抗生素的临床应用中的问题

抗生素的临床应用中的问题第1页/共187页(Rawopium)(Opiumtincture)(Poppy)第2页/共187页基因工程药物过程示意图①从细胞中分离出DNA①③④⑥②限制酶截取DNA片断③分离大肠杆菌中的质粒④DNA重组⑤用重组质粒转化大肠杆菌⑥培养大肠杆菌克隆大量基因第3页/共187页Basic&ClinicalEvaluationofNewDrugs

新药基础和临床评价Drugdiscovery&Drugscreening inVitroorVivoStudies

药物发现与筛选

Preclinicalsafety&toxicitytesting

前临床安全与毒性试验（goodlaboratorypractice,GLP） inVivo-Animalstudies Pharmacology Toxicity–AcuteandChronic Teratogenicity=birthdefects Carcinogenicity=cancerous

Evaluationofdruginhumans

人药物评定（goodclinicalpractice,GCP）第4页/共187页EvaluatingDrugsinHumansPhaseI–Healthyadultvolunteers健康成人志愿者

Evaluationofsafety,Pharmacokinetics(PK),sideeffects???

PhaseII–Patients病人

Evaluationofefficacy,safety,PK,andsideeffectsDouble-blindplacebocontrolled

PhaseIII–Specificpatientsubpopulations特殊病人(亚类人群)

DetermineefficacyforspecificindicationsLargesampleofspecificpatients(300or1,000)Randomizeddouble-blindplacebocontrolledPhaseIV–PostSFDA/FDAApproval国家食品药品监督局批准

DetermineefficacyforspecificindicationDeterminedrugutilizationpatternsandadditionalefficacyMonitorrare,severesideeffects/toxicity第5页/共187页新药开发与研究

新药开发与研究志愿者病人亚类人群批准第6页/共187页抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免疫）不良反应体内处置

抗菌药、细菌、人体相关示意图第7页/共187页M.tuberculolsisE.coliP.Aeruginosa产气S.Dysenteriae痢S.pneumoniaeH.influenzaeN.Gonorrhoeae淋球E.Faecalis粪

Acinetobacter不动S.aureausSomeofFamiliarAntibioticsResistantBacteria第8页/共187页G-cellenvelope第9页/共187页抗菌药物的分类及作用机理青霉素类

氨苄青霉素

邻氯青霉素RNA合成抑制喹诺酮类利福霉素类核酸合成抑制胞质膜抑制多粘菌素

BDNA合成抑制磷霉素头孢菌素类头霉素类大环内酯类

麦迪霉素

红霉素氯霉素蛋白质合成抑制细胞壁合成抑制四环素类氨基糖苷类

第10页/共187页第11页/共187页β－内酰胺类

青霉素类青霉素G

：主要针对G＋菌，少数G－菌亦有效，对消化链球菌和消化球菌亦有效苯唑青---：主要对产酶的金黄色葡萄球菌有效，近年来已有对多种抗生素耐药的金葡萄称之谓耐甲氧西林的金葡菌，只有万古霉素对之敏感。氨苄青---：对G＋和G－菌均有效，因易出现皮疹和药物热，目前临床应用较少。氧哌嗪青：对绿脓杆菌和厌氧菌有效，但对产酶的葡萄球菌无效替卡西林：主要对G－菌有效，对假单胞菌有良好的抗菌活性。

第12页/共187页

头孢菌素类抗G+球抗G-杆酶稳定肾毒性第一代头孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）头孢唑啉（Ⅴ）第二代头孢菌素头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）3<4<2<1

头孢三嗪（罗氏芬）4>3>2>1

头孢他啶（复达欣）4>3>2>1第四代头孢菌素4>3>2>1

头孢吡肟（马斯平）

头孢菌素各代性质比较第13页/共187页头孢匹罗，头孢吡肟、头孢唑兰等。较三代头孢对产染色体酶细菌有效.第四/三代头孢对产ESBL细菌无效，不适于厌氧菌感染。头孢吡肟(马斯平)

酶稳定，不易被破坏细菌细胞壁穿透性更强，和PBP亲和力更高。染色体及质粒介导－内酰胺酶（AmpC酶）耐受性好，杀菌更迅速。

四代头孢菌素第14页/共187页其他ß内酰胺类1头霉素类：头孢西丁、头孢米诺

2碳青霉烯类

3单环ß内酰胺类

4氧头孢类

5ß内酰胺酶抑制剂第15页/共187页目前中国已上市的碳青霉烯类（Inject)

