抗乙肝病毒治疗–持续应答还是维持应答

抗乙肝病毒治疗–持续应答还是维持应答第1页/共42页抗乙肝病毒治疗

–持续应答还是维持应答?第2页/共42页“维持”还是“持续”?维持应答核苷（酸）类似物抑制病毒复制无限期疗程1年的对照试验停药——反跳持续用药——

耐药可产生致命的反跳不良反应较少(长期安全性??)疗程延长费用升高持续应答干扰素双重作用–免疫&抑制病毒复制有限疗程对照研究反跳后可再次用药可出现致命的反跳不良反应可能限制试验长期结果更具成本效益优势第3页/共42页核苷/核苷酸类似物干扰素慢性乙肝治疗的选择抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用T辅助细胞自然杀伤细胞细胞毒性T细胞抗原提呈细胞B细胞第4页/共42页84NiederauNEJM1996病人生存率无并发症患者的比例MonthsMonths1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg转阴1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg转阴P=0.004*P=0.018**Accordingtotheproportionalhazardsmodel采用IFNα治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局第5页/共42页至2005年已获批准的治疗慢性乙肝的药物单一抗病毒作用维持缓解免疫调节和抗病毒双重模式有限的疗程抗病毒为主治疗拉米夫定阿德福韦恩替卡韦基于免疫调节的治疗普通IFNα聚乙二醇干扰素alfa-2a(40KD)第6页/共42页目前的乙肝治疗指南的推荐推荐为一线治疗:EASL=干扰素1APASL=干扰素,聚乙二醇干扰素2a或拉米夫定2*

(2005年更新)AASLD=干扰素,拉米夫定或阿德福韦3

(03/2006更新)中国指南=干扰素,聚乙二醇干扰素2a,拉米夫定,

阿德福韦或恩替卡韦

(12/2005)*IFNorPEG-IFNforALT2–5xULNonly;lamivudine

forALT2–5xULNand

>5xULNEASLConsensusStatement.JHepatol2003(EASLGuidelines);2.Liawetal.LiverInternational2005(APASLGuidelinesUpdate);3.LokandMcMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines)

4.ChineseHBVguideline.CJH2005第7页/共42页直接抗病毒治疗第8页/共42页已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物拉米夫定阿德福韦恩替卡韦Tenofovir*Emtricitabine*Telbivudine*Clevudine*Others...Xovir,Yvudine,Zythum*Notcurrentlyapproved第9页/共42页已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答

（HBeAg阳性）拉米夫定安慰剂阿德福韦安慰剂恩替卡韦拉米夫定HBVDNA消失*(%)44162106938ALT复常(%)41–727–2448167870组织学改善(%)49–5623–2553257262HBeAg血清转换(%)16–184–61262118HBsAg消失(%)0–2†-~1–2†-NA-持久应答(%)50–80-92-82-LokandMcMahon.2004;Changetal.EASL2004;Changetal.AASLD2004;Changetal.APASL2005;Dienstagetal.NEnglJMed1999;Laietal.NEnglJMed1998;Shiffmanetal.EASL2004拉米夫定：杂交或bDNA检测阿德福韦和恩替卡韦：PCR检测†

主要发生在基因A型白种人中第10页/共42页拉米夫定治疗4年应答（治疗时）

vs干扰素治疗4个月的应答

(停药后)

00.7012243648月累积HBV清除率NiederauNEJM19960.10.20.30.40.50.6治疗组对照组0102030405060701年(158/995)2年

(134/773)血清转换

(%)16%17%23%28%3年

(148/654)4年

(155/561)DatafromLokGastroenterology2004拉米夫定维持治疗干扰素alfa-2b

疗程4个月第11页/共42页AASLDGuidelinesLok,McMahon.Hepatology2004;Shouvaletal.AASLD2004;Hadziyannis

etal.Hepatology2000;Tassopoulosetal.Hepatology1999;Shiffmanetal.EASL2004已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答

（HBeAg阴性）拉米夫定安慰剂阿德福韦安慰剂恩替卡韦HBVDNA消失*(%)40–60-51091ALT复常(%)60–70-722984组织学应答(%)60-643370HBsAg消失(%)0-<1-NA*ByPCR第12页/共42页核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性乙肝的持久应答Lok.NEnglJMed2005;Laietal.APASL2005病毒反弹常引起核苷类似物停药后的应答率低需要终生治疗拉米夫定阿德福韦恩替卡韦持久应答率<10%<10%(48%)**误导:

