抗肿瘤药物的基本

抗肿瘤药物的基本第1页/共42页抗肿瘤药物的基本

知识及应用

第2页/共42页第3页/共42页第4页/共42页第5页/共42页提要1234药物分类简述按作用机理详细分类

细胞毒药物相关不良事件

常见实体瘤的化疗方案

第6页/共42页药物分类简述按抗肿瘤药物根据其来源和作用机制进行分类分为烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素和其他等6大类

非周期特异性药物烷化剂、大部分抗肿瘤抗生素类、铂类、氮烯咪胺、糖皮质激素

周期特异性药物S期特异性药物：5-氟脲嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲；自限性S期特异性药物：甲氨蝶呤、环胞苷、硫鸟嘌呤、氟苷；M期特异性药物：长春花碱、长春新碱、秋水仙碱类）。第7页/共42页按作用机理详细分类

细胞毒类药物作用于DNA化学结构的药物①烷化剂：盐酸氮芥、甘磷酰芥、硝卡芥、苯丁酸氮芥、甲氧芳芥、环磷酰胺、塞替派、洛莫司汀、卡莫司汀、司莫司汀、亚硝脲类和甲基磺酸酯类（白消安)等

②铂类化合物：顺铂、卡铂、草酸铂和奈达铂

③柔红霉素、丝裂霉素、博来霉素

④多柔比星、表柔比星、吡柔比星第8页/共42页影响核酸合成的药物

①二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤、培美曲塞②胸腺核苷合成酶抑制剂：氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、去氧氟尿苷③嘌呤核苷合成酶抑制剂：6一巯基嘌呤、硫鸟嘌呤④核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲⑤DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、吉西他滨、安西他滨第9页/共42页作用于核酸转录的药物

放线菌素D为细胞周期非特异性药物，但对G1期前半段最敏感，即相当mRNA合成时。本品与DNA结合，抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。结合方式可能是通过其发色团嵌入DNA的碱基对之间，而其肽链则位于DNA双螺旋的小沟内，妨碍RNA多聚酶沿DNA分子前进。第10页/共42页拓扑异构酶抑制药

DNA复制时需要拓扑异构酶的参与，拓扑异构酶抑制药阻止DNA单链复制过程，导致肿瘤细胞死亡。代表药物：羟喜树碱、依托泊苷、替尼泊苷、依立替康、拓扑替康、第11页/共42页作用于微管蛋白的药物

影响微管蛋白装配的药物或是干扰有丝分裂中纺锤体的形成,或是促进微管稳定，导致细胞分裂受阻,使细胞停止于分裂中期。代表药物：紫杉类、长春碱类、高三尖杉酯碱，秋水仙碱第12页/共42页激素类药物

黄体生成素释放激素激动剂/拮抗剂

醋酸戈舍瑞林是促黄体生成素释放激素的一种类似物，长期使用戈舍瑞林抑制脑垂体促黄体生成素的合成，从而引起男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的下降。

醋酸亮丙瑞林为LH-RH的或其高活性衍生物，重复给予大剂量在首次给药后能立即产生一过性的垂体一性腺系统兴奋作用(急性作用)，然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。第13页/共42页抗雄激素

氟他胺(氟硝丁酰胺)

氟他胺及其代谢产物2一羟基氟他胺可与雄性激素竞争雄激素受体。并与雄激素受体结合成复合物，进入细胞核，与核蛋白结合，抑制雄激素依赖性的前列腺癌细胞生长。同时氟他胺能抑制大鼠睾丸微粒体17-α-羟化酶和17，20裂合酶的活性，因而能抑制雄性激素生物合成。第14页/共42页抗雌激素

枸橼酸他莫昔芬(三苯氧胺)本品为非甾体的抗雌激素抗癌药，为反式结构，与雌二醇竞争结合肿瘤雌激素受体，从而抑制雌激素依赖性的乳腺癌生长。顺式结构可有微弱雌激素作用。第15页/共42页芳香化酶抑制剂

来曲唑通过竞争性地与细胞色素P450酶亚单位的血红素结合，从而抑制芳香化酶，导致雌激素在所有组织中的生物合成减少。第16页/共42页孕激素孕激素治疗子宫内膜癌的作用机制，目前认为是直接作用于肿瘤细胞，使其从恶性向正常子宫内膜转化，抑制癌细胞DNA和RNA的合成，减少分裂，从而抑制癌细胞的繁殖，最后肿瘤被增生或萎缩的内膜所代替。孕激素抗癌机制可能与诱导凋亡发生有关。另外，孕激素可改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质，同时对骨髓有一定保护作用。第17页/共42页生物反应调节剂

以干扰素为主的生物治疗药主要通过调节机体免疫功能抑制肿瘤生长第18页/共42页分子靶向治疗药物

酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用。EGFR-TKI可能是通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等方面而实现抗癌的。代表药物：吉非替尼，厄罗替尼在非小细胞肺癌中应用较成熟。索拉非尼与舒尼替尼具有双重的抗肿瘤作用。一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。用于晚期肾癌与肝癌第19页/共42页单克隆抗体