抗生素Painon第16页/共187页

碳青霉烯抗生素抗菌谱

AntimicrobialSpectrum覆盖临床常见的病原菌革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，酿脓链球菌，无乳链球菌革兰阴性需阳菌：肠杆菌科，流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌厌氧菌：脆弱拟杆菌，产芽孢芽孢杆菌，真杆菌属

Porphyromonasasaccharolytica,Prevotellasp.对抗MRSA,肠球菌属，假单胞菌属和不动杆菌活性较差第17页/共187页β–内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）舒巴坦（青霉烷砜）他唑巴坦

β–内酰胺类/β–内酰胺酶抑制剂氨苄西林+舒巴坦→优立新阿莫西林+克拉维酸→安美汀阿莫西林+舒巴坦→泰巴猛美洛西林+舒巴坦→凯韦可替卡西林+克拉维酸→特美汀头孢哌酮+舒巴坦→舒普深，锋派星哌拉西林+他唑巴坦→特治星 哌拉西林+舒巴坦→特灭第18页/共187页临床常用阿莫西林——克拉维酸（5：1~2：1）氨苄西林——舒巴坦（2：1）主要针对流感嗜血杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉氏菌、金葡菌、肠杆菌科细菌、厌氧菌等；替卡西林——克拉维酸（30：1~15：1）美洛西林——舒巴坦（4：1）派拉西林——他唑巴坦（16：1~8：1）头孢哌酮——舒巴坦（2：1~1：1舒普深），主要针对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、厌氧菌。第19页/共187页Aminoglycosides氨基糖甙----链霉素streptomycin妥布霉素tobramycin卡那霉素kanamycin大观霉素spectinomycin新霉素neomycin庆大霉素

gentamicin小诺霉素micronomicin阿司米星

astromicin西索米星sisomicin天然来源第20页/共187页常用品种名称药效学特点氨基糖苷类

主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌链霉素只用于治疗结核、波浪热及某些心内膜炎庆大霉素用于治疗严重G-杆菌感染妥布霉素抗铜绿假单胞菌优于庆大阿米卡星对耐庆大、妥布霉素的细菌有效奈替米星抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差，（立克菌新）但耳、毒性较低阿贝卡星对MRSA，CRSA有较强抗菌作用（arbikacin）第21页/共187页常用品种名称 药效学特点喹诺酮类第三代

对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用培氟沙星半衰期较长，可透过血脑屏障氧氟沙星口服吸收好，抗菌活性强环丙沙星抗菌活性强于氧氟沙星左氟沙星抗菌活性强于氧氟沙星司帕沙星对G+球菌、衣原体、支原体及分枝杆菌的作用加强第四代

对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强(呼吸形抗生素)

司帕沙星（Sparfloxacin）格帕沙星（grepafloxacin）对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强加替沙星（gafifloxacin）对粪/屎肠球菌抗菌活性强于第三代药物

莫西沙星（moxifloxacin）吉米沙星（gemifloxacin）“左氧氟沙星（levofloxacin）”上世纪90年代上市10余种喹诺酮类药物中，有若干品种的抗肺炎链球菌和厌氧菌活性显著提高，基本上保留了环丙沙星等第三代喹诺酮类的抗G-杆菌活性，且对呼吸道非典型病原体亦有良好活性，因而被称为“呼吸氟喹诺酮”类药物。需要说明的是，“呼吸氟喹诺酮”不是专有名词，只是从特定角度用以表示这些药物的抗菌优势，其应用指征并不限于呼吸系统感染。目前国内市场上的此类药物有加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)，也有人将左氧氟沙星(levofloxacin)包括在内

喹诺酮类第22页/共187页大环内酯类抗生素作用：1.抑菌，杀菌作用2.潜在的免疫调理机能（14元环），通过下调致炎细胞因子，促炎症细胞凋亡，抑制炎症反应。14元环—

红霉素，克拉霉素，罗红霉，地红霉素15元环—

阿齐霉素16元环—

麦迪霉素，螺旋霉素，交沙霉素，柱晶白霉素，米欧卡霉素抗菌作用——主要用于需氧G+菌，支原体，衣原体，军团菌，流感杆菌，卡地莫拉菌，淋球菌（新大环内酯药）.16元环一般对耐红霉素的葡萄球菌仍有效。第23页/共187页大环内酯类抗生素的新用途肺部和呼吸道炎症直接抗菌;对哮喘，泛细支气管炎治疗作用抗肿瘤作用凋亡与免疫，肿瘤与免疫间相互作用逆转肿瘤细胞多药耐药红霉素逆转急非淋白血病对高三尖杉酯碱，阿糖胞苷等体内耐药;预防化疗期间感染发生第24页/共187页常用品种名称药效学特点四环素类仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染氯霉素类用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染林可霉素类金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染糖肽类--