停药6个月后的终点：

<~700,000拷贝/mL和ALT<1.25xULN

<~700,000拷贝/mL不是一个严格的治疗终点第13页/共42页拉米夫定治疗HBeAg阴性病人HBVDNA低于检测限

6个月以上的持久应答50个中国病人的队列研究治疗2年后，如果PCR检测HBVDNA阴性大于6个月且ALT正常，停药观察病毒复发–PCR+ve临床复发–Digene+veandALT>1.5xULNFungetal.JViralHepat2004PCR检测阴性至少6个月的病人的累积复发率0.00.20.40.60.81.002456101214161824232220137No.atrisk:27Proportionofpatientswithrelapse复发时间（月）病毒复发临床复发在30%-50%的病人中，PCR检测HBVDNA阴性至少6个月并不是满意的治疗终点第14页/共42页接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况拉米夫定阿德福韦恩替卡韦1年4–5年1年4–5年1年4年HBeAg阳性23%65–71%0%NA0%(6%*)NAHBeAg阴性13–39%63%0%18–28%0%(6%*)NA*出现YMDD的病人Loketal.Gastroenterology2003;Hadziyannisetal.NEnglJMed2005;Tassopoulosetal.Hepatology1999;Santantonioetal.JHepatol2000;Rizettoetal.J

Hepatol2003;Locarninietal.EASL2005;ColonnoetalAASLD2004;Lamperticoetal.EASL2004;Hadziyannisetal.AASLD2005第15页/共42页直接抗病毒治疗的局限性缺乏持续应答（停药时）潜在的致命的反跳1HBsAg血清转换极少观察到疗程不确定，可能需要终身治疗产生耐药的突变发生生化和病毒反跳的危险性增加(LAM,ADV)2,3发生失代偿和其他肝病的危险性增加(LAM,ADV)3多重药物耐药(在拉米夫定耐药的病人中阿德福韦耐药的发生率增加）潜在的肾毒性尤其在移植病人和失代偿肝硬化的病人中(ADV)4,51.Honkoopetal.JHepatol2002;2.Liawetal.JGastroHepatol2002;

3.Fung.DDW2005;4.Schiffetal.Hepatology2003;5.Changetal.JHepatol2003第16页/共42页基于免疫的治疗Peginterferonalfa-2a(40KD)第17页/共42页0102030405012%28%24%†应答病人*(%)在HBeAg阳性慢性乙肝病人中聚乙二醇干扰素Alfa-2a与普通IFN的比较：持续应答*4.5MIUIFN-2a180g

n=51n=46PEG-IFN2a所有剂量n=143†P=0.036*停药后24周，HBeAg消失,HBVDNA<500,000拷贝/mL以及

ALT复常Cooksleyetal.JViralHepat2003疗程:24周第18页/共42页聚乙二醇干扰素Alfa-2a治疗乙肝:III期研究设计HBeAg阳性乙肝1

–ITT样本量:n=814HBeAg阴性乙肝2–ITT样本量:n=537拉米夫定100mgqd聚乙二醇干扰素2a180gqw+拉米夫定100mgqd聚乙二醇干扰素2a180gqw+口服安慰剂qd0244824周随访72研究时间（周）随机治疗结束时48周随访结束时72周1.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Marcellinetal.NEnglJMed2004第19页/共42页聚乙二醇干扰素alfa-2a

治疗HBeAg阳性乙肝的疗效第20页/共42页HBeAg阳性乙肝患者停药24周后HBeAg血清转换32%19%HBeAg血清转换患者(%)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定27%n=271n=271n=272P=0.232(OR=0.8)P=0.023(OR=1.6)P<0.001(OR=2.0)Lauetal.NEnglJMed2005

第21页/共42页治疗期随访期疗程增加HBeAg血清转换率提高研究周数HBeAg血清转换(%)27%24%20%32%27%19%派罗欣+安慰剂拉米夫定派罗欣+拉米夫定P=0.023P<0.001Lauetal.NEnglJMed2005

第22页/共42页HBVDNA水平随时间的变化和随访结束时的

HBeAg血清转换12*allnumbersshownarelog10reductionfrombaseline治疗中随访

HBVDNA均数(log10copies/mL)246810061218243036424854606672-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%P=0.023P<0.001随访结束时的HBeAg血清转换率派罗欣n=271n=271n=272派罗欣+拉米夫定拉米夫定观察周数Lauetal.NEnglJMed2005

