抗原提呈细胞与抗原的处理和提呈

抗原提呈细胞与抗原的处理和提呈第1页/共43页学习要求：掌握：抗原提呈细胞的概念与种类。熟悉：抗原提呈细胞对抗原的摄取和处理加工的途径。MHC分子的作用。了解：专职抗原提呈细胞的主要特点。第2页/共43页Introduction一、概念：1、抗原提呈细胞,又叫辅佐细胞

antigenpresentingcell，APC,oraccessorycell能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞。指能表达抗原肽-MHC复合物的任何细胞。（广义）第3页/共43页Introduction一、概念：2、抗原提呈过程

APC将抗原加工处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为肽－MHC分子复合物，转移至细胞表面，供T细胞的TCR识别并结合的全过程。第4页/共43页Introduction二、种类：专职性抗原提呈细胞（professionalAPC）能组成性表达MHC-Ⅱ类分子，提呈能力强；包括

DC、Mφ、B。非专职性抗原提呈细胞其它能加工、处理、提呈抗原的细胞，抗原提呈能力弱;包括：内皮细胞、纤维母细胞，上皮及间皮细胞等.第5页/共43页Introduction第6页/共43页第一节抗原提呈细胞的特点一、树突状细胞（dendriticcell，DC）1、最大特点：显著刺激初始T细胞（naïveTcell)增殖是机体适应性T细胞免疫应答的始动者。在免疫应答的诱导中具有独特的地位。Steinman(美国)于1973年发现功能最强的APC，Ag提呈能力比Mφ强10-100倍第7页/共43页第一节抗原提呈细胞的特点一、树突状细胞（dendriticcell，DC）2、表面标志：CD1a、CD11c、CD83

具有典型的树突状形状，膜表面高表达MHCII类分子，能够行至淋巴器官和刺激初始T细胞活化，使之增殖，并具有一些相对特异性表面标志的一类细胞，方能称之为DC。第8页/共43页第一节抗原提呈细胞的特点一、树突状细胞（dendriticcell，DC）2、表面标志：CD1a、CD11c、CD833、来源：髓系来源和淋巴系来源第9页/共43页第一节抗原提呈细胞的特点一、树突状细胞（dendriticcell，DC）2、表面标志：CD1a、CD11c、CD833、来源：髓系来源和淋巴系来源4、组织分布：除脑之外的全身各脏器、数量极少在外周血中仅占单个核细胞的1%以下第10页/共43页第一节抗原提呈细胞的特点一、树突状细胞（dendriticcell，DC）2、表面标志：CD1a、CD11c、CD833、来源：髓系来源和淋巴系来源4、组织分布：除脑之外的全身各脏器、数量极少在外周血中仅占单个核细胞的1%以下5、分类：淋巴样组织中的DC，包括IDC、边缘区DC、FDC非淋巴样组织中的DC，包括间质性DC、LC体液中的DC，包括隐蔽细胞、血液DC第11页/共43页郎格汉斯细胞(Langerhan’scells)上皮组织中的LC（1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2，扫描电镜照片）。12第12页/共43页并指状树突细胞（interdigitatingDC，IDC）IDC表达高水平的II类MHC分子和共刺激分子B7，具有激活T细胞的能力。第13页/共43页BcellsFDC滤泡树突细胞（folicularDC,FDC）淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞第14页/共43页一、树突状细胞DC的鉴定方法：三方面加以综合判断形态学、组合性细胞表面标志、在MLR中能刺激初始T细胞增殖。第15页/共43页一、髓系树突状细胞分化、发育、成熟及迁移前体阶段→未成熟期→迁移期→成熟期

正常情况下，髓系DC大多数处于未成熟状态未成熟期摄取抗原或接受某些刺激（炎性信号）分化成熟发生表面标志、功能状态的变化成熟过程同时发生迁移第16页/共43页前体阶段未成熟期

迁移期成熟期部位胎肝、脐血、骨髓成人外周血

实体器官、非淋巴组织上皮细胞

输入淋巴管、外周血、肝血、淋巴组织淋巴结、脾及Peyer结的T细胞区功能产生各种髓系DC，在急性炎症下迅速动员至非淋巴组织摄取加工处理Ag。由非淋巴组织向次级淋巴组织归巢

经淋巴和血液循环进入淋巴结、经外周血至脾

启动T细胞产生免疫应答提呈Ag肽：MHC复合物给初始T，并使之激活MHC、AM介导抗原摄取的受体Ag摄取加工处理能力刺激初始T细胞能力表达低表达高高低表达高缺乏低高髓系DC的分化发育的四个阶段第17页/共43页一、树突状细胞免疫激活作用：DC对T、B有直接与间接激活作用

T：激活T：提供活化信号；诱导初始T→Th1

提呈Ag肽：——信号1高表达辅助刺激分子：B7、CD40——信号2高表达AM：ICAM-1——有助于T细胞进一步结合分泌CKs：IL-12——诱导初始T→Th1

B：DC诱导Ig类别转换，调节B的增殖与分化DC诱导Ig类别转换和释放可溶性因子——调节B的增殖与分化第18页/共43页DC为T细胞提供信号1和信号2

肽-MHC分子肽-MHC分子TCR-CD3T细胞APCCD28CTLA-4B7B7CD4SSSS第19页/共43页一、树突状细胞诱导免疫耐受：中枢免疫耐受：DC参与在胸腺内对发育中T细胞进行的阴性选择。外周免疫耐受：第20页/共43页第21页/共43页一、树突状细胞免疫激活作用：CD34+cellTNF-α,GM-CSFDCPBMCGM-CSF,IL-4DCTAA冲击致敏DC，回输入肿瘤患者体内分离肿瘤细胞RNA，负载于DC，在回输中流患者体内第22页/共43页二、单核-巨噬细胞系统（Mononuclearphagocytesystem，MPS）（一）生物学特性：功能最活跃的细胞来源：