万古霉素--抗MRSA、MRSE及耐药肠球菌首选药物去甲万古霉素,壁霉素（teicoplanin）抗菌活性强于万古霉素磷霉素抗菌谱广、安全性好硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑抗结核药卫非宁(I-R)、卫非特（R-I-P）抗真菌药二性霉素、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净其他抗生素类第25页/共187页抗真菌药两性霉素B咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑制霉菌素5氟胞嘧啶第26页/共187页90‘70‘00‘50‘80‘60‘40‘G＋OB－LA酶青霉素ESBLsFQ－RENT－VREMRSA，VISASPN－RPRB－LA酶AG修饰酶MRSA青霉素类AG，头孢头霉菌素FQ，3GC,Cabapenem？？

细菌耐药趋势第27页/共187页ESBLs染色体AmpC酶质粒AmpC酶碳青霉烯酶酶SSBL？？？21世纪耐药的危险信号！！！???第28页/共187页

细菌耐药-----全球性难题40-60年代G(+)菌葡萄球菌耐药70年代G(-)杆菌绿脓杆菌等目前

MRSA

耐甲氧西林葡萄球菌

VRE

耐万古霉素肠球菌

PRP

耐青霉素肺炎链球菌多重耐药的G-杆菌绿脓杆菌、ESBL’S超广谱β-内酰胺酶、经质粒介导的酶对三代头孢菌素耐药及氨曲南耐药、代表菌株为大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌AmpCI型β-内酰胺酶、染色体介导。第29页/共187页耐药性Resultofantibioticabuse抗生素滥用的结果滥用二重感染过敏反应感染未有效控制,反而加重我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。第30页/共187页抗生素分类及耐药机制作用机理耐药机制ß-内酰胺类干扰细胞壁合成产ß-内酰胺酶；LBP改变；过期氨基糖甙类作用于菌体内核糖体，抑制蛋白合成，并破坏细胞膜完整性细菌产生磷酸转移酶，乙酰转移酶，使之磷酸化，乙酰化或腺苷化而失效大环内酯类作用与细菌核糖体，抑制蛋白合成靶位变异，降低药对核糖体的结合力；膜通透性障碍，泵出，水解大环内酯环糖肽类药与粘肽合成中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，生成复合物，阻断C壁粘肽合成使前式中的D-丙氨酸变异成D-乳酸或D-丝氨酸，喹诺酮类抑制细菌DNA促旋酶与DNA拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ是促旋酶A亚基中的Ser-84或Glu-88改变；外膜通透性降低；外排泵出；过期第31页/共187页当前抗菌药物应用中的存在问题1．用不用？指征不严——“滥”：发热、上感、其他病毒性疾病－麻疹、水痘、肝炎等昏迷、休克、慢支、中毒、心力衰竭、肿瘤、激素应用、粒减等不恰当的术前预防用药

“保险系数”?第32页/共187页

金葡菌——青霉素G

大肠埃希菌——哌拉西林老人——头孢唑啉幼儿——氟喹诺酮类青霉素+头孢唑啉三代头孢+左氧氟沙星

“越新越好”

?

2．用什么？概念不清——“乱”：第33页/共187页

给药途径——不当剂量——偏大疗程——偏长

“朝令夕改”3．怎么用？用法不当——“粗”第34页/共187页-内酰胺酶的分子结构分类第35页/共187页-内酰胺酶的分类BushK,etal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:1211第36页/共187页

－内酰胺药相关的耐药性

革兰阳性球菌

MRSA，MRSCoN PBP

多耐的肠球菌 PBP

多耐的肺炎球菌 PBP

流感嗜血杆菌 青霉素酶卡它莫拉菌 青霉素酶(PRO-1,2)

非发酵糖的革兰阴性杆菌嗜麦芽窄食单孢菌 通透性，酶绿脓杆菌 通透性，酶不动杆菌酶，通透性肠杆菌科的耐药性肺炎克雷伯菌 ESBLs

肠杆菌，枸橼酸杆菌 BushI型酶第37页/共187页临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组

-内酰胺酶)第38页/共187页产ESBLs菌株的耐药特点此类酶，对青霉素类、头孢类（1~4代）和单酰胺类抗生素耐药。对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感。体外对酶抑制剂敏感，但用酶抑制剂复合药不一定有效。第39页/共187页AmpC酶特点在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpCβ-内酰胺酶的突变株.所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂。突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶。碳青霉烯对AmpC酶高度稳定，但是潜在的AmpC酶诱导剂，故无选择去阻遏突变株作用。第40页/共187页产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重

