抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进

抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进第1页，共32页，2023年，2月20日，星期五主要内容1、摘要2、合成部分3、合成原理4、实验部分5、结果与讨论第2页，共32页，2023年，2月20日，星期五1摘要以2-乙酰噻吩为起始原料,经5步反应制得抗抑郁症药物度洛西汀。目标化合物1经HNMR、13CHMR、MS和IR确证,并用毛细管电泳法检测其光学纯度。总收率12.11%,光学纯度96.17%。本方法优化了反应条件,提高了收率,适合工业化生产。第3页，共32页，2023年，2月20日，星期五2合成部分1、相关介绍：度洛西汀(Duloxetine,商品名Cymbaita,1)，化学名是（S）-（+）-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐，其合成路线可归纳为两条：第4页，共32页，2023年，2月20日，星期五Deeter路线[1-3]

是以2-乙酰噻吩为起始原料,与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应,然后经过还原,得到的胺基醇，在氢化钠存在下，与1-氟萘缩合,最后经过N-去甲基化得到目标产物。Wheeler路线[4-5]

主要是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,与甲胺进行取代反应,生成N原子上甲基单取代的胺基醇,再与1-氟萘缩合,生成目标化合物,省去了N-去甲基化的过程。第5页，共32页，2023年，2月20日，星期五

但是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的步骤较长、收率不高、原料及所用试剂价格较高,同时为了得到光学活性中间体,需采用不对称合成和酶诱导拆分,成本高、不适宜工业生产。本研究在Deeter路线的基础上进行了工艺改进,优化了反应条件,操作简便、收率提高,适合工业生产,合成路线如下所示。第6页，共32页，2023年，2月20日，星期五2、改进工艺后目标产物1合成路线：第7页，共32页，2023年，2月20日，星期五3合成原理1,mannich反应曼氏反应的应用方位很广，不但醛酮的活泼氢可以进行反应，其他化合物如羧酸、酯、酚或其他含有芳环体系的活泼氢都可以。

第8页，共32页，2023年，2月20日，星期五第9页，共32页，2023年，2月20日，星期五

化学法：一对合成的外消旋体由于在非手性条件下，物化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下是无能为力的。因此要设法先将一对对映体变成非对映体，然后再借用二者物化性质的区别，将它们分开、制纯，再分别将非对映体分解，得回两个纯的对映体。2、外消旋化合物的拆分第10页，共32页，2023年，2月20日，星期五这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让它们与一个纯的(+)或(-)光活化合物反应，形成盐，这样就形成了一对非对映体。例如一对D-和L-酸的外消旋体，使它们和一个分子的自然界取得的纯的光活D-碱反应：第11页，共32页，2023年，2月20日，星期五ⅰ和ⅱ是非对映体，可用结晶法分开，然后用一个强酸处理，即可分别得到纯的D-酸和L-酸。按照这一方法，理论上只要分子中有一个容易发生反应的基团，都可进行拆分，但最普遍使用的是酸碱基团。经常使用的光活碱有奎宁、马钱子碱等；光活性的酸有酒石酸、樟脑磺酸等。这些自然界的光活性酸碱称为拆分剂。第12页，共32页，2023年，2月20日，星期五3、化合物（5）在氢化钠存在下与1-氟萘缩合机理第13页，共32页，2023年，2月20日，星期五化合物1的合成机理第一步：中间产物第14页，共32页，2023年，2月20日，星期五第二步：化合物7第15页，共32页，2023年，2月20日，星期五第三步：化合物7第16页，共32页，2023年，2月20日，星期五4实验部分1.1主要仪器与试剂MP500D型显微熔点测定仪；IFS255红外光谱仪；GCMS-QP5050A气相质谱联用仪;SSQ-710型质谱仪;ARX-300核磁共振仪;Mercury-300核磁共振仪;241MC分光旋光仪;毛细管电泳仪.2-乙酰噻吩(工业级);其他试剂均为化学纯。第17页，共32页，2023年，2月20日，星期五1.2实验方法1.2.1

3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(3)的制备将20.0g(0.16mol)2-乙酰噻吩(2)16.8g(0.21mol)二甲胺盐酸盐、9.5g(0.32mol)多聚甲醛和40mL异丙醇置于100mL三颈瓶中,滴加5滴浓盐酸,使pH为3～4,控温在78℃,加热回流6h。停止反应,自然冷却至室温,冷冻过夜,抽滤,滤饼用冷异丙醇洗至白色,得32.0g白色晶体。收率91.7%,m.p180～181℃(文献[6]值:收率73%,m.p.182～184℃)。第18页，共32页，2023年，2月20日，星期五1.2.23-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(4)的制备在500mL三颈瓶中加入30.8g(0.14mol)化合物(3),200mL甲醇和50mL蒸馏水中,搅拌溶解后,滴加215mol/L氢氧化钠水溶液至pH为8.5左右,在2h内分批加入共15.1g(0.28mol)硼氢化钾,控制温度在38℃左右,反应12h。减压蒸除甲醇,用150mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得24.5g白色晶体,收率94.5%。m.p.71～72℃(文献[6]值:72～74℃)。第19页，共32页，2023年，2月20日，星期五1.2.3

