物适用患者的应用比例，改善治疗率加强医师的培训，严格掌握各类调脂药物的适应证，提高LDL-C达标率促进患者健康教育，提高药物依从性尝试建立科学的评估系统，促进整体医疗水平的改善第30页/共52页调脂治疗：他汀应用基础上调脂药物的联合应用是未来发展的新动向第31页/共52页欧洲及加拿大血脂异常患者LDL-C达标率不容乐观

所有患者全部高危心血管事件糖尿病不伴心血管事件评分≥5%评分<5%n=21,797n=17,583n=10,587n=4,524n=2,472n=4,214总胆固醇未达标[%]54.452.146.551.976.063.9低密度脂蛋白胆固醇未达标[%]48.546.841.945.370.755.8高密度脂蛋白胆固醇低[%]26.428.330.629.915.218.7甘油三酯升高38.839.638.544.535.535.3Gittetal.EurJCardiovascPrevRehab2011;online第32页/共52页他汀类对LDL-C和HDL-C的作用:来自VOYAGER数据库的结果（32,258名患者）Nichollsetal.AmJCardiol2010;105:69-76LDL-C和HDL-C水平变化的%

剂量

LDL-C HDL-C

（mg） nLSM%较基线变化 nLSM% 较基线变化

瑞舒伐他汀类

5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.111690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9阿托伐他汀类

10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3辛伐他汀

10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3 第33页/共52页他汀类“6原则”10204080LDL减少（%）mg他汀类+10mg-6%+20mg-6%+40mg-6%-10-20-30-40-500第34页/共52页Pedro-BotetJetal.Atherosclerosis158（2001）183-193阿托伐他汀类10毫克/天治疗对个体LDL-C%的影响他汀类治疗反应的个体差异第35页/共52页影响他汀类治疗反应的因素依从性差基础饮食给药时间和剂量其他的药物治疗外在因素（外源性影响）内在因素（遗传决定）LDL-受体基因突变apo-B-100基因突变CYP/转运子多态性CETP/PCSK9多态性apoE多态性胆固醇生物合成率胆固醇吸收率第36页/共52页肠道粪胆固醇排泄VLDLLDL合成IDL肠道VLDLLDL胆固醇吸收合成IDL膳食胆固醇

胆汁胆固醇肠道VLDLLDL胆固醇合成IDL内源性外源性ShepherdJ.EuropeanHeartJournalSupplements.2001;3(SupplementE):E2–E5.人体胆固醇的两大来源：

肝脏胆固醇合成和肠道胆固醇吸收

第37页/共52页胆固醇的生物合成与肠道吸收--代偿平衡抑制胆固醇吸收LDL-C20%合成吸收(依折麦布)增加胆固醇合成抑制胆固醇合成(他汀)合成吸收LDL-C20-60%增加胆固醇吸收第38页/共52页Reality-Asia调查：调查了亚洲6个国家和地区：中国、韩国、马来西亚、新加坡、泰国和台湾的437名医生和2622例患者，66%(CHD或DM),24%(≥2个危险因素),10%(0或1个危险因素)，中国血脂异常患者达标率为58%；HSKimetal.CurrMedResOpin.2008;24(7):1951-63REALITY-ASIA：

大多数医生维持原调脂治疗方案第39页/共52页1.

以LDL-C为靶点的联合治疗2.以其他血脂成分为干预靶点的联合治疗(高

TG/低

HDL/小而密-LDL)血脂异常的联合治疗3.升高HDL的策略

(ApoA1)第40页/共52页1.以LDL-C为靶点的联合治疗现在:

他汀

+胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)

他汀

+胆汁酸螯合剂

三联治疗未来:

他汀+载脂蛋白B反义寡核苷酸（ApoBASO）

他汀+微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂

他汀+前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂

血脂异常的联合治疗第41页/共52页1.PearsonTAetal.MayoClinProc

2005;80:587-95;2.GagnéCetal.

AmJCardiol2002;90:1084-91;3.FarnierMetal.

IntJCardiol2005;102:327-32;4.BrohetCetal.CurrMedResOpin

2005;20:571-8;5.Cruz-FernándezJMetal.IntJClinPract2005;59:619-27-3%-4%-1%-4%-4%-26%-25%-25%-27%-31%-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%Farnier3（n=372）Brohet4（n=418）Cruz-Fernández5（n=450）Gagné2（n=769）EASE1（n=3030）他汀类+安慰剂他汀类+依折麦布

他汀类治疗未达标患者加用依折麦布的疗效第42页/共52页心肾保护研究（SHARP）：

他汀/依折麦布在CKD患者中降LDL-C的评价中位随访4.9年随机分组（9438）随机分组（886）依折麦布/辛伐他汀（4193)辛伐他汀（1054)安慰剂（4191）未再次随机分组（168）依折麦布/辛伐他汀（4650)安慰剂（4620）Lancet2011June9;online第43页/共52页012345随访年数0510152025事件发生率（%）风险比0.83（0.74-0.94）Logrank2P=0.0021安慰剂

依折麦布/辛伐他汀主要终点：严重动脉粥样硬化事件Lancet2011June9;online第44页/共52页对严重动脉粥样硬化事件的影响：SHARP的结果与CTT荟萃一致动脉粥样硬化事件发生率的降低比例（98%置信区间）0%5%10%15%20%25%30%他汀vs对照组(21项试验)治疗组间的平均LDL-C差异（mg/dL）SHARP32mg/dL020401030SHARP风险降低17%他汀不同剂量比较（5项试验）Lancet2011June9;online第45页/共52页SHARP：安全性依折麦布/辛伐他汀(n=4650)安慰剂(n=4620)肌病CK>10倍但≤40倍正常上限17(0.4%)16(0.3%)CK>40倍正常上限4(0.1%)5(0.1%)肝炎21(0.5%)18(0.4%)ALT/AST持续升高>3倍正常上限30(0.6%)26(0.6%)胆结石合并症85(1.8%)76(1.6%)胆结石导致的其他住院治疗21(0.5%)30(0.6%)胰腺炎，不伴有胆结石12(0.3%)17(0.4%)Lancet2011June9;online第46页/共52页剩留心血管风险和血脂异常小而密LDL甘油三酯HDL-C剩留心血管风险中是否有血脂异常的作用?第47页/共52页他汀类药物治疗稳定型冠心病1年后血脂生物标志物水平