第23页/共42页HBVDNA抑制不是全面的结果随着核苷类似物的诞生，病毒复制的抑制被认为时治疗的关键HBVDNA的抑制越强越好最近的研究告诉我们获得持久的应答不仅仅意味抑制病毒第24页/共42页聚乙二醇干扰素alfa-2a

治疗HBeAg阴性乙肝的疗效第25页/共42页59%44%患者(%)PEGASYS+安慰剂PEGASYS+拉米夫定拉米夫定60%n=177n=179n=181P=0.004P=0.915P=0.003HBeAg阴性患者停药24周后

ALT复常率治疗结束后24周(第72周)Marcellinetal.NEngJMed2004第26页/共42页患者

(%)n=177n=179n=18143%29%44%P=0.849P=0.003P=0.007PEGASYS+安慰剂PEGASYS+拉米夫定拉米夫定*应答：HBVDNA<20,000cp/mLHBeAg阴性乙肝患者停药24周后

HBVDNA<20,000cp/mL*治疗结束后24周(第72周)Marcellinetal.NEngJMed2004第27页/共42页停药24周后持续HBsAg血清转换派罗欣+安慰剂(n=271)派罗欣+拉米夫定(n=271)拉米夫定(n=272)HBeAg阳性慢性乙肝例数(%)8(3%)8(3%)0(0%)P=0.004*P=0.004*Lauetal.NEnglJMed2005;Marcellinetal.NEnglJMed2004(n=177)(n=179)(n=181)HBeAg阴性慢性乙肝例数(%)

5(3%)

3(2%)0(0%)P=0.029**Fisher’s精确检验第28页/共42页乙肝治疗的安全性第29页/共42页安全性研究终点:治疗时还是停药后?第30页/共42页终点:治疗时还是停药后?干扰素和聚乙二醇干扰素：停药后6－12月核苷类似物：用药时。目前有12个月的对照数据，但没有12个月以后的数据停药：大部分病人出现复发，部分病人严重反跳(阿德福韦有33%出现ALT>10xULNHadziyannisNEJM2005)(拉米夫定偶尔出现肝衰竭或死亡)继续治疗：耐药十分常见——拉米夫定3年耐药50%，阿德福韦4年耐药14-18%第31页/共42页聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的

死亡病例PEGASYS+安慰剂PEGASYS+拉米夫定拉米夫定HBeAg(+)慢性肝炎1n=2710n=2713*n=2721**HBeAg(-)慢性肝炎2n=1771***n=1790n=1810*联合治疗组有三例非治疗原因死亡(两例死于车祸，一例死于房屋火灾引起的感染性休克)**拉米夫定治疗组有两例在治疗停止后出现肝脏衰竭—一例行肝移植，一例死亡***血栓性血小板减少性紫癜1.Lauetal.AASLD2004;2.Marcellinetal.NEngJMed2004第32页/共42页拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究亚太地区644例，F3/4拉米夫定vs安慰剂：2:1安全性临床终点的发生情况2例患者Child－Pugh评分升高SBP肝细胞肝癌出血肾衰竭Liawetal.NEnglJMed2004第33页/共42页野生型

(n=221)YMDD变异

(n=209)(49%)随机后的时间

(月)0510152025061218243036拉米夫定:随着YMDD变异疾病进展疾病进展的病人

(%)安慰剂

(n=215)5%13%21%Liawetal.NEnglJMed2004第34页/共42页在完成研究后这些病人的情况怎样?第35页/共42页组别

病例数

ChildPugh

安全性终点

死亡率拉米夫定

221 1(<1%) 11(5%) 1/111/221YMDD–ve (9%)(<1%)拉米夫定

209 14(7%) 23(11%) 8/238/209YMDD+ve

(35%)

(4%)

安慰剂

214 19(9%) 38(18%) 4/384/214

(11%)(2%)拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化Y-FLiawAASLD2003第36页/共42页组别

病例数

ChildPugh

安全性终点

死亡率拉米夫定

221 1(<1%) 11(5%) 1/111/221YMDD–ve (9%)(<1%)拉米夫定

209 14(7%) 23(11%) 8/238/209YMDD+ve

(35%)

(4%)

安慰剂

214 19(9%) 38(18%) 4/3