抗菌药合理应用RuiJing

抗菌药合理应用RuiJing第1页/共56页2主要内容经验性抗菌治疗与病原治疗耐药背景下的抗菌药物合理应用细菌性感染诊治领域存在的问题第2页/共56页3抗生素Antibiotic抗微生物药物Antimicrobialagents＝抗菌药＋抗病毒药抗菌药物Antibacterialagents＝抗生素＋合成抗菌药化疗药物Chemotherapeuticagents＝抗微生物药＋肿瘤化疗药抗感染药物Anti-infectives＝抗微生物药＋抗寄生虫药几个概念第3页/共56页4细菌感染的临床与病原诊断病原诊断金葡菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌支原体……临床诊断肺炎尿路感染胆囊炎脑膜炎心内膜炎……

细菌感染问题1：临床诊断容易病原诊断困难第4页/共56页5细菌感染的治疗病原治疗不同细菌的感染，选用不同抗菌药物同一种细菌感染，根据不同的药物敏感性选用不同抗菌药经验治疗根据不同感染部位的常见病原菌及其对抗菌药的敏感性选择抗菌药

细菌感染问题2：经验治疗多病原治疗少第5页/共56页6为何要进行经验性抗菌治疗？现实性：许多细菌感染并不能获得病原菌如社区获得性肺炎病原微生物培养的阳性率低必要性：细菌培养需要的时间长，临床不可能等待病原微生物报告后再用药，所以常常在留取相应的标本后，先采用经验治疗，等细菌培养及药敏结果出来后再调整用药可行性：各类感染、各部位感染均有其常见微生物，当地细菌耐药性可通过细菌耐药性监测获知第6页/共56页7例：化脓性咽炎、扁桃体炎的经验治疗常见病原菌：化脓性链球菌抗菌药选用：首选青霉素可选头孢菌素阿奇霉素、克林霉素：细菌耐药性高避免选用氨基糖苷类如庆大霉素：耐药尽可能不选喹诺酮类：敏感性差；控制喹诺酮类的适应证，减少耐药菌产生第7页/共56页8例：心内膜炎的经验治疗常见病原微生物选用抗菌药天然瓣膜心内膜炎草绿色链球菌（最常见）MSSA肠球菌青霉素G＋氨基糖苷类人工瓣膜心内膜炎（换瓣后3月内）MRSA（最常见）革兰阴性杆菌万古霉素＋磷霉素＋利福平第8页/共56页9例：尿路感染的经验治疗药物选择常见病原微生物选用抗菌药急性尿路感染大肠埃希菌（80-90％）腐生葡萄球菌（膀胱炎）头孢菌素、β内酰胺酶抑制剂合剂、喹诺酮类复杂性、反复发作性尿路感染大肠埃希菌肠球菌其他肠杆菌科细菌糖非发酵菌真菌头孢菌素、β内酰胺酶抑制剂合剂、喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类第9页/共56页10经验治疗不是无目标的用药经验治疗中“隐含”着病原治疗，是针对某部位感染的常见病原菌的治疗经验治疗≠广覆盖治疗≠使用广谱抗菌药第10页/共56页11例化疗粒缺感染男，25yＡＭＬ，化疗后粒缺，发热３周。咳嗽、咳痰少，右上腹痛。检体：T38.9˚C，心肺(-)，肝区叩痛。辅检：化疗后血Wbc<1×109/L，目前恢复正常范围。Ｂ超及ＣＴ肝内多发性低密度灶，脾内１个低密度灶。目前用药：头孢哌酮/舒巴坦、万古霉素、伏立康唑问题：诊断、治疗第11页/共56页12例化疗粒缺感染诊断：肝脾脓肿（细菌性）抗菌治疗：停头孢哌酮/舒巴坦、万古霉素亚胺培南１.０q8h静滴＋异帕米星0.4q12h静滴（均针对GNB）复查肝肾功能、尿常规2次/周次日热退，１月后肝脾脓肿完全吸收第12页/共56页13粒缺感染病例分析肝脾脓肿病原分析：肠杆菌科细菌如肺克、大肠最常见（追问病史，在当地住院时２次血培养阳性为大肠<回当地取药敏报告>）厌氧菌肠杆菌科细菌耐药性：目前国内大肠、肺克产ESBL约５０％产ESBL大肠埃希菌重症感染治疗首选碳青霉烯类大肠对喹诺酮类耐药率高，无药敏结果不合用曾用亚胺培南无效分析：当时粒缺剂量偏低,2g/d未联合用药第13页/共56页14粒缺感染的抗感染治疗病原诊断重要如不能明确病原，应根据感染部位、入侵途径、辅助检查如影像学及用药情况，推断最可能的病原根据最可能的病原及其耐药性，有重点地（抗革兰阳性或阴性细菌，或真菌为主）设定抗菌方案：足量、联合。而不是用“大万能”第14页/共56页15细菌感染的诊治涉及多个学科