产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高死亡率%15%32%P=0.03非耐药菌产AmpC酶耐药菌JosephWC,etal.AnnInternMed.1991;115:585-590第41页/共187页产ESBL与AmpC的差别

ESBLAmpC

耐药谱 多重 多重对三代头孢 多耐药 耐药头孢吡肟 多敏感 敏感哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐药氧哌/三唑 大多敏感 耐药头霉菌素 敏感 耐药碳青霉烯类

敏感 敏感第42页/共187页

细菌为什么会对抗药药物产生耐药性

细菌产生抗生物质人类提取这种抗生物质制成抗生素细菌被抗生素诱导产生灭火酶或改变代谢途径以求生存人类开发新抗生素细菌不断受到选择压力抗生素与细菌不断在新基础上相互作用

细菌自我保护自然界抗生现象

抗生素治疗细菌感染发挥抗菌作用细菌对所接触抗生素产生耐药性细菌不断发生基因突变发展耐药性

细菌发展为高耐药菌与多重耐药菌第43页/共187页需氧革兰阳性菌的感染较前明显增多特别是甲氧西林(或苯唑西林)耐药株感染的发生率增多由凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染也增多这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关还出现耐糖肽类抗生素(万古霉素和壁霉素)肠球菌尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播

革兰阳性菌细菌耐药性的变迁第44页/共187页氟喹诺酮类的用量与耐药率YearsNeuhauserMMetal.JAMA2003;289:885-888环丙沙星的耐药率%年份氟喹诺酮类的用量（千克）铜绿假单胞菌所有细菌千克第45页/共187页喹诺酮类耐药性

1．药物作用靶点发生突变：

DNA回旋酶的基因gyrA

拓扑异构酶IV的基因parC或grlA2．细胞质膜通透性降低外膜膜孔蛋白OmpF和OmpC的缺失3．主动外排耐药机制主动外排蛋白第46页/共187页喹诺酮类与碳青霉烯类交叉耐药的机制由氟喹诺酮类选择

(而不是由碳青霉烯类选择)产生的铜绿假单胞菌nfxc(mexT)变异株：

(1)mexEF-oprN泵(外排泵)上调和 (2)oprD(渗透性降低)下调

结果铜绿假单胞菌对氟喹诺酮类和碳青霉烯类的敏感率都发生了改变LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640第47页/共187页StrategiesstoppingtheincreaseofantimicrobialresistanceRGPDecreasetheAntimicrobialresistanceGovernment'sinterventionMedicalstaff，AvoidoveruseofantibioticsDR&Dfornewantibiotics细菌耐药性的控制策略第48页/共187页药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄第49页/共187页PK/PD理论的实践重要性①优化抗菌治疗方案（剂量、给药间隔…），改善疗效、克服和防止耐药、节约费用。②为耐药菌感染的治疗寻找可能有效的治疗药物及其用药方案。③建立新的抗生素敏感性折点。④开发新药或新剂型。⑤进一步拓展，提出了防突变浓度的概念。第50页/共187页剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics

药动学Pharmacodynamics

药效学抗菌药物的药动学与药效学第51页/共187页第52页/共187页●药效学定义是药物对机体的作用(PD)–

Theactionsofthe

drugonthebodyaretermed

Pharmacodynamics

(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。●药效学参数

MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC,以及体内的ED50与LD50/ED50（TI）等。第53页/共187页●药代动力学(PK)：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用-Theactionsofthebodyonthedrugare

calledPharmacokinetics.

（Whatthebodydoestothedrug）即药物体内过程。决定着药物的吸收、分布,在血清、体液和组织中浓度的时间，生物转化和排泄过程,这与药物的剂量有一定的关系。●药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。第54页/共187页

PK/PD综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程，将这两者结合起来研究的模型称为药代动力学和药效学结合模型(PK/PD模型)。

其本质是研究一种药量与效应之间的转换过程。PK/PD第55页/共187页血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用第56页/共187页

