抗结核药物特性与不良反应

抗结核药物特性与不良反应第1页/共71页抗结核药物特性与不良反应第2页/共71页讨论内容抗结核药物分类各种抗结核药物不良反应发生概况各种抗结核药物特点,所致的不良反应及药物使用注意事项第3页/共71页抗结核药物的分类第4页/共71页药物分类◆传统分类㈠一线抗结核药物：H,R(L),Z,E,S,TB1㈡二线抗结核药物：FQ（Ofx，Lfx，Mfx，Gfx，），Pto(Eto)，CS，KM，CM，AK，PAS，Pa，CLr，◆便于耐多药结核病选择用药的药物分类：实际上是在药物分类基础上根据疗效，使用经验而进行的分组。第5页/共71页抗结核药物的分组1组：一线抗结核药：H,R,Z,E,B(RFB)2组：注射用抗结核药：SM,KM,AM,CM3组：氟喹诺酮类药物：Mfx,Lfx,Ofx4组：口服抑菌抗结核药物：Eto,Pto,Cs,Trd,PAS5组：疗效不确切的抗结核药物：Cfz,Lzd,Amx/Clv,Clr,Thz,Lpm/Cin,high-doseH第6页/共71页各种抗结核药物不良反应

发生概况第7页/共71页抗结核药不良反应发生的概况㈠肝损过敏关节造血精神N末稍N

视NINH◆◆◆◆◆R，L◆◆◆PZA◆◆◆

Pto，◆◆◆

◆EMB

◆

◆◆FQ

◆◆◆◆第8页/共71页抗结核药不良反应发生的概况㈡肝损过敏造血肾损听力↓眩晕K、CaSM◆◆◆◆◆◆KM◆◆◆◆◆◆◆AMK◆◆◆◆CPM

◆◆◆◆◆PAS◆◆◆CS兴奋、记忆力↓失眠、震颤、抽搐、精神失常。第9页/共71页药品不良反应的发生率

1996-2005年的文献117篇。不良反应总发生率为12.62%（10558例/83636例）。肝损害的报告发生率最高，达11.90%。其中85.84%病人治愈；1.37%的病人因严重肝损害而死亡利福平单药：引起的肝损害发生率与剂量有关，<10mg/kg/d为12.5%，>10mg/kg/d上升至23.5%；常规治疗剂量两药联用(H+R)转氨酶升高发生率从<1%～>10%，个别报道高达30%。

第10页/共71页药品不良反应的发生率异烟肼(300mg/d)单药的肝损：0.52%；吡嗪酰胺(Z)大剂量时肝损害发生率高达15%；但常规治剂量如35mg/kg/d，45mg/kg一周2次或70mg/kg一周一次时，均未见严重肝损害