病原菌及药敏感染轻重程度感染部位感染抗菌药人体

人体免疫状态基础疾病

药物动力学特性如组织穿透性不良反应第15页/共56页16尽可能进行病原治疗的益处病原治疗是有针对性的治疗：根据病原及药敏选用药物提高疗效增加使用窄谱抗菌药的可能减少联合用药的可能减少不良反应降低药品费用卫生部“抗菌药物临床应用管理办法”规定，治疗性应用抗菌治疗患者，微生物送检率>30%第16页/共56页17例肠球菌感染的治疗男性,78y,前列腺Ca术后,膀胱造瘘反复尿混、尿常规异常2年，曾用多种头孢菌素、左氧氟沙星等好转。近3月复发，使用多种药物无效尿培养：粪肠球菌敏感：氨苄西林、阿米卡星、万古霉素、替考拉宁、呋喃妥因耐药：环丙沙星、红霉素治疗：氨苄西林静脉口服或氨苄西林静脉呋喃妥因口服经验治疗可能出现治疗失败在使用经验治疗前，需进行病原学检查第17页/共56页18社区获得性肺炎培养阳性率（包括肺支、军团菌的血清学检测）约50%，CAP临床以经验治疗为主根据痰培养用药无效病例：67岁老年男性，发热、咳嗽、咳痰12天，胸片右肺炎，血WBC+P%高，临床诊断肺炎明确痰培养为MRSA、肺炎克雷伯菌治疗药物：万古霉素+头孢他啶，仍高热调整用药方案：根据临床资料及用药，考虑为肺支感染，改用红霉素0.5ivgttbid，次日体温正常

细菌感染问题4：细菌培养阳性率低培养出的细菌不能排除携带菌的可能第18页/共56页19葡萄球菌感染的抗菌治疗不产青霉素酶菌株（<5%）：

青霉素G甲氧西林敏感菌株（MSSA）：苯唑西林、头孢唑啉、氨苄西林/舒巴坦甲氧西林耐药株（MRSA）:

万古霉素、替考拉宁VISA或hVISA：利奈唑胺、达托霉素

细菌感染问题3：同一个病原菌，耐药性不同选用的抗菌药完全不同第19页/共56页20肠球菌感染的抗菌药物选择首选氨苄西林青霉素过敏者或耐药者选用万古霉素或去甲万古霉素红霉素、环丙沙星等敏感性低对头孢菌素天然耐药万古霉素耐药肠球菌(VRE)利奈唑胺第20页/共56页21不断上升细菌耐药性新抗菌药上市不断减少VS

细菌感染问题5：细菌耐药性上升迅速，新抗菌药上市少第21页/共56页2222临床“超级细菌”不断出现“超级细菌”不是科学的定义，指的是对抗菌药耐药性极高，几乎无抗菌药可用的细菌的总称，实为“超级耐药细菌”2010年8月20日WHO指出：细菌耐药性已成为一个日益严重的全球性公共卫生问题

MRSAVRE万古霉素耐药肠球菌碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌泛耐药革兰阴性杆菌(NDM-1,KPC-2)2011年WHO世界卫生日主题“抗生素耐药性”第22页/共56页23IncreasingtrendsofESBL-producinginE.coliandK.pneumoniaeinShanghai,ChinaZhuD，ChinJInfectChemother2007;7(6):393&2008;8(6):401YearESBL%第23页/共56页24上海地区糖非发酵菌中3个主要菌种的

构成比变迁铜绿假单胞菌呈下降趋势不动杆菌属呈上升趋势嗜麦芽窄食单胞菌趋于稳定第24页/共56页25AntimicrobialresistanceratesinAcinetobacterspp.