药动学/药效学相关性模式图血药浓度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC

T＞MICSub-MICPAE（mg/L）时间（h）第57页/共187页药动学/药效学参数-lactamsClindamycinErythromycin/clarithromycinTrimethoprim/SulfamethoxazoleOxazolidinonesFluoroquinoloneAminoglycosideMetronidazoleAzithromycinBStreptograminsTetracylinesVancomycinKetolidesT>MICT>MICT>MICT>MICAUC24/MIC,Cpmax/MICAUC24/MIC,Cpmax/MICAUC24/MIC,Cpmax/MICAUC24/MICAUC24/MICAUC24/MICAUC24/MICAUC24/MIC抗生素CurrentInfectiousDiseaseReports,2001PK/PD杀菌方式PAETTTTTTTTTTCCCNo/Less/MLess/MLess/MLess/MLess/MLLLLLLLL第58页/共187页几个概念：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)：药物可抑制培养基内细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration,MBC)：药物杀死培养基内99.9%的细菌所需的最低浓度。

第59页/共187页治疗药物监测（therapeuticdrugmornitoring，TDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。定义第60页/共187页抗生素治疗的“间接伤害”：

间接伤（附加损害）：指抗生素治疗造成生态学负面作用，即选择出耐药菌以及发生多重耐药细菌的感染或定殖。”抗生素选择性---耐药细菌的产生机制有多种：1.原有劣势耐药菌株／菌种过度生长；2.在抗生素选择压力下，ＤＮＡ发生突变，使细菌具有耐药性；3.细菌之间发生耐药基因的横向基因转移；4.共同选择，即一种抗生素的使用选择产生了对另一种抗生素的耐药性。

头孢菌素/喹诺酮类抗菌药物，过度使用，都会选择产生耐药性细菌。在严重感染中，早期使用碳青霉烯类的降阶梯疗法，将有助于减少细菌耐药率。第61页/共187页重视抗生素后效应

抗生素后效应（PostAntibioticEffect,PAE）①细菌与抗生素在短暂接触后②当药物被清除以后③细菌生长仍然受到一定时间抑制的现象。是评价新抗生素重要参数及设计临床给药方案参考依据

这一现象早在1946年即被Parker等发现，但到70年代才由McDonald、Vogelman与Craig等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近10年来人们对PAE进行了深入地研究和探讨第62页/共187页

PAE的理论意义：

确定抗生素的给药间隔时间应根椐药物的>MIC值时间＋PAE持续时间＝延长给药间隔时间。在不影响疗效情况下，可以减少药物剂量和药物不良反应.（根据实验组细菌菌落形成单位(cfu)增加一个对数数量级(lg)所需时间(T)与对照组cfu增加1lg所需时间(C)的差值来表示，PAE(h)=T-C。而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低MIC的时间(M)，即PAE(h)=T-C-M。）

PAE(h)=T-C-M第63页/共187页

青霉素类PAE1.4h

头孢唑林PAE1.2h～4.5h

头孢哌酮PAE4.6h

头孢曲松PAE5h

头孢孟多PAE3.9h

卡那霉素PAE2.7h

庆大霉素PAE3.5～4.6h

妥布霉素PAE2.7～6.5h

各种抗生素PAE第64页/共187页

氟喹酮类抗菌药物的PAE为1～2h，如果血药浓度为6mg／ml时，各药的PAE可持续2～5h，各药对大肠杆菌的PAE比对金葡菌长.

①多种抗生素对相同的细菌具有不同的PAE②同一种抗生素对不同的细菌具有不同的PAE

③PAE的长短与药物浓度呈依赖关系抗生素PAE特点第65页/共187页抗菌药物的PK/PD分类

据PK/PD特性，将抗生素分类:I.浓度依赖性（Concentration-dependent）抗菌药物

浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加。主要参数AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。II.时间依赖性（Time-dependent）抗菌药物

杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加.

主要参数Time>MIC第66页/共187页抗菌药物的PK/PD分类T>MIC％=ln[Dose/(Vd×MIC)]×T1/2/ln2×100/DI第67页/共187页Ⅲ：其它“时间依赖型”抗生素①代表药：大部分β-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。②定义：同II类，此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小③特点：无首次接触效应，并具极短的PAE者。④用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过MIC的血药浓度（％T>MIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）第68页/共187页MPC新概念现以MIC为根据，抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现，进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物和金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（MutantPreventionConcentration；MPC）新概念。第69页/共187页MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC疗效佳，无突变=MSW疗效可、易突变＜MIC无效，亦无突变Timepost-administrationCmax第70页/共187页MPC和突变选择窗

药效学理论的延伸。

对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义。目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实。第71页/共187页●抗生素干预策略减少或限制三代头孢菌素的使用预防并减少ESBLs发生预防并减少VRE发生循环或轮流用药联合用药限制高耐药可能性药物，优先选用低耐药可能性药物使用窄谱或古老的抗生素降阶梯治疗-内酰胺类PD特性与给药方案第72页/共187页●浓度依赖性抗生素，PAE较长。●

PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC

与Cmax/MIC

。

AUC0-24/MIC

期望值必须高于100～125，

Cmax/MIC一般要求大于8

。●毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用于这类药物的争议较大。FDA通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星；环丙沙星申请批准中。●临床给药间隔时间可参考t1/2、PAE、Cmax/MIC

、AUC0-24/MIC

，多数为日剂量1～2次给药。氟喹诺酮类PD特性与给药方案第73页/共187页临床标本的正确采集

（1）部位准确：痰——清洁口腔，咳深部痰（2）时间恰当：痰、尿——清晨；败血症——寒战前（3）标本足量：血培养——成人≮10ml，婴幼儿1-3ml（4）即采即送抗菌应用基本原则第74页/共187页抗菌活性强（包括耐药菌株）杀菌速度快良好的药代/药效学特点：靶组织分布浓度高持久维持血药浓度高于致病菌MIC达到最佳的AUIC和Cmax/MIC值预防并减少耐药产生合理应用抗生素PK/PD理论第75页/共187页一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订（一）品种选择（二）给药剂量（三）给药途径（四）给药次数（五）疗程（六）抗菌药物的联合应用要有明确指征遵循基本原则第76页/共187页抗菌药物的不良反应（1）毒性反应

●神经精神系统

1）脑病

2）第八对脑神经损害

3）周围神经病变

4）神经肌肉接头阻滞

5）精神症状

●肝脏毒性-----四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑

●肾脏毒性-----氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素

●血液毒性------氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮第77页/共187页（2）过敏反应

●皮疹几乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见

●药物热一般在用药后7～12天，为弛张热或稽留热型。主要诊断依据为：

1）应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后再上升

2）虽有发热，一般情况好，不能以原有或继发感染解释

3）尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现

4）停用抗菌药物后，体温在1～2天内迅速下降或消退第78页/共187页（3）二重感染二重感染即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的病原菌感染，多为耐药金葡菌、表葡菌，某些G-杆菌（铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧菌。第79页/共187页注重药敏试高度敏感(S)－常规剂量时的平均血浓度超过MIC的5倍以上，用常规剂量通常有效中度敏感(I)－常规剂量时平均血浓度等于或略高于MIC，需用高剂量或对药物浓缩部位感染可能有效.耐药(R)--------药物MIC>常规剂量时血浓度，通常治疗无效.第80页/共187页抗生素治疗无效情况的处理出现耐药菌株抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌病灶不易清除——肺病灶尚未引流病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查真菌感染或其他特殊的微生物感染第81页/共187页抗生素应用常见错误：

选用无效抗生素剂量不足或过量

无并发症的病毒性疾病用药途径不当细菌产生耐药后继续用原来药物发生严重毒性或过敏反应仍继续用药过早停止有效治疗联合用药选择不当过分依赖抗生素，忽视外科处理第82页/共187页恰当用药治疗时机？患者出现全身性炎症反应综合症（SIRS）时满足下列标准〉2条体温>38℃或<36℃心率>90次/分呼吸频率>20次/分WBC>12000<4000杆状核>10%第83页/共187页门诊肠外抗菌治疗

（outpatientparenteralantimicrobialtherapy,OPAT）1.为减少住院，节约费用，避免医院感染。药物选择除考虑疗效外尚要求稳定性高，半衰期长以减少给药次数。2.需要完善管理，保证质量和安全。第84页/共187页抗生素干预策略

（antibioticinterventionstrategy）针对GNB对III代头孢菌素耐药，改用Ⅳ代头孢菌素头孢吡肟或哌拉西林/他唑巴坦取代之，既改善疗效，又降低III代头孢菌素耐药。适用于耐药GNB医院内暴发流行时，对于其他耐药菌目前尚少研究。第85页/共187页短程治疗

（shortcoursetherapy）减少抗生素暴露以降低耐药和节约费用，前者更显重要。适用于免疫健全宿主胞外病原菌的急性感染。第86页/共187页转换治疗（Switchtherapy）1.开始应用静脉给药，病情一旦改善即转换为口服治疗，节约费用，减少住院时间，避免医院感染，早日回归家庭和社会。2.按转换后血清药物浓度变化分为降级治疗（downsteptherapy）和序贯治疗（Sequencetherapy），前者主要是β-内酰胺类药物，后者是喹诺酮类和大环内酯类。3.转换治疗过去主要用于社区感染，现在扩大至医院感染的治疗。第87页/共187页经验性抗菌药物选药依据院内或院外感染，最可能的致病菌本地区及所在医院细菌的耐药性动态所选抗菌药物是否对可能的致病菌有效抗菌药物药动学/药效学基本知识如半减期、到达病灶的浓度是否已用过抗菌药物，无效的原因是否存在免疫功能低下有无肝、肾功能减退是否危重病人第88页/共187页