针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，具有明确的靶向性；其共同特点是具有非细胞毒性和靶向性、具有调节作用和细胞稳定作用。代表药物：贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗第20页/共42页新生血管生成抑制剂恩度的抗癌机制：血管内皮抑素是一种天然存在的物质，但在正常人血流中只有极微量。本品是由大肠杆菌高效表达且经修饰的基因工程产品。免疫组化表明本品能阻断血管生成。它的作用与时相有关，具浓度依赖性，肿瘤对本品无抗药性。但是，抑制肿瘤血管产生的治疗途径不能消除所有的肿瘤细胞，只能阻止肿瘤细胞的生长，因之被称为“休眠诱导”方式。第21页/共42页细胞毒药物相关不良事件

环磷酰胺Cyclophosphamide

骨髓抑制出血性膀胱炎心肌坏死肺纤维化。生殖系统毒性继发性肿瘤。7免疫抑制。8高尿酸血症及尿酸性肾病。9发热、过敏、皮肤及指甲色素沉着、黏膜溃疡、肝功能丙氨酸氨基转移酶升高、荨麻疹、口咽部感觉异常或视力模糊。第22页/共42页顺铂DDP

1．肾脏毒性

2．消化道毒性3．骨髓抑制4．过敏样反应5．耳毒性6．神经毒性第23页/共42页卡铂Carboplatin①骨髓抑制②注射部位疼痛第24页/共42页多柔比星Doxorubicin1.常见脱发2骨髓抑制3红肿疼痛甚或蜂窝组织炎和局部坏死4心脏毒性450～550mg/m2者，发生率约l％～4％，总量超过550mg/m2者，发生率明显增加第25页/共42页氟尿嘧啶Fluorouracil1．恶心、食欲减退或呕吐神经系统毒性动脉栓塞血栓形成、局部感染心肌缺血心绞痛和心电图变化第26页/共42页吉西他滨Gemcitabine1．骨髓抑制2．胃肠反应3．肝功能损害4．肾功能损害5．皮肤毒性6流感样综合征(22％)、呼吸困难(18％)，极少数出现成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、过敏反应(5％)、周围性或面部水肿(35％)、乏力(32％)、嗜睡(11％)。第27页/共42页长春新碱VincristineSulfate

1．有轻微的骨髓抑制作用2．主要引起神经系统毒性3．静脉反复注药可致血栓性静脉炎4．本品在动物中有致癌作用第28页/共42页长春瑞滨Vinorelbine

1．血液学毒性2．神经毒性3．消化道反应4．局部刺激及静脉炎5肝功能损害、脱发、下颌痛第29页/共42页紫杉醇Paclitaxel1骨髓抑制2．过敏反应3．周围神经毒性4．其他脱发反应几乎可达l00％第30页/共42页常见实体瘤的化疗方案举例

肺癌经典方案小细胞肺癌化疗一线经典方案：

EP方案药物剂量及途径时间及程序：依托泊苷120mg/(m2·d)静脉注射第1-3天每21天一周期顺铂75mg/(m2·d)静脉注射第1天第31页/共42页晚期非小细胞肺癌一线方案方案：TP方案药物剂量及途径时间及程序紫杉醇135-175mg/(m2·d)静脉注射第l天每21天一周期顺铂75mg/(m2·d)静脉注射第1天评价：是治疗NSCLC标准方案之一，国外诸多肿瘤中心研究表明，总有效率达30％左右，大多数病人均能较好地耐受，并接受4-6个周期的治疗。第32页/共42页NP方案药剂量及途径时间及程序长春瑞滨25mg/(m2·d)静脉注射第1,8天每21天一周期顺铂60-80mg/(m2·d)静脉注射笫1天评价：本方案已在很多国家作为标准方案使用，总有效率为30％左右。缺点是引起粒细胞减少和外周神经肌肉的刺激症状，静脉炎发生率高。第33页/共42页GP方案

药物剂量及途径时间及程序

吉西他滨1000mg/(m2·d)静脉注射第1，8天每21天一周期顺铂75mg/(m2·d)静脉注射第1天

第34页/共42页晚期非小细胞肺癌二、三线治疗方案一线治疗后中位缓解时间4-6月，病情进展后体能状况评分2分以上患者仍可进入二线治疗第35页/共42页多西他赛（DOC）单药

药物剂量及途径时间及程序多西他赛75mg/(m2·d)静脉注射第1天每21天评价：多西他赛前1天、当天和后1天需口服DXM7.5mg2/日预防水钠潴留。第36页/共42页晚期非小细胞肺癌二线治疗方案厄罗替尼（TARCEVA）150mg口服1/日至病情进展吉非替尼（IRESSA）250mg口服1/日至病情进展第37页/共42页非霍奇金淋巴瘤一线经典方案：CHOP药物剂量及途径时间及程序环磷酰胺750mg/(m2·d)静脉注射第1天每21天×6-8周期阿霉素50mg/(m2·d)静脉注射第1天长春新碱1.4mg/(m2·d)(总量≦2mg)静脉注射第1天强的松100mg/d口服第1-5天第38页/共42页乳腺癌术后辅助化疗经典方案方案：FMC方案药物