口服降糖药物的应用医大实习教学版课件

口服降糖药物的应用2型糖尿病的发生的基本环节

胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗肝糖产生胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000糖尿病微血管并发症大血管并发症

2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT各类口服抗糖药的作用部位↑非磺酰脲类↑磺酰脲类胰腺胰岛素分泌受损↓a糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±噻唑烷二酮类↑二甲双胍↑噻唑烷二酮类Glucose(G)AdiposetissueGutStomachLiverSulphonylureasandmeglitinidesThiazolidinedionesBiguanidesMusclePancreasInsulinAdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):

S32–40;

NattrassM,BaileyCJ.BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999;13:

309–29.a-glucosidaseinhibitorsGLP-1RagonistsDPP-4inhibitor口服抗糖尿病药物作用位点2型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常FPG<8mmol/lFPG8-12mmol/lFPG

12–15

mmol/lFPG>18mmol/l正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度(nmol/l)0.200–300306090120150180210240时间(分钟)CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿患者口服抗糖药适应证

用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者

安全、有效

依从性佳

降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖

降低HbA1C

避免严重低血糖

个体化，合理选择病人

口服药的选择原则磺酰脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛b细胞分泌胰岛素 可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗KATP

通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1.减少心肌耗能2.心律失常3.缺血前状态血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放缺血预适应现象心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）

IP是一种强力的内源性机制，心脏自身保护免于致死性的缺血。

当发生轻度心肌缺血，心脏KATP

通道自动开放时，出现IP

抑制心脏

KATP

通道开放的药物对缺血的心肌可能是有害的，因为抑制了KATP

通道依赖的产生IP反应的成分Bradyetal.JAmCollCardiol1998;31(5):950.缺血预适应现象(IP)磺脲类降糖药剂量及用法

日剂量

日服次数格列本脲 1.75/15mg 1－2次格列吡嗪

2.5-30mg

1－2次格列齐特

40－240mg 1－2次格列喹酮 15－120mg 2－3次格列美脲 1－8mg 1次磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）—低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意磺脲类药物－总结适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用瑞格列奈的结合位点去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;47瑞格列奈药代动力学

服药后时间(分钟)060120瑞格列奈浓

度

(μg/l)2520151050180240起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时1小时后，体内药物残留量为50%92%

经粪胆途径排出，小于8％经肾脏排出推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用0.5mga.c.新患者或HbA1c<8%最大剂量:4mg/次,16mg/日1.0mga.c.or以往曾使用口服降糖药或HbA1c

8%2.0mga.c.瑞格列奈剂量及用法瑞格列奈疗效Goldberg;1998DiabetesCare;21

瑞格列奈–降低餐后血糖5.7mmol/

瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmol/l

瑞格列奈–降低HbA1c1.8%-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)

二甲双胍 瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制剂

曲格列酮

瑞格列奈疗效与其他药物比较PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)瑞格列奈的不良反应

瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲类:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齐特格列吡嗪磺脲类

联合用药*发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物

发生低血糖相对危险性的比较瑞格列奈－总结由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994二甲双胍药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除二甲双胍剂量常用剂量1.5-2.0g/day，最大剂量2.5g/day双胍类药物不良反应常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖噻唑烷二酮类

罗格列酮

吡格列酮噻唑烷二酮类的作用机制

高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位

TZD的常用剂量药物 常用剂量罗格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）RosiglitazonepackageinsertTZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占64％经粪胆途径排泄23％噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷－2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---a-糖苷酶抑制剂的作用机理(一)正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式十二指肠空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收血糖血糖饭后急骤的血糖升高时间时间a-糖苷酶抑制剂的作用机理(二)糖吸收障碍的模式十二指肠空肠回肠大肠未吸收的糖糖由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸→PH降低渗透压增高→水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸口服抗糖药失效主要指磺酰脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物１个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降