凭经验使用抗生素

选择最佳给药方案（配伍禁忌）采用正确的剂量选择合适的给药途径确定恰当的疗程注意“给药间隔时间”，如1日静滴2次β－内酰胺类抗生素，还应作序贯治疗.只有这样才能达到最大杀菌（抑菌）效应，并尽量减少毒副反应.第89页/共187页凭经验联合用抗生素经验告诉我们下列情况可以联合用药:⑴病因不明的严重感染⑵单一抗生素不能控制的混合感染⑶针对耐药菌株或为避免产生耐药菌株者⑷联合用药使毒性较大的药物得以减量者第90页/共187页抗菌药物治疗性应用的基本原则

强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗，提高机体抵抗力强调个体化给药-优化抗生素治疗策略第91页/共187页门诊CDC IDSA CIDS/CTS ATS大环类(强力) 大环类 原健康者：大环类 原健康者：大环类多西环素 多西环素 有合并症： 有合并症：b-内酰胺类 单用FQ a.COPD抗生素/激素(-) b-内酰胺类＋大环/多西 大环类 单用FQ b.COPD抗生素/激素(+)

(呼吸)喹喏酮类

b-内酰胺类/酶抑制剂或II-CS

＋大环类

c.吸入 阿莫西林/克拉维酸±大环类 指南经验性治疗推荐方案的比较第92页/共187页住院

CDC IDSA CIDS/CTS ATS普通病房

b-内酰胺类＋ b-内酰胺类＋ II－IV代先锋＋大环类 有合并症： 大环类 大环类 b-内酰胺类+大环类单用新FQ单用新FQ单用新FQ单用新FQ无合并症：阿奇IV或FQICU：b-内酰胺类＋b-内酰胺类＋ b-内酰胺类＋大环类无绿脓危险大环类/FQ大环类/FQ

b-内酰胺类+大环类单用新FQ 有绿脓危险b-内酰胺类＋FQ/AG+AZ/FQ

指南经验性治疗推荐方案的比较第93页/共187页门诊CDC IDSA CIDS/CTS ATS大环类(强力) 大环类 原健康者：大环类 原健康者：大环类多西环素 多西环素 有合并症： 有合并症：b-内酰胺类 单用FQ a.COPD抗生素/激素(-) b-内酰胺类＋大环/多西 大环类 单用FQ b.COPD抗生素/激素(+)

(呼吸)喹喏酮类

b-内酰胺类/酶抑制剂或II-CS

＋大环类

c.吸入 阿莫西林/克拉维酸±大环类 指南经验性治疗推荐方案的比较第94页/共187页住院

CDC IDSA CIDS/CTS ATS普通病房

b-内酰胺类＋ b-内酰胺类＋ II－IV代先锋＋大环类 有合并症： 大环类 大环类 b-内酰胺类+大环类单用新FQ单用新FQ单用新FQ单用新FQ无合并症：阿奇IV或FQICU：b-内酰胺类＋b-内酰胺类＋ b-内酰胺类＋大环类无绿脓危险大环类/FQ大环类/FQ

b-内酰胺类+大环类单用新FQ 有绿脓危险b-内酰胺类＋FQ/AG+AZ/FQ

指南经验性治疗推荐方案的比较第95页/共187页同第Ⅲ组铜绿假单胞菌长住ICU，激素长期AB治疗，COPD,结构性肺病Mac/FQ±RFP军团菌高剂量激素糖肽类金葡菌昏迷，糖尿病，肾衰，头颅外伤克林或酶抑制剂（Amp/sub,Amo/cl)厌氧菌腹部外科，吸入“核心”抗生素“核心”病原体危险因素经验性抗菌治疗1第96页/共187页除“核心”病原体外，必须覆盖多耐药菌铜绿假单胞菌AP－β－lact肠杆菌科+（产ESBL，产AMPC菌）APAM/FQ(CIP)/ATZ不动杆菌±MRSA糖肽类

