成人失眠诊断与药物治疗

成人失眠诊断与药物治疗第1页/共81页睡眠障碍对生活质量的负面影响很大，但相当多的病人没有得到合理的诊断和治疗。睡眠障碍现已成为威胁世界各国公众的一个突出问题。世界睡眠日第2页/共81页现代观点：健康的五大基石适当运动合理膳食心理平衡良好睡眠1992维多利亚宣言戒烟限酒第3页/共81页要点睡眠生理失眠的流行病学失眠定义与分类什么是最佳的药物治疗？第4页/共81页神经递质与睡眠NoradrenalineDopamineSerotoninHistamineAcetylcholine维持醒觉促进睡眠GABAMaletoninadenosine第5页/共81页睡眠分期1.NREMSleep(75%-80%)A.Stage12%-5%B.Stage245%-55%C.Stage33%-8%D.Stage410%-15%2.REMSleep(20-25%)睡眠的质量与3-4期及REM睡眠有关浅睡深睡第6页/共81页根据睡眠期EEG眼球运动&肌张力快速眼球运动睡眠相(REM)非快速眼球运动睡眠相(NREM)睡眠的生理第7页/共81页肌张力降低无明显眼球运动NREM睡眠相特点交感神经系统活动降低呼吸平稳\心率减慢血压\体温下降全身代谢减慢脑血流量减少神经元活动降低第8页/共81页1期(入睡期)指数减少节律变慢2期(浅睡期)睡眠纺缍k-综合波3期(中度睡眠期)75~2000.5~3CPS波4期(深度睡眠期)慢波占50%以上EEGEEGEEGEEGNREM睡眠相第9页/共81页

正常睡眠先进入NREMⅠ~Ⅳ期然后回到Ⅱ期(NREM60~80min)再进入REM(REM15~20min)睡眠周期90~110min每夜5~6个周期

先是慢波睡眠(浅慢波深慢波)后是REM(有梦睡眠)生理功能不同浅慢波睡眠恢复体力快波睡眠恢复精力&记忆正常睡眠结构第10页/共81页自主神经功能不稳定脑代谢与脑血流量增加大部分神经元活动增加除眼肌\中耳肌,其他肌张力极低阴茎勃起,各感觉功能显著减退REM睡眠相特点REM睡眠期脑活动&EEG表现与清醒时相似第11页/共81页要点睡眠生理失眠的流行病学失眠的分型与评估失眠的药物治疗第12页/共81页美国56%*英国36%法国34%日本23%德国33%西班牙意大利30%2005年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告数据放大到全国人口(>=15岁)basedonthe2005dataoftheUSCensusBureau**过去12个月中出现睡眠问题的人口比例失眠是全球的疾病第13页/共81页患病率中国6城市调查(2006):

普通成年人57%在一年内有过失眠，其中:

53%成人的失眠症状超过1年

39%的患者日间功能受损仅13%就诊第14页/共81页失眠人群分布普通人群临床各科患者美NIH：一般人群30%。慢性10%，临床各科50%45.4%中国200257%中国2006第15页/共81页失眠的“七宗罪”

影响生活质量(Ⅰ)影响他/她人睡眠家庭和谐影响躯体疾病转归,增加死亡率增加抑郁(Ⅰ

)/焦虑(Ⅰ)心血管病风险(Ⅱ)增加意外和伤害(Ⅱ)增加医疗资源消耗降低日间工作能力和效率(Ⅱ)JournalofPsychopharmacology2010.9第16页/共81页失眠MayoClinic>Insomnia>ComplicationsByMayoClinicstaff.RetrievedonMay5,2009第17页/共81页失眠是新发/再发内科或精神心理疾病的危险因素内科疾病：疼痛、胃肠疾病、高血压心脏病、糖尿病、免疫相关疾病精神心理疾病；失眠者新发/再发抑郁风险增加2-6倍治疗后≥50%缓解可能性减少2-4倍MayoClinic>Insomnia>ComplicationsByMayoClinicstaff.RetrievedonMay5,2009第18页/共81页要点睡眠生理失眠的流行病学失眠分型与评估什么是最佳的药物治疗？第19页/共81页什么是失眠?患者对睡眠的时间或质量不满意并影响日间社会功能的一种主观体验.失眠定义、诊断及药物治疗共识中华神经科杂志2006.39（2）：141-143JournalofPsychopharmacologypublishedonline2September2010A“24-hour”disorder第20页/共81页失眠常见五种形式入睡困难（潜伏期延长）：入睡时间＞30分睡眠维持障碍：夜间觉醒次数≥2次凌晨早醒睡眠质量下降：浅、梦多；总时间缩短：＜6h日间功能障碍：次晨头昏、乏力、嗜睡第21页/共81页DiagnosticCriteriaforInsomnia睡眠障碍国际分类(ICSD-2)

主诉:入睡难/睡眠维持困难/早醒/长期睡眠质量差不缺乏良好睡眠环境和足够时间至少下列一项日间功能受损疲劳/乏力，注意力记忆力社会、职业、学习能力情绪紊乱、易激惹白天思睡

主动性、精力缺乏工作/开车失误或事故紧张/头痛/胃肠症状（与睡眠不足相关）关注担心睡眠问题ClinicalGuidelinefortheEvaluationandManagementofChronicInsomniainAdults