第11页/共71页抗结核药物过敏反应出现时间

种类（45例）

半月内

1月

2月

≥3月

利福类

（16）

14(87.5)11异烟肼（10）

7(70.0)21乙氨丁醇（6）

5(83.3)1吡嗪酰胺（6）

4(66.6)111氨基糖苷类（2）

1(50.0)1对氨水杨酸钠（2）

1(50.0)1氟喹诺酮（3）

2(66.6)1第12页/共71页不良反应的种类㈠肝损害（消化道症状，肝区不适或疼痛，肝酶增高，黄疸等，肝坏死，急性肝萎缩）

末梢神经炎（皮肤感觉异常、对称、麻木、疼痛，无力和关节软弱）中枢神经系统障碍（欣快，记忆力↓，注意力不集中等。亦可兴奋，抑郁，头晕，头疼，失眠，嗜睡甚至精神失常。可诱发癫痫或精神病发作)第13页/共71页不良反应的种类㈡过敏反应：偶有药物热，药疹，皮疹，严重者剥脱性皮炎骨髓抑制：贫血，白细胞减少，血小板减少内分泌失调：男性乳房发育，月经失调，阳痿，心动过速，库兴氏综合症。第14页/共71页不良反应的种类㈢听N障碍：眩晕，严重时平衡失调，耳鸣，听力↓，耳聋肾毒性：蛋白尿，管型尿。急性肾功能衰竭。神经肌肉传导阻滞：面部，口唇，四肢麻，不同程度的抽搐。电解质紊乱：低钾，低钠，低钙等严重者抽搐，昏迷。第15页/共71页不良反应的种类㈣类流感样综合症：寒战，高热，头痛，哮喘，呼吸困难，全身酸痛，关节痛等痛风样关节炎：关节酸痛、肿张、强直、活动受限、高尿酸血症。视神经炎：偶可突然发生，眼睑搔痒，眼窝痛，流泪，畏光等。视力减退，视野缩小可同时伴有辩色力下降第16页/共71页各种抗结核药物特点,使用原则及所致的不良反应第17页/共71页异烟肼---Isoniazide（INH---H）特点,使用原则：1.异烟肼---强大的杀菌药（细胞内外）2.多条途径阻碍结核菌生长，代谢。3.MIC---0.02~0.05ug/ml4.服后1~2h达Cmax，维持＞24h，分布广。5.用于非高度耐H各类TB病的治疗和TB病的预防6.大剂量用于治疗H低度耐药者第18页/共71页异烟肼---不良反应常见：肝损害（0.52%）,末梢神经炎（3.3-20.5),中枢神经系统损害,偶见：过敏反应（70%，2周内），胃肠道反应，骨髓抑制

罕见：内分泌失调---男性乳房发育，月经失调，阳痿，心动过速，库兴氏综合症,血糖↑，甲状腺功能↓。第19页/共71页药物肝中毒模式图

肝细胞坏死←┓┃↑释放水解酶←溶酶体崩溃解毒↓→↑破坏细胞膜↑┗+谷光肝酞↑┗━━━━━━→释放溶酶体酶↑

+葡萄醛酸自由基（通过脂质过氧化）┗亲电子基┓↑←细胞色素P450分解氨基酸代┗药物┏→抑制蛋白合成→抑制甘油三酯谢失调←┓↓┃↓↓┏←┄---+↓┗┅

内质网线立体┛↓脂蛋白蛋白质谷胱肝肽缺乏脂肪聚集第20页/共71页造血系统损害药物＋血细胞膜蛋白（血浆蛋白）→免疫原性→机体

┏┅┅┅┅┅┅┅┅┅┅┛

特异性抗体(抗红细胞自身抗体)

↓再次与药物接触

┏━━━━━━━━━━━━━━┓

抗原抗体复合物RBC,WBC,PLT

↓│

RBC,WBC,PLT│

┗━━━━━━━━━━━━━━┛

↓

溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜第21页/共71页注意事项㈠⑴常规用量不加VB6，以免降低H的抗菌能力。⑵使用原则---联合用药。与RFP和PAS联合，可增强INH疗效。对血播性TB可适当增加剂量，疗程至1年或1.5年。⑶密切观察肝功能变化，定期检测肝功能，肝功不良者、孕妇、嗜酒者需慎用。有精神障碍、癫痫病病史者禁用。第22页/共71页注意事项㈡⑷主张1日量空腹顿服，以提高其血浓度；抗酸药(氢氧化铝)抑制其吸收，不宜同服。⑸INH可抑制抗凝血药、苯妥因类药物的代谢→血浓度↑作用增强；与激素并用→INH药效↓INH促使氨茶碱血浓度↑两药并用时注意氨茶碱的毒性反应。第23页/共71页利福平---Rifampicin,RFP---R

特点,使用原则：1.利福平---强大的杀菌药（细胞内外）2.阻碍TB菌核糖核酸的合成。3.MIC---0.39ug/ml~1.56ug/ml

4.服后2h达Cmax，维持＞12h。药物分布广，利福平在肝脏代谢，反复形成肝肠循环。

5.用于非耐R各类型结核病的治疗。第24页/共71页利福平---不良反应常见：肝损害（12.5-23.5%）,过敏反应（87.5%，2周内），胃肠道反应偶见：免疫性反应，流感样综合症，骨髓抑制罕见：类赫氏反应第25页/共71页注意事项㈠⑴必须空腹服用，宜于用药后2小时进餐。⑵严重肝病患者，胆道梗阻者和妊娠3个月以内禁用,慢性肝病，肝功不全者和3个月以上孕妇亦需慎用。并定期检查肝功能。⑶利福平可加速抗凝血药，降糖药，洋地黄类，皮质激素，氨苯砜及避孕药的代谢，使其作用降低，与上述药物并用时，需调整其剂量。第26页/共71页注意事项㈡⑷使用利福平应视情况每月检查肝功能。⑸对氨水杨酸钠，巴比妥类，利眠宁等药物，可降低利福平的吸收和血浓度，同时并用时宜相隔8小时。⑹由于利福平单用可迅速发生耐药，不宜做一般抗生素应用。⑺服药后，尿、唾液、汗液等排泄物可呈桔红色，尤以尿液更加明显，但无害。第27页/共71页吡嗪酰胺---Pyrazinamide,PZA特点，使用原则：

