慢性乙型肝炎干扰素治疗及病例讨论

慢性乙型肝炎干扰素治疗及病例讨论2023/4/91第1页，共46页，2023年，2月20日，星期五一、慢性乙型肝炎干扰素治疗2023/4/92第2页，共46页，2023年，2月20日，星期五慢乙肝是我国第一位危害严重的传染病全国13亿人口慢性HBV感染者9300万，占全国人口的7.18%每年因乙肝相关死亡30万例，占传染病死因第1位LiangX,etal.Vaccine,2009,27:6550-7VanDammeP.Vaccine,2004,3:249-267约5.4亿人曾感染过HBV，占全国人口41.3%15%~25%最终将死于与HBV有关肝病2023/4/93第3页，共46页，2023年，2月20日，星期五慢性乙型肝炎治疗的总体目标最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间2023/4/94第4页，共46页，2023年，2月20日，星期五慢性乙型肝炎的主要治疗抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗抗病毒治疗是关键

2023/4/95第5页，共46页，2023年，2月20日，星期五慢乙肝抗病毒的治疗目标是持久免疫控制慢乙肝活动期治疗目标明确，但治疗终点相对模糊治疗终点有：理想终点、满意终点、现实终点2023/4/96第6页，共46页，2023年，2月20日，星期五慢乙肝抗病毒的治疗终点理想终点：停药后持久的HBsAg清除，达到临床痊愈，肝炎活动长期缓解满意终点：获得病毒学和生物化学应答，HBeAg/抗-HBe持续转换现实终点：获得持久的病毒学应答2023/4/97第7页，共46页，2023年，2月20日，星期五

持久免疫控制的临床表现：停药后持久的HBVDNA抑制停药后持久的HBeAg血清学转换停药后持久的HBsAg定量低水平2023/4/98第8页，共46页，2023年，2月20日，星期五

持久免疫控制使患者进入安全区域

实现“停药后”持久应答<>ALTHBV-DNA正常/轻度肝炎中/重度肝炎中/重度肝炎肝硬化HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(+)慢乙肝免疫耐受肝硬化109-1010cp/ml103-108cp/ml>104cp/ml慢性HBV携带者HBeAg(+)(野生型)(PC/CP变异)<>HBeAg(-)/抗-HBe(+)正常/轻度肝炎

非活动性HBsAg携带者<104cp/ml非活动性肝硬化免疫控制无需治疗免疫清除再活动需要治疗需要治疗2023/4/99第9页，共46页，2023年，2月20日，星期五干扰素α核苷(酸)类药物慢乙肝抗病毒治疗的两大类药物2023/4/910第10页，共46页，2023年，2月20日，星期五干扰素与核苷（酸）类似物

抗病毒（HBV)治疗的比较

干扰素的优点

核苷类似物的优点1.通过宿主免疫起作用

1.口服给药2.疗程明确约1年

2.抑制HBV-DNA能力强3.无病毒变异和耐药

3.不良反应较少4.高HBeAg血清转换率

4.适合失代偿肝硬化、器官移植5.可见HBsAg血清转换等干扰素的禁忌症6.应答持久

2023/4/911第11页，共46页，2023年，2月20日，星期五干扰素与核苷（酸）类似物

抗病毒（HBV)治疗的比较干扰素的缺点

核苷类似物的缺点1.皮下注射给药

1.无免疫调节作用2.不良反应常见

2.疗程不明确长期维持用药3.罕见HBsAg血清转换4.病毒变异与耐药5.停药后易复发2023/4/912第12页，共46页，2023年，2月20日，星期五干扰素治疗慢乙肝的适应症⑴

HBeAg阳性者：HBVDNA≥105copies/ml(相当于2×104IU/ml)

HBeAg阴性者：HBVDNA≥104copies/ml(相当于2×103IU/ml)；2023/4/913第13页，共46页，2023年，2月20日，星期五干扰素治疗慢乙肝的适应症