(2009n=4796,A.baumannii87%;2010n=5523,A.baumannii90%)CHINET2009&2010第25页/共56页262626R,resistance,耐药泛耐药的铜绿假单胞菌临床报告单泛耐药的鲍曼不动杆菌在我国的上升趋势*年发生率％*来自全国细菌耐药监测网CHINET的数据Post-antibioticera对于这些细菌引起的严重感染无药可用泛耐药菌（PDR，对所有抗菌药耐药）

不断出现与发生率的上升泛耐药革兰阴性菌(PDR，对所有抗菌药耐药)不断出现与发生率的上升第26页/共56页27不动杆菌感染的经验抗菌治疗

药物选择困难病原治疗国内目前临床应用抗菌药中，相对耐药率较低的仅头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素多需要根据药敏结果，采用联合用药方案经验治疗对多数抗菌药的耐药率高于50％，经验选用抗菌药困难第27页/共56页28抗菌新药的研发

VS

细菌耐药性的上升谁是最后的胜利者？不同时期，胜利者不同？二十世纪70-80年代，人类是胜利者；二十世纪90年代到现在，细菌是胜利者；下一个20年，人类重新成为优胜者？第28页/共56页29自二十世纪八十年代以来新抗菌药上市速度明显下降

美国批准上市的新抗菌药物1983-2010

ModifiedfromSpellbergB.CID2004;38:127903吉米沙星

Gemifloxacin03达托霉素

Daptomycin04替利霉素

Telithromycin05替加环素

Tigecycline07多立培南

Doripenem07Retapamulin

(外用)09特拉万星

Telavancin10Ceftaroline11Fidaxomicin第29页/共56页30感染病治疗领域面临的问题及其变迁细菌性感染：从无药可治（二十世纪40年代前）到有效药物多（二十世纪80－90年代），再到无药可用（二十一世纪，抗生素后时代，postantibioticera，PDR不动杆菌等）病毒感染乙型肝炎抗病毒药物从无到有（拉米夫定）从容易耐药到不易耐药（恩替卡韦）真菌感染从品种少到多从抗念珠菌（氟康唑）到抗曲霉（伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净等）从毒性大（两性霉素Ｂ）到毒性小（脂质体及抗真菌新药）第30页/共56页31对XDR、PDR革兰阴性杆菌有抗菌作用的新药β内酰胺酶抑制剂NXL104对ESBL、多数碳氢酶烯酶包括KPC-2有抑制作用铁载体单酰胺类BAL30072对多数β内酰胺酶包括部分碳氢霉烯酶糖非发酵菌具抗菌活性，对多重耐药不动杆菌作用与多粘菌素、替加环素相仿头孢菌素CXA-101及CXA-101/克拉维酸多部分头孢他啶耐药铜绿假单孢菌仍有抗菌活性，对不动无效NeoglycosideACHN-490（newaminoglycosides）对肠杆菌科细菌包括产KPC菌株具良好抗菌活性，对铜绿假单孢菌及鲍曼不动杆菌的作用与阿米卡星相仿*PDR(pandrugresistance):resistancetoALLantimicrobials**XDR(extensivedrugresistance):resistancetoallbut1or2抗菌新药的研发近年来又有趋热现象第31页/共56页32主要内容经验性抗菌治疗与病原治疗耐药背景下的抗菌药物合理应用细菌性感染诊治领域存在的问题第32页/共56页33抗菌药物治疗性应用的基本原则诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物

尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订

第33页/共56页34在耐药背景下，严格掌握抗菌药物使用指征显得更为重要在门急诊中病毒性上呼吸道感染不应使用抗菌药严格掌握抗菌药的应用指征是做到合理应用抗菌药物、控制细菌耐药性上升及减少不良反应最为重要的措施抗菌药物的耐药性多由细菌接触药物后，在抗生素压力（selectivepressure）下产生第34页/共56页35医疗机构抗菌药物临床应用管理情况50分卫生部《抗菌药物临床应用管理办法》检查评分第35页/共56页36医疗机构抗菌药物使用情况200分三级医院抗菌药品种限定≤50种第36页/共56页37住院患者抗菌药物使用情况200分住院患者使用抗菌药DDD≤40第37页/共56页38清洁手术预防使用抗菌药物情况200分清洁手术抗菌药预防用药比例≤30%第38页/共56页39抗菌药物治疗性应用的基本原则诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物

按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订

第39页/共56页40医疗机构抗菌药物临床应用管理情况50分卫生部《抗菌药物临床应用管理办法》检查评分抗菌药治疗应用患者微生物送检率要求≥30%第40页/共56页41例产ESBL菌腹腔感染F，75y化脓性胆囊炎术后1周，仍发热，B超示少量腹腔积液。排除肺部感染手术前后使用头孢噻肟＋甲硝唑胆汁培养：大肠埃希菌，ESBL＋改用亚胺培南(从“经验治疗”转为“病原治疗”)，体温下降，痊愈出院耐药背景下，细菌培养及药敏试验结果对临床抗菌治疗显得更为重要第41页/共56页42使用第三代头孢菌素无效腹腔感染的

抗菌治疗考虑产ESBL大肠或肺克等GNB感染碳氢霉烯类：特别是用于老年人、有基础疾病等患者β内酰胺酶抑制剂合剂哌拉西林-他唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦阿莫西林-克拉维酸肠球菌属细菌感染氨苄西林及其他青霉素制剂万古霉素、去甲万古霉素利奈唑胺第42页/共56页43抗菌药物治疗性应用的基本原则诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药

抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订

第43页/共56页44ß-内酰胺酶抑制剂合剂

βlactam/βlactamaseinhibitor

酶抑制剂品种舒巴坦（Sulbactam)克拉维酸（Clavulanicacid)他唑巴坦（Tazobactam)酶抑制剂作用通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性扩大抗菌谱，增强抗菌活性抑酶作用：他唑巴坦>克拉维酸>>舒巴坦不增强对β内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性第44页/共56页45阿莫西林/克拉维酸

5:1：同时有静脉及口服制剂氨苄西林/舒巴坦

2:1哌拉西林/他唑巴坦

8:1替卡西林/克拉维酸

15:1,15:2阿莫西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦哌拉西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦

2:1或1:1临床常用β-内酰胺酶抑制剂合剂第45页/共56页46β-内酰胺酶抑制剂合剂的

药动学、药效学要求药动学：合剂的两个药物的半衰期应接近药效学：两药的比例应合理，达到最大的抑菌作用第46页/共56页47β内酰胺酶抑制剂合剂比较肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌厌氧菌链球菌属MRSA阿莫西林/克拉维酸++－－++++++++－氨苄西林/舒巴坦+－+++++++++－哌拉西林/他唑巴坦++++++++++++++++－替卡西林/克拉维酸+++NA+++++－头孢哌酮/舒巴坦+++++++++++++－第47页/共56页48ß-内酰胺酶抑制剂合剂的适应证产β内酰胺酶细菌感染中重度感染的经验治疗需氧菌与厌氧菌的混合感染口服制剂也可用于社区常见感染的治疗不推荐用于β内酰胺类敏感菌感染、非产β内酰胺酶耐药菌感染第48页/共56页49舒巴坦Sulbactam为酶抑制剂，对不动杆菌属细菌具良好抗菌活性仅用于不动杆菌属感染的联合用药通常成人剂量≤4g/d，不动杆菌感染推荐6g/d，也有用9g/d或12g/d的报道第49页/共56页50哌拉西林/他唑巴坦药效学：链球菌属、粪肠球菌肠杆菌科细菌（包括产ESBL）、糖非发酵菌厌氧菌适应症：呼吸道感染，特别是吸入性肺炎腹腔感染：对多数病原菌有效尿路感染皮肤软组织感染（特别是免疫缺陷者，考虑有铜绿假单胞菌感染可能时）第50页/共56页51抗菌药物治疗性应用的基本原则诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订

第51页/共56页52按照抗菌药物的PK