1.酸性环境中对TBB有杀灭作用。

2.通过干扰TBB摄取氧或产生吡嗪酸而杀菌

3.与其它抗结核药无交叉耐药。

4.能抑制肾小管对尿酸的排泄，从而引起高尿酸血症。促进痛风发作，引起关节疼痛。

5.用于治疗包括耐药的各种类型结核病第28页/共71页吡嗪酰胺---不良反应常见：肝脏损害（大剂量15%），痛风样关节炎偶见：胃肠症状，过敏反应罕见：诱发溃疡病发作，低色素贫血及溶血反应第29页/共71页注意事项⑴PZA需联合用药，单用易产生耐药性。与INH合用可促进和加强其杀菌、灭菌作用使组织中TBB失去增殖能力，与FQ联合有协同杀菌作用。⑵慢性肝病，高尿酸血症，糖尿病患者，肾功能不全，血卟啉症患者慎用，孕妇和痛风患者禁用。⑶PZA的毒性作用与药物剂量相关，故成人每日剂量以不超过1.5克为宜。⑷定期检测肝功能和做血尿酸检查。第30页/共71页乙胺丁醇---Ethambutol，EMB---E特点，使用原则：1.阻碍核糖核酸的合成，抑制结核分枝杆菌的生长,对静止期细菌几乎无影响2.服后2h达Cmax，维持＞20h，不易透过血脑屏障3.与H,R,Z联合可延缓耐药的发生，与其它抗结核药无交叉耐药第31页/共71页乙胺丁醇---不良反应常见：视神经损害，偶见：末稍神经炎，过敏反应（83.3%，2

周内），胃肠道反应，肝功能损害罕见：高尿酸血症（关节痛），精神障碍，粒细胞↓，低血钙等。动眼神经障碍，听力减退和癫痫发作。第32页/共71页视神经受损光线┓视紫红质（顺视黄醛---VA醛+视蛋白）↓VA酶→↓↑分离VA←视黄醛还原酶

┃（肝，眼）

┗放出能量→N冲动→视N→大脑→视觉E---与Zn螯合→尿排出ZnCu↑→眼含Zn↓┗血ZnCu↓┗细胞色素氧化酶,辅酶(VA)↓→肝VA↓→视黄醛+视蛋白↓(视紫红质)↓→感光↓视力障碍，夜盲

第33页/共71页注意事项㈠⑴EMB需与其他抗TB药物伍用，以增加疗效,减少耐药发生。⑵定期做视力，视野，眼底，色觉的检查，治疗中出现视觉障碍应视情况减量或停药，发生视神经炎时立即停药，并予大剂量B族维生素治疗。第34页/共71页注意事项㈡⑶糖尿病已发生眼底病变者禁用EMB；肾功能不良者，慢性酒精中毒者，高尿酸血症，痛风患者，孕妇，老年人，糖尿病患者应慎用，乳幼儿禁用。⑷氢氧化铝能减少EMB的吸收，并具有抗甲状腺素的作用，可引起其功能低下，故两药不宜同时应用。第35页/共71页链霉素---Strptomycin,Sm---S1.通过多个环节阻碍TBB蛋白质合成而杀菌，在碱性环境中杀菌作用更强，。2.注射2h达Cmax，维持＞12h，可渗入浆膜腔及体液，易透过胎盘进入胎儿循环，3.当肾功能减退时排出量大为减少。第36页/共71页链霉素---不良反应常见：第八对颅神经的毒性作用，肾损害，旋晕

偶见：过敏反应，粒细胞减少，罕见：神经肌肉传导阻滞，第37页/共71页听神经受损内耳（内耳迷路）：

耳蜗------听力，其螺旋器（柯蒂氏器）布满毛细胞（听觉感受器）

前庭，三个半规管-------平衡声音→毛细胞→冲动→听神经→大脑，听觉。Sm→耳蜗浓度＞血→毛细胞，螺旋器受损┗基底膜↑┗外→内淋巴循环第38页/共71页药物性肾病药物过敏(Ag,Ab→免疫复合物，沉积基底膜）引起肾功能或肾器官结构改变。为Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ型变态反应药物中毒：因药物用量超过代谢速率、药物便过量吸收、经代谢而转化的毒物便蓄积于肾脏或肾脏疾病引起排泄障碍均导致功能性或器质性改变→中毒。第39页/共71页Ⅲ型变态反应（免疫复合物型）