⑵2ULN≤ALT≤10ULN

血清总胆红素＜2×ULN2023/4/914第14页，共46页，2023年，2月20日，星期五干扰素治疗慢乙肝的适应症⑶

ALT＜2×ULN时

肝组织学显示KnodellHAI≥4或炎症坏死≥G22023/4/915第15页，共46页，2023年，2月20日，星期五干扰素治疗对象选择在有抗病毒指征的患者中机体免疫反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重）等相对年轻的患者（包括青少年患者）希望近年内生育的患者期望短期完成治疗的患者初次接受抗病毒治疗的患者2023/4/916第16页，共46页，2023年，2月20日，星期五

用于慢乙肝治疗的干扰素α

(IFNα)的种类普通IFNα(2a、2b和1b)：

IFNα-2b：凯因益生、安福隆、安达芬

IFNα-1b：赛若金聚乙二醇干扰素α(2a和2b)：

PegIFNα-2a：派罗欣

Peg

IFNα-2b：佩乐能2023/4/917第17页，共46页，2023年，2月20日，星期五1.普通IFNα剂量：3~5MU，每周3次或qod，皮下注射疗程：治疗6个月后根据应答情况如有应答，可延长疗程至1年或更长无应答，可改用或联合其他抗病毒药慢乙肝干扰素治疗方案2023/4/918第18页，共46页，2023年，2月20日，星期五2．PegIFNα-2a：剂量：

180μg，每周1次，腹壁皮下注射，疗程：1年具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整慢乙肝干扰素治疗方案2023/4/919第19页，共46页，2023年，2月20日，星期五3．PegIFNα-2b：1.0~1.5μg/kg体重，每周1次，皮下注射疗程：1年具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整慢乙肝干扰素治疗方案2023/4/920第20页，共46页，2023年，2月20日，星期五妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒未戒断的吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病IFNα治疗的绝对禁忌证2023/4/921第21页，共46页，2023年，2月20日，星期五甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压治疗前中性粒细胞计数＜1.0×109/L治疗前血小板计数＜50×109/L总胆红素＞51μmol/L(特别是以间接胆红素为主者)IFN

α治疗的相对禁忌证2023/4/922第22页，共46页，2023年，2月20日，星期五IFN

α主要不良反应及认识、

预防和处理1.流感症状：临床表现：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等特点：主要出现在治疗初期，持续时间较短预防及处理：睡前注射干扰素或在注射干扰素同时服用解热镇痛药2023/4/923第23页，共46页，2023年，2月20日，星期五(1)血常规(2)生物化学指标(3)病毒学指标(4)检测甲状腺功能、血糖和尿常规等指标(5)定期评估精神状态IFN

α治疗过程中的检测指标2023/4/924第24页，共46页，2023年，2月20日，星期五IFN

α主要不良反应及认识、

预防和处理2.ALT升高：临床表现：ALT一过性升高，峰值超过正常上限的10倍特点：ALT升高提示发生了免疫清除预防及处理：增加肝功能监测次数；如在减低IFN

α剂量后ALT仍有进行性和与临床相关的升高或伴胆红素升高则应停药，肝功能复常后可恢复常规治疗2023/4/925第25页，共46页，2023年，2月20日，星期五IFN

α主要不良反应及认识、

预防和处理3.一过性外周血细胞减少：临床表现：一过性外周白细胞（中性粒细胞）、血小板减少处理：使用升白细胞药物；WBC≤1.5×109/L或NEU≤0.75×109/L或PLT＜50×109/L，应降低IFNα剂量；WBC≤1.0×109/L或中性粒细胞计数≤0.5×109/L或PLT＜

30×109/L，应停药2023/4/926第26页，共46页，2023年，2月20日，星期五IFN

α主要不良反应及认识、

预防和处理4.精神异常：临床表现：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑处理：对症状严重者，应及时停用IFNα，必要时会同神经精神科医师进一步诊治2023/4/927第27页，共46页，2023年，2月20日，星期五IFN

