抗栓药物的课件资料

抗栓药物的课件资料第1页/共56页血栓的形成

血栓形成的原因

血小板与凝血

凝血因子与凝血瀑布抗栓药物分类

抗血小板药物

抗凝药物

溶栓药物

降纤药物.房颤合并ACS患者抗栓治疗策略第2页/共56页血栓的形成动态平衡凝血系统抗凝血系统第3页/共56页打破动态平衡是导致血栓形成的原因1.血液高凝状态脱水，妊娠产后，手术后，高脂血症（或高脂饮食），肾病综合征，吸烟及肿瘤等。2.内皮细胞受损静脉内膜炎症、动脉粥样硬化、风湿性疾病、感染性疾病（细菌性心内膜炎）、心肌梗死等3.血液动力学改变（血流瘀滞）长期制动、动脉瘤、心脏室壁瘤第4页/共56页血管损伤血管内皮下组织血管收缩血小板激活（粘附、聚集、释放）凝血系统激活血小板止血栓（初步止血）纤维蛋白形成血凝块形成（有效止血）生理性止血过程示意图5-HTTXA2第5页/共56页血小板激活与血栓形成第6页/共56页凝血因子I纤维蛋白原FibrinogenVIII抗血友病因子（AHF)

AntihemophilicfactorII凝血酶原ProthrombinIX血浆凝血激酶（PTC)PlasmathromboplastinIII组织凝血酶TissuethromboplastinX凝血酶原激酶原Strart-powerfactorIVCa2+XI血浆凝血激酶前质(PTA)

PlasmathromboplastinprecursorsV前加速素ProaccelerinXII接触因子HagemanfactorVII前转变素ProconvertinXIII纤维蛋白稳定因子Fibrinstabilizingfactor第7页/共56页XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）

外源性凝血系统（自身血栓途径）

凝血机制—凝血瀑布XIIa血小板激活第8页/共56页第9页/共56页血栓的类型动脉系统血栓形成

高度依赖血小板

抗血小板+抗凝治疗静脉系统血栓形成

对血小板依赖较低

抗凝治疗为主心腔内血栓形成

对血小板依赖介于动静脉之间

高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗第10页/共56页动脉血栓形成管腔小，压力高，流速快，剪切应力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓。动脉

TMPGI2预防和治疗动脉系统血栓抗血小板+抗凝治疗第11页/共56页第12页/共56页静脉血栓形成静脉

TMPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主管腔大，压力低，流速慢，剪切应力小，血小板不易聚集，但易于触发、激活、启动内源性凝血系统，形成纤维蛋白血栓。第13页/共56页第14页/共56页抗血小板药物第15页/共56页抗血小板药物的分类一、血小板膜受体拮抗剂血小板ADP受体拮抗剂：氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、腺苷胶原受体拮抗剂：GKWEWGGPK九肽5-羟色胺受体拮抗剂：沙格雷酯肾上腺素能受体拮抗剂：β受体拮抗剂第16页/共56页抗血小板药物的分类二、影响花生四烯酸代谢的药物环氧化酶抑制剂：阿司匹林、消炎痛、保泰松TXA2合成酶抑制剂：奥扎格雷钠、咪唑类药物血栓素A2（TXA2）受体拮抗剂：塞曲司特第17页/共56页抗血小板药物的分类三、升高血小板内cAMP的药物腺苷酸环化酶抑制剂：前列腺素E、PGI2（依前列醇）、贝前列素钠磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）、双嘧达莫第18页/共56页抗血小板药物的分类四、纤维蛋白酶受体（Ⅱb/Ⅲa受体）拮抗剂（作用最强的抗血小板药物）非肽类：拉米非班、替罗非班合成肽：依替巴肽抗血小板单克隆抗体：阿昔单抗五、其他钙拮抗剂、硝酸类药物、维生素E、PFA拮抗剂等。第19页/共56页第20页/共56页第21页/共56页几种常用药物药物获批的剂量及适应症补充老年人的特殊考虑或既往发生卒中者阿司匹林75-100mgqd（血管事件的二级预防）一级预防：未确定获益＞风险氯吡格雷75mgqd维持（ACS、PCI）年龄≧75岁接受溶栓的STEMI患者，不推荐300mg负荷剂量替格瑞洛90mgbid维持（ACS）P2Y12受体拮抗剂—（腺苷升高—双刃剑）患COPD/哮喘或严重窦房结疾病慎用，既往有脑出血禁用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂体重调整的静脉注射+静滴，剂量根据分子量而不同（高危ACS）替罗非班：若CrCl＜30ml/min，静滴量减半年龄≧70岁者慎用，30天内有脑出血或缺血性卒中者禁用替罗非班，溶栓的STEMI患者禁用第22页/共56页换药问题(1)已接受氯吡格雷负荷剂量的ACS患者，需要换用替格瑞洛时，可给予起始负荷剂量180mg，维持剂量90mg2次／d，不增加出血风险；(2)除非存在严重的不良反应或出血，不建议将替格瑞洛换为氯吡格雷，如需换用，无出血时建议给予300—600mg负荷剂量。第23页/共56页漏服的对策临床应用建议：(1)替格瑞洛治疗过程中应尽量避免漏服；(2)漏服1次剂量，并不会影响抗血小板效果，无需补服。TWICE研究证实，服用替格瑞洛2次／d的患者漏服1次剂量后，24h的IPA仍然高于连续服用氯吡格雷的患者；替格瑞洛漏服1d剂量(连续漏服2次)的IPA值与氯吡格雷漏服1d剂量相当。第24页/共56页抗凝药物第25页/共56页抗凝药物的分类普通肝素低分子肝素磺达肝葵钠维生素K拮抗剂Xa因子拮抗剂IIa因子拮抗剂第26页/共56页XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径外源性凝血途径肝素抗凝机制抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才具有抗IIa活性第27页/共56页I型