┏微小物←抗原+抗体(复合物)→不溶性大分子吞噬肾滤过清除

Ag↑┃Ab↑↓抗原略多嗜酸细胞←中等分子可溶性复合物→激活内源性凝血系统血小板↓┗┓←沉积于血管基底血小板聚集↓释放激活补体，趋化↓膜及周围组织间隙↓活性胺类

中性粒细胞浸润

微血栓形成↓┗吞噬复合物↓毛细血管通透性↑↓释放溶酶体酶局部缺血出血↓

↓

局部水肿局部组织分解坏死第40页/共71页注意事项㈠⑴用于抗TB治疗时必须与其他抗TB药物联合应用，以延缓耐药性的产生。⑵Sm不能作鞘内注射，避免引起椎管的粘连和堵塞。⑶孕妇应慎用，妊娠3个月以内禁用Sm，防止造成婴幼儿先天性耳聋。⑷老年人和慢性肾功能不全者，易造成蓄积中毒需慎用，必须应用时酌情减少用量或间歇应用，并定期检查尿常规和测定肾功能。第41页/共71页注意事项㈡⑸因SM在碱性条件下有较好的杀菌作用，故对脓胸患者可在经碱性溶液冲洗后注入胸腔。⑹由于氨基糖苷类药物存在交叉耐药，用药顺序为Sm→Km或Am→Cm，后者已耐药不选择前者。⑺用药前必需做链霉素皮肤过敏试验，有链霉素过敏史者禁用。⑻用药期间严密观察头晕、耳鸣、听力减退等反应。第42页/共71页卡那霉素---Kanamycin,Km1.干扰蛋白质的合成杀灭TBB。可穿透生物膜,由肾脏排出2.治疗各类型TB病、包括复治、耐药病例，适用于Sm已耐药者。3.与Sm,Ak,Cm具有交叉耐药性4.听N障碍及肾功能不良者禁用。禁用于氨基糖苷类药物过敏者。5.肾功能减退时其排出量明显减少。第43页/共71页卡那霉素---不良反应常见：肾毒性第八对颅神经的毒性作用，旋晕

偶见：过敏反应，粒细胞减少，罕见：神经肌肉传导阻滞，第44页/共71页注意事项⑴用于抗结核治疗时，需与其他抗结核药物配伍，由于与Sm等氨基糖苷类有交叉耐药，故需注意临床用药顺序。Sm耐药时再考虑采用本药。⑵其他药物不良反应同链霉素。第45页/共71页丁胺卡那霉素---Amikacin，AMK---AK

1.作用机制同Km。2.抗TBB作用较强,适用于复治，耐药结核病的治疗。3.不可用于卡那霉素耐药病例。不宜用于孕妇及肾功能不良者。4.本品绝对禁止静脉推注，可静脉滴注。第46页/共71页丁胺卡那霉素---不良反应常见：第八对颅神经的毒性作用，肾毒性，旋晕

偶见：过敏反应，粒细胞减少，罕见：神经肌肉传导阻滞，第47页/共71页注意事项同卡那霉素第48页/共71页卷曲霉素---Capreomycin,CPM

1.属多肽类药物，对TBB具有杀菌作用。分布广，可通过胎盘。2.适用于复治，耐药TB病。3.与Km交叉耐药，用于耐Sm，Km，Am患者4.禁用于听N障碍或肾功不全，重症肌无力，帕金森氏症的患者。禁用于妊娠和哺乳期妇女。禁用于对本品过敏者。5.有电解质紊乱的患者、需在纠正后使用。6.用药中注意多次做电解质，肾功能检查第49页/共71页卷曲霉素---不良反应常见：电解质紊乱（低血钾，低血钠，低血钙等严重者出现抽蓄，昏迷）偶见：肾毒性，第八对颅神经的毒性，过敏反应罕见：肝损害第50页/共71页注意事项⑴用药中注意定期做电解质检查。⑵必须与其他抗结核药联合应用。⑶儿童不宜应用，孕妇禁用，哺乳期慎用。⑷其他注意事项同氨基糖苷类药物。⑸电解质紊乱者必须用Cm治疗时，必需在电解质纠正后使用第51页/共71页氟喹诺酮类药---常用的药物：氧氟沙星（Ofloxacin，Ofx）左氟沙星（Levofloxacin，Lfx）莫西沙星（Moxifloxacin，Mfx）加替沙星（Gatifloxacin---Gfx）第52页/共71页氟喹诺酮类药---