α主要不良反应及认识、

预防和处理5.自身免疫性疾病：临床表现：甲状腺功能减退或亢进、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等处理：相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药2023/4/928第28页，共46页，2023年，2月20日，星期五IFN

α主要不良反应及认识、

预防和处理6.其他少见的不良反应：临床表现：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，处理：应停IFNα2023/4/929第29页，共46页，2023年，2月20日，星期五小结干扰素治疗基本规范选择合适患者是实现更高持久免疫控制的基础标准剂量与疗程是实现持久免疫控制的关键，根据患者应答与不良反应情况，可给予个体化调整提高处理不良反应的能力，保证足剂量足疗程治疗2023/4/930第30页，共46页，2023年，2月20日，星期五二、干扰素治疗慢乙肝

病例讨论2023/4/931第31页，共46页，2023年，2月20日，星期五病例介绍女性，26岁，已婚育1女，无业HBsAg阳性10年，肝功能异常1年，无不适，经护肝降酶治疗，肝酶仍有升高体征：轻度肝掌，余无异常ALT100U/LAST58U/LHBsAg、HBeAg阳性HBV-DNA1.84×10^7IU/毫升自身抗体、尿HCG阴性，HDV-Ag/Ab、HCV-IgM/G、HIV-Ab阴性，血糖、肾功能、甲状腺功能无异常心电图、胸片、上腹部B超无异常肝活检病理：G3S32023/4/932第32页，共46页，2023年，2月20日，星期五病理图片

2023/4/933第33页，共46页，2023年，2月20日，星期五病理描述送检为肝组织，部分小结构紊乱，一些肝实质结节状增生。其余小叶结构欠完整，肝板排列欠整齐。肝细胞部分肿胀，轻、中度气球样变性，尚见少许毛玻璃细胞。小叶内少量点、灶状坏死。肝窦内少量淋巴细胞浸润。汇管区中度个别明显增大，中、多量淋巴细胞浸润，可见个别P-P桥状坏死，胆小管轻、中度增生，轻度界面炎。

银染：汇管区中度、个别明显纤维化，较多芒状纤维及较宽阔的纤维间隔形成。病毒性肝炎慢性乙型中度G3S32023/4/934第34页，共46页，2023年，2月20日，星期五？2023/4/935第35页，共46页，2023年，2月20日，星期五(1)治疗前ALT水平较高(2)HBV

DNA＜2×108拷贝/ml(＜4×107IU/ml)(3)女性(4)病程短(5)非母婴传播干扰素抗病毒疗效的预测因素2023/4/936第36页，共46页，2023年，2月20日，星期五(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻(7)对治疗的依从性好(8)无HCV、HDV或人类免疫缺陷病毒(HIV)合并感染(9)HBV基因A型(10)治疗12周或24周时，血清HBVDNA不能检出干扰素抗病毒疗效的预测因素2023/4/937第37页，共46页，2023年，2月20日，星期五治疗经过2010年3月下旬至2011年2月底，重组人干扰素a-2b500万uHqod2023/4/938第38页，共46页，2023年，2月20日，星期五治疗中各指标变化项目0W

2W4W8W12W16W25W38W48W基线ALT1009413315758NN56N(U/L)WBC8.075.174.613.94.724.144.345.254.95NEU5.42.733.312.753.342.992.362.192.63（×109/L）

HBsAg+

2527

1034

605.2(COI)+++HBeAg+

80

0.11

0.08(COI)+--HBeAb-

10

0.01

0.01(COI)

-

+

+HBV-DNA1.84

2.36

4.895.41<500(IU/ml)×107×105×103×102TB、血糖、肾功NNNNNNNNN甲功

N

NTSH0.01TSH0.152023/4/939第39页，共46页，2023年，2月20日，星期五补充资料示治疗中12、25、38、48周尿常规尿HCG均无异常25周、48周查ANA阴性治疗结束时行肝活检2023/4/9