(非免疫反应):肝素分子上的阴电荷和血小板结合后，导致血小板被激活和消耗；II型

(免疫介导):肝素诱发的血小板减少症(Heparin-inducedThrombocytopenia，HIT)肝素/PF4复合物

肝素PF4

IgG肝素/PF4/IgG复合物血管内皮表面的硫酸肝素分子结合

血管内皮广泛损伤内凝血系统

血栓肝素诱发的血小板减少及血栓症（HITTS）激活血小板第28页/共56页HIT应用肝素类制剂治疗后5~10日内血小板下降50%以上，或降至100*109/L以下；合并血栓、栓塞性疾病(深静脉最常见)以及HIT抗体阳性可以临床诊断HIT；停用肝素5~7日后，血小板计数可恢复至正常，则更支持HIT的诊断。

第29页/共56页HIT的诊断：”4T”临床评分系统-12分1分0分血小板减少Thrombocytopenia血小板计数降低>50%,或最低值介于20~100*109/L之间血小板计数降低介于30~50%之间或最低值介于10~19*109/L之间血小板计数降低<30%,或最低值<10*109/L血小板计数降低起始时间Timingofplateletcountfall使用肝素的第5~10d，或30d内再次接触肝素的第1d，出现血小板减少使用肝素>10d或时间不能确定，或30~100d之内再次接触肝素的第1d血小板计数减少，但是近4d之内无使用肝素第30页/共56页HIT的诊断：”4T”临床评分系统-22分1分0分血栓形成或其他后遗症Thrombosisorothersequelae明确的新血栓形成、皮肤坏死，或静脉注射负荷剂量普通肝素后出现急性全身反应血栓形成进展或再发，皮肤红斑，或可疑的血栓形成无其他引起血小板减少的原因Othercauseforthrombocytopenia无证据可能明确“4T”临床评分系统：总分0~8分。6~8分为HIT高风险，4~5分为中度风险，0~3分为低风险第31页/共56页常用肝素类药物的对比名称剂量抗Xa／抗Ⅱa生物利用度剂型低分子肝素钠（吉派林）0.5ml：5000U＞1.5—水针剂低分子肝素钙（速碧林）0.4ml：4100U0.6ml：6150U3.689.6水针剂低分子肝素钙（立迈青）5000U4.092.1粉针剂依诺肝素钠（克赛）0.4ml：4000U0.6ml：6000U3.891.0水针剂达肝素钠（法安明）0.2ml：5000U1.985.0水针剂磺达肝癸钠（安卓）0.5ml：2.5mgXa因子拮抗剂—水针剂第32页/共56页肝素/低分子肝素的局限性肝素（静脉注射给药）静脉注射给药使得长期应用和/或家庭应用变得不现实有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险需要监测血小板计数长期应用有导致骨质疏松的风险低分子肝素皮下注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险长期应用有导致骨质疏松的风险第33页/共56页磺达肝葵钠的作用机理磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对ATIII活化，高效增强其FXa的抑制(可高达300倍)而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为100%，以原型从肾脏排泄。第34页/共56页肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠

普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无

生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%

监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏

半衰期（SC)2h3-5h17h

根据体重调整需要需要不需要

鱼精蛋白中和可以部分

不可以第35页/共56页华法林–维生素K拮抗剂华法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原第36页/共56页VitK拮抗剂的局限性药理学性质复杂治疗窗窄—很难保持在治疗剂量范围内与很多药物和食物之间存在相互作用起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量）大出血和微小出血风险第37页/共56页直接凝血酶抑制剂：阿加曲班直接灭活凝血酶（因子IIa）的活性，对凝血酶产生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板减少症第38页/共56页直接凝血酶抑制剂：比伐卢定是水蛭素来源的水蛭肽-1，无需抗凝血酶，可抑制血块连接凝血酶，不与血浆蛋白结合，可发挥稳定的抗凝作用，也不引起血栓性血小板减少性紫癜。缺点：口服不易吸收，需注射液给药，静脉注射后5min可以达峰。大部分以原形经肾脏排泄，在肾功能正常状态下半衰期为25min。第39页/共56页VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子

水蛭素类纤维蛋白原纤维蛋白XIIa水蛭素抗凝机制美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物第40页/共56页理想抗凝药的特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小第41页/共56页新型口服抗凝药口服的Xa因子抑制剂

利伐沙班、阿哌沙班口服的直接凝血酶抑制剂

达比加群酯第42页/共56页XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班Rivaroxaban第43页/共56页利伐沙班（Rivaroxaban拜瑞妥）主要参数1.分子量4362.作用位点Xa因子3.达到峰值所需时间3h(2~4h)4.半衰期5~13h5.生物利用度(%)806.代谢1/3肾脏(原形)1/3肾脏(活性代谢产物)1/3胆汁7.对凝血指标的影响PT（）、APTT8.剂量10mgqdp.o第44页/共56页利伐沙班特殊情况下的应用

性别、年龄

(>18y)、体重10mgqdp.o

不用调整剂量。

肾损害轻度(CCr50–80mL/min)或中度

(CCr30–49mL/min)肾损害，不用调整剂量严重(CCr15–29mL/min)肾损害，和中度肾损害患者应慎用。CCr<

15mL/min的患者不推荐使用。肝损害肝病伴凝血障碍和临床相关性出血危险者禁用。中度肝损害(ChildPugh

B)的肝硬化患者，若无相关凝血障碍，可慎用。其它肝病患者不需剂量调整。不能合并用药强的CYP3A4诱导剂：Rifampicin唑类抗真菌药

：除FluconazoleHIV-蛋白酶抑制剂第45页/共56页达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原达比加群酯

第46页/共56页几种常用抗凝药物药物获批的剂量及适应症根据肾功能减量（EMA批准）老年人的特殊考虑或既往发生卒中者普通肝素（UFH）根据APTT调整（ACS、PCI、VTE）可用于严重肾功能损伤者（CrCl＜15ml/min）低分子肝素（LMWHs）根据分子量和适应症调整（ACS、PCI、VTE）若CrCl＜30ml/min应减量（如bid减为qd）年龄≧75岁者由1mg/kgbid减量至0.75mg/kg；溶栓者不能给予30mg静推磺达肝癸钠2.5mgqd（ACS、VTE）若ACS患者CrCl为20-50ml/min，可考虑给予1.5mgqd，若CrCl＜20ml/min禁用CompanyLoCrgo第47页/共56页药物获批的剂量及适应症根据肾功能减量（EMA批准）老年人的特殊考虑或既往发生卒中者维生素K拮抗剂：华法林根据INR调整剂量（房颤、VTE、机械瓣膜置入）老年人需密切监测达比加群110mgbid（不能用于VTE）150mgbid（非瓣膜病房颤，VTE）若CrCl＜30ml/min禁用对于年龄≧75岁的患者，110mgbid颅外大出血发生率并不显著低于华法林，150mgbid发生率更高利伐沙班20mgqd（VTE前21天15mgbid）（非瓣膜病房颤，VTE）若CrCl为15-49ml/min，给予15mg若CrCl＜15ml/min禁用不需根据年龄调整剂量比伐卢定0.75mg/kg静推+1.