1.阻止DNA的复制、转录而杀菌。2.FQ与其他抗结核药无交叉耐药性3.Ofx,Lfx,Mfx对TBB的杀菌活性依次增强。4.适用于各类型TB（复治，耐药及NTB病）的治疗。5.与其他抗结核药物联用，产生相加效应6.＜18岁不适宜应用。7.有精神病史者、癫痫病史者禁用该药。第53页/共71页氟喹诺酮类药---不良反应常见：中枢神经系统损害，过敏反应和光敏反应偶见：胃肠反应，肝，肾毒性，血液系统毒性，骨关节损害罕见：肌腱炎第54页/共71页注意事项⑴用药后避免日光照射，也可涂抹防晒霜预防光敏毒性。⑵避免与含铝，镁，铁，锌制剂同服，防止干扰喹诺酮吸收。⑶禁止非甾体消炎镇痛药与喹诺酮并用，防止加剧CNS毒性反应和诱发癫痫发作。⑷同时应用茶碱，咖啡因等药物时，FQ干扰细胞色素P450系统而减少茶碱在体内的消除，故需注意调整剂量或做血药浓度监测，预防茶碱中毒。⑸有精神病史者、癫痫病史者禁用该药。第55页/共71页对氨基水杨酸（钠）---Para-aminosalicylate，acid(PAS---P）1.干扰TBB的代谢、影响蛋白质合成,抑菌作用。2.与杀菌药联合有延缓耐药产生的作用。3.适用于复治、耐药结核病。4.不适宜采用间歇疗法5.肝、肾功减退者慎用。发生过敏反应，需立即停药并进行抗过敏治疗。第56页/共71页对氨基水杨酸（钠）---不良反应常见：胃肠道反应，过敏反应，肝功能损害偶见：粒细胞减少，光敏反应罕见：甲状腺功能降低，第57页/共71页注意事项⑴需与其他抗TB药物配伍应用。⑵可干扰RFP的吸收，与之联用时两者给药时间宜相隔8~12小时⑶静脉滴注应在避光下进行，药液变色后不宜使用。溶液需新鲜配置并避光保存，避免分解成间位氨基酸引起溶血。⑷肝，肾功能减退者慎用。⑸发生过敏反应，需立即停药并进行抗过敏治疗。⑹定期做肝，肾功能检查。第58页/共71页环丝胺酸---Cycloserine---CS

1.抑菌药.阻碍细胞壁合成。2.分布广，脑脊液中浓度与血浓度近似，经肾排出，当肾功能减退时，可产生蓄积而中毒。3.用于复治、DR,MDR-TB,XDR-TB治疗。4.可延缓其他药物耐药性的产生，5.与H或Pto联合应用时，加重CNS毒性作用第59页/共71页环丝胺酸---不良反应常见：中枢神经系统损害，偶见：过敏反应,胃肠反应，肝毒性罕见：血液系统毒性第60页/共71页注意事项⑴用药中严密观察有否不良反应的发生，及时做出处理。⑵必须与其他抗结核药联合应用。⑶与INH联合用药时，加重该药中枢神经系统不良反应的程度。该药与苯妥英联合用药可增加后者作用。第61页/共71页丙硫异烟胺---Protionamid---Pto

1.阻碍细胞壁的合成而抑菌。2.分布广，可透过血脑屏障.经肾排出体外。3.适用于复治、耐药结核病(包括H高耐）或用于不能耐受其他药物初治TB及NTB病的治疗。4.慎用于慢性肝病，禁用于精神障碍、妊娠者和12岁以下儿童。5.不适宜间歇疗法第62页/共71页丙硫异烟胺---不良反应常见：胃肠反应,肝功能损害偶见：糙皮病,多发性神经炎，蚁走感，精神抑郁，失眠,过敏