分布：占血中白细胞总数的1～3%。表面标志：CD14生理特性：吞噬性、粘附性、趋化性、激活骨髓髓样干细胞↓前单核细胞pre-monocyte（骨髓）↓）单核细胞monocyte，Mon（血液，数小时～数十小时）↓巨噬细胞macrophage，Mφ（组织，数月～数年）第23页/共43页二、单核-巨噬细胞（二）生物学功能吞噬杀伤功能分泌功能加工处理提呈Ag，启动特异性免疫应答第24页/共43页三、B淋巴细胞既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职APCB细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原B细胞提呈抗原功能与mIg有关——浓集抗原，并使之内化。

第25页/共43页第二节抗原的处理和提呈抗原处理

APC将抗原降解、加工处理成多肽片段，与MHC分子结合形成抗原肽-MHC复合物，表达于膜表面的过程。抗原提呈

APC与T细胞接触，抗原肽-MHC被T细胞识别，从而将抗原信息传递给T细胞的过程。第26页/共43页第27页/共43页第二节抗原的处理和提呈根据抗原来源：外源性抗原（exogenousantigen）来自APC外，需被摄入细胞内才能进行加工处理，以抗原肽－MHCII类复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD4+T细胞识别。内源性抗原（endogenousantigen）由APC胞内合成，直接被APC加工处理，以抗原肽－MHCI类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8+T细胞识别。第28页/共43页第29页/共43页一、抗原的摄取巨噬细胞摄取方式胞饮吞噬受体介导的胞吞第30页/共43页一、抗原的摄取未成熟DC对抗原的摄取

①巨吞饮作用：吞入非常大量的液体，达细胞体积的一半/小时；②受体介导的内吞作用

FcγRⅡ：捕捉Ag-Ab复合物。甘露糖受体：摄取甘露糖化及岩藻糖化抗原。特点：高效性、选择性及饱和性，有效捕捉浓度很低的相应Ag

③吞噬作用：摄取大颗粒或微生物（＞0.5μm）第31页/共43页B细胞对抗原的摄取摄取抗原的两种方式：非特异的胞饮作用

BCR介导的内吞

BmIg-Ag↓

肽-MHC-Ⅱ→Th

抗原浓度非常低的情况下也能有效提呈抗原。一、抗原的摄取第32页/共43页1、外源性抗原的加工处理及提呈（MHC-Ⅱ类分子途径）蛋白质Ag2、内源性抗原的加工处理及提呈（MHC-Ⅰ类分子途径）蛋白质Ag蛋白质Ag通过哪条途径被提呈，主要取决于其来源。二、抗原的加工处理第33页/共43页二、抗原的加工处理（一）外源性抗原加工处理过程：Ag→Mφ内吞→包被小体→早期内体→晚期内体→内体溶酶体→终末溶酶体→小分子多肽第34页/共43页溶酶体MIIC第35页/共43页

（二）MHC-Ⅱ类分子途径对抗原的加工处理替代途径:

外源性抗原

APC表面的空载MHC-Ⅱ→直接结合→吞噬入APC内外源性抗原与再循环至胞内的→内体→降解为多肽→空载的成熟MHC-Ⅱ结合

→抗原肽：MHC-Ⅱ→至胞膜表面第36页/共43页二、抗原的加工处理（二）MHC-Ⅰ类分子途径对抗原的加工处理

LMP：Lowmolecularweightpolypeptide，低分子量多肽

Largemultifunctionalprotease，巨大多功能蛋白酶由MHC-Ⅱ类基因LMP2、LMP7编码产生。

TAP：transporterassociatedwithAgprocessingortransporterofantigenicpeptides,抗原加工相关转运体，或抗原肽转运体由MHC-Ⅱ类基因（与LMP基因相邻）编码产生，由TAP1和TAP2分子形成的跨越ER膜的异二聚体（6次跨越）。

TAP1与TAP2构成肽结合域。第37页/共43页内源性抗原的加工处理及提呈（MHC-Ⅰ类分子途径）胞浆内蛋白胞浆蛋白酶体HSP70核蛋白→（proteasome）→肽段→与HSP90结合→转运至ER表面病毒蛋白LMP与TAP结合

↓

进入ER腔内，

由HSP96提交至

新合成的MHC-Ⅰ

↓

肽段：MHC-ⅠCD8+T细胞识别

←

细胞表面

←

Golgi←（8~13AA）1、该长度为TAP高亲和力长度；2.MHC-Ⅰ类分子结合槽两端封闭。任何表达MHC-Ⅰ类分子的细胞均可为内源性抗原提呈细胞。第38页/共43页第39页/共43页MHCⅠ类途径MHCⅡ类途径抗原的主要来源降解抗原的酶系统处理抗原的细胞抗原与MHC分子结合部位参与的MHC分子提呈对象内源性抗原蛋白酶体所有有核细胞内质网MHCⅠ类分子CD8+T细胞（主要是Tc）外源性抗原溶酶体专职APC溶酶体及内体MHCⅡ类分子CD4+T细胞（主要是Th）蛋白