ATS1996；DingMicrInfectDis2000；37263

经验性抗菌治疗2第97页/共187页经验疗法3感染特点可能致病菌首选药次选药皮肤软组织创伤、葡，金葡耐酶青，一代头孢林可、红、环丙等感染、疖肿挤压单用或联合氨基苷万古大面积烧伤葡、绿脓、肠杆菌科哌拉或三代头孢环丙等±氨基苷不动杆菌、真菌±氨基苷第98页/共187页经验疗法4感染特点可能致病菌首选药次选药气管切开、机械肠杆菌科、金葡同上同上通气、慢性肺疾绿脓、不动吸入肺炎口腔厌氧菌青（大量）氨基青＋酶抑制剂、克林（院外）吸入肺炎肠杆菌科哌拉＋甲硝唑庆大＋克林（院内）厌氧菌第99页/共187页保留导尿肠杆菌科氨基青＋酶抑制剂三代头孢尿路手术绿脓±氨基苷

±氨基苷前列腺肥大肠球菌妇产科手术大肠、B链酶抑制剂复合剂二代、三代头孢流产分娩后肠球＋甲硝或克林脆弱类杆菌胆道肠道手术肠杆菌科酶抑制剂复合剂二代、三代头孢脆弱类杆菌＋甲硝唑或克林留置静脉导管葡、肠杆菌科耐酶青＋氨基苷万古或三代头孢人工替代物念珠菌、绿脓±氨基苷感染特点可能致病菌首选药次选药第100页/共187页经验疗法（脑膜炎）感染特点可能致病菌首选药次选药<2m肠杆菌科氨苄青、哌拉氨苄青＋庆大

B链三代头孢肠球菌2m-10y流感杆菌肺球氨苄青＋氯呋新、三代头孢脑膜炎双球成人肺球脑膜炎双球青、氨苄青曲松、噻肟第101页/共187页抗菌药在CSF中的浓度

脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时

CSf浓度≧MICCSf浓度≧MICCSf浓度<MICCSf中浓度难测

氯青链苄星青

SD氨苄庆大林可

TMP哌拉西林妥布克林

美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘

INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑利福平呋新两性B

乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南

5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦丙培氟阿米卡星万古第102页/共187页感染特点可能致病菌首选药次选药免疫缺陷肺球三代头孢哌拉＋氨基苷嗜酒脑膜炎双球60y

肠杆菌科绿脓、流感李斯德菌脑外手术后金葡、绿脓三代头孢美罗培南±

肠杆菌科+万古氨基苷第103页/共187页经验疗法（脑脓肿）感染特点可能致病菌首选药次选药继发于鼻窦炎草绿链青氨苄青或万古或紫绀型先心继发于中耳炎、厌氧菌、三代头孢乳突炎、肺脓肿杆菌科+甲硝唑手术创伤后金葡、肠杆菌科耐酶青+哌拉万古+三代头孢

哌拉+三唑巴坦第104页/共187页可行的降阶梯治疗方案以发表的报告为依据有发热和肺部感染的ICU患者起始培养阴性患者可以进行单药治疗,疗程7-8天2-4***根据临床反应决定疗程，可以为10-14天4临床反应良好的起始适当治疗外科患者,第1、3天CPIS<6*第3天停止治疗的可能性

1

*保证肺部感染的临床可能性低，无肺外感染证据**排除诸如MRSA、铜绿假单胞菌、或不动杆菌的病原体

***如果培养出的微生物是致病因子而不是定殖菌，那么根据体外敏感试验进行治疗。如果培养出的微生物不是致病因子或者培养结果为阴性，那么采用亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他佐巴坦、头孢吡肟、环丙沙星或大剂量左氧氟沙星单药治疗。临床怀疑肺部感染起始培养结果为非发酵革兰氏阴性杆菌的患者肺部/肺外感染的可能性低。这仅是观点，没有循证学证据。培养前无抗生素(ATB)治疗史或ATB>72hr培养前无抗生素(ATB)治疗史或ATB>72hr起始培养为阳性且为非高耐药病原体的患者**1.SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511;2.IbrahimEHetal.CritCareMed2001;29:1109-1115;

3.DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375;4.ChastreJetal.JAMA2003;290:2588-2598.第105页/共187页“降阶梯治疗共识Ⅲ”医学专家提出十项措施来优化初始抗生素治疗，减少细菌耐药的产生：

1.了解当地细菌耐药性特点

2.影响前期抗生素治疗药物选择

3.及时恰当的治疗

4.运用合适的治疗剂量

第106页/共187页

5.抗感染控制措施(如限制应用)

6.抗生素轮替使用

7.降阶梯和及时停药

8.缩短治疗时间

9.抗生素选