(S)-(-)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(5)的制备在250mL茄形瓶中,加入22.2g(0.12mol)化合物(4)和160mL无水乙醇,搅拌溶解后,加入18.3g(0.12mol)(S)-(+)-扁桃酸,搅拌溶解,加热回流015h,冷却至室温,冷冻析晶。第20页，共32页，2023年，2月20日，星期五抽滤,少量无水乙醇洗滤饼,得19.4g白色针状晶体。固体干燥后,溶于100mL蒸馏水中,用2.5mol/L氢氧化钠水溶液调至pH为10,用150mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得10.28g白色晶体,收率46.0%。m.p.76～77℃,[α]20D=-6.99°(c=1,MeOH)(文献[1]

值:m.p.78～80℃,[α]

D20=-7.6°(c=1MeOH))。第21页，共32页，2023年，2月20日，星期五1.2.4

(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐(6)的制备

在250mL三颈瓶中加入9.99g(0.054mol)化合物(5)和50mL精制的二甲亚砜,溶解后,加入2.6g(0.108mol)氢化钠,升温到60℃,剧烈搅拌0.5h至反应液澄清。加入1.73g(0.011mol)苯甲酸钾,60℃下搅拌20min,滴加1.184g(0.081mol)1-氟萘,滴毕,保持温度60℃反应8h。第22页，共32页，2023年，2月20日，星期五将反应液倒入80mL冷水中,用稀盐酸调节pH为4,用150mL正己烷萃取,弃去萃取液,水相用稀氢氧化钠水溶液调节pH为12,用180mL乙酸乙酯萃取,用饱和氯化钠水溶液洗两次,有机相用无水硫酸镁干燥过夜。第23页，共32页，2023年，2月20日，星期五滤去干燥剂,减压蒸除溶剂至剩余约50mL,加入8.17g(0.065mol)草酸,有白色沉淀生成,加热回流0.5h,冷却至室温,冷冻放置4h。抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得17.0g白色粉末状固体,收率78.7%。M.p.156-157.5℃,[α]20D=+10113°(c=1,MeOH)(文献[1]值:M.p.156～15715℃,[α]20D=+105134°(c=1,MeOH))。第24页，共32页，2023年，2月20日，星期五1.2.5

(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐(1)的制备

将16.8g(0.042mol)化合物(6)溶于200mL2.5mol/L的氢氧化钠水溶液中,用精制过的300mL甲苯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,转移至500mL三颈瓶中,加热流,0.5h内滴加7.87g(0.050mol)氯甲酸苯酯,滴毕保持回流1h,停止反应,冷却至室温。第25页，共32页，2023年，2月20日，星期五先分别240mL2.5mol/L氢氧化钠水溶液,再用240mL1.0mol/L盐酸水溶液洗有机相,最后用蒸馏水洗有机相至中性,用无水硫酸钠干燥过夜。次日减压蒸除甲苯,得浅黄色油状物。向上述油状物中加入200mL1,2-丙二醇,将1618g氢氧化钠溶于50mL蒸馏水中,加入到上述1,2-丙二醇溶液中,加热回流3h,停止反应,冷却至室温。用稀盐酸水溶液调节pH为3左右,室温下搅拌反应1h,180mL正己烷萃取,氢氧化钠水溶液调节pH为10左右,300mL乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥过夜。第26页，共32页，2023年，2月20日，星期五次日减压蒸除溶剂,加入5.28g(0.042mol)草酸,有白色沉淀产生,加热回流0.5h,冷却至室温,冷冻放置4h。抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得略带棕红色粉末状固体。用无水甲醇和乙酸乙酯重结晶两次,得6.26g白色粉末状固体,收率38.6%。M.p.149.5～151.5℃.第27页，共32页，2023年，2月20日，星期五[α]20D=+78.1°,e.e.%=96.7%(c=1,MeOH)(文献[1]

值:m.p.149～150℃,[α]20D=+84°(c=1,MeOH),e.e.%=95%)。第28页，共32页，2023年，2月20日，星期五IR(KBr),ν,cm-1:3425(NH);1699(C=C);1650(C=C);1579(NH);1237(C—O);1097(C—N);791;774;705。MS(EI),m/z:297(M+,0.22);187(1),154(6),144(21),115(8),110(3),97(1),44(100)。1HNMR(DMSO2d6),δ:2133(m,2H,CH2CN);2161(s,3H,NCH3);3.11(m,2H,CH2N);6106(m,1H,ArCH);6199～7155(m,10H,Ar—H)。第29页，共32页，2023年，2月20日，星期五5结果与讨论2.1本研究在文献[426]的基础上对度洛西汀的合成工艺进行了改进,以2-乙酸噻吩为原料,经过5步反应,合成了光学活性的(S)-(+)-度洛西汀,改进后的总收率提高到12.1%,光学纯度为96.7%,具有较高的工业化价值,对降低度洛西汀的生产成本具有重要意义。2.2在合成化合物3时,将