JournalofClinicalSleepMedicine,Vol.4,No.5,2008

第22页/共81页失眠分类急性/短暂失眠：几天、几周慢性失眠：≥1月

中国专家共识2006

中国成人失眠指南2012

美国指南2008急性：病程＜4周亚急性：≥4周，＜6月慢性：≥6月中华神经科杂志201245（7）：534-540第23页/共81页失眠的病因分类原发性失眠继发性失眠共病性失眠第24页/共81页失眠躯体精神疾病第25页/共81页FordDE,KamerowDB.JAMA.1989(Sept);262(11):1479-1484原发性失眠15%精神心理疾病50%其它疾病,药物等25%其它睡眠相关疾病10%失眠+其它疾病：共病性失眠孤立症状原发性失眠仅占总失眠人数的10%–20%共病性失眠占总失眠人数的80%–90%。NationalInstitutesofHealthStateoftheScienceConferenceStatement.Sleep.2005;28:1049-1057.第26页/共81页常见失眠病因（5P)躯体性原因(physicalcauses)；生理性原因（physiologicalcauses);心理性（psychologicalcauses)；精神性（psychiatriccauses）；药物性（pharmacologicalcauses)；第27页/共81页失眠的分型与病因入睡困难

睡眠维持障碍

早醒睡眠卫生不良疼痛，身体不适老龄睡眠环境不良睡眠环境不良睡眠环境不良药物药物药物焦虑躯体疾病抑郁精神心理疾病精神心理疾病躁狂睡眠时相延迟痴呆睡眠时相提前不宁腿不宁腿周期性腿动

睡眠呼吸紊乱

SleepMedicine:AGuidetoSleepanditsDisorders2005第28页/共81页未治疗短暂失眠可转变为慢性失眠偶发失眠偶发失眠频繁失眠每日失眠占人群10%，失眠＞1周即有慢性化趋势第29页/共81页慢性失眠可以致残

INSOMNIAISDISABLING慢性失眠者多种能力困难/减退自知力社会交往职业工作认知功能第30页/共81页失眠的评估失眠3问睡眠量表:阿森斯失眠量表(自评)匹慈堡睡眠质量指数(PSQI)(>5)睡眠卫生知识和睡眠卫生量表爱泼沃斯思睡量表ESS(≥10分)睡眠日记/问卷多导睡眠图第31页/共81页失眠3问？入睡有困难？

睡眠时常常会醒？早上几点睡醒？初筛可能的病因选药指导第32页/共81页失眠的多导睡眠图特征REM睡眠REM睡眠睡眠小时数睡眠小时数正常人失眠患者觉醒觉醒

潜伏期延长总睡眠时间缩短睡眠效率<80%觉醒次数增加睡眠结构改变周期性腿动/不宁腿睡眠呼吸紊乱/异态睡眠第33页/共81页要点睡眠生理失眠的流行病学失眠分型与评估什么是最佳的药物治疗？第34页/共81页失眠治疗的目标改善睡眠质量和（或）增加有效睡眠质量恢复社会功能,提高生活质量减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病共患风险避免药物干预带来的负面效应第35页/共81页失眠的治疗药物治疗睡眠卫生教育病因共病治疗心理行为治疗(认知行为治疗(CBT-I)第36页/共81页催眠药的历史1850-1900溴化物水合氯醛1900-1960巴比妥1959-1980苯二氮卓类1980-非苯二氮类第一代第二代第三代第37页/共81页目前临床催眠药的应用苯二氮卓类受体激动剂非苯二氮卓类受体激动剂褪黑色素受体激动剂H1受体阻滞剂、褪黑素…具有催眠作用的抗抑郁药GABAA受体激动剂少用第38页/共81页苯二氮卓类受体激动剂镇静催眠肌松抗惊厥第39页/共81页2023/4/8常用苯二氮卓类药物

药名

英文药名半衰期(h)

常用剂量(mg/d)

地西泮

diazepam

20-50

5-15

劳拉西泮lorazepam10-20

1-6

阿普唑仑alprazolam

12-19

0.8-2.4

奥沙西泮oxazepam

5-10

30-90

氯硝西泮clonazepam

20-402-8

艾司唑仑estazolam

10-24

2-6硝西泮nitrazepam

20-31

5-10

氟西泮flurazepam

47-100

15-30

咪达唑仑midazolam

1.5-2.5

7.5-15

第40页/共81页苯二氮卓类短效：入睡难、醒后难睡三唑仑0.5-3h、咪达唑仑中效：睡眠浅、易醒艾司唑仑24h阿普唑仑10-12h劳拉西泮10-12h长效：早醒地西泮20-90h

氯硝西泮22-38h

半衰期不同,但达蜂时间相近第41页/共81页苯二氮卓类对睡眠的影响迅速诱导入睡减少夜间觉醒延长总体睡眠时间部分改善早醒浅睡延长REM持续时间缩短首次REM延迟梦少或消失不良反应及并发症:日间困倦(宿醉作用)认知和精神运动受损肌肉松驰失眠反弹耐受性增加长用成瘾戒断综合征禁慎用:妊娠期/孕妇;肝肾功能受损;老人,睡眠呼吸紊乱;肌无力;慢性肺部疾病;与酒精合用第42页/共81页药物耐受与依赖：

失眠→苯二氮→反跳性失眠→继续服药

→产生耐受性→加大用量→出现药物依赖

→无法终止治疗。第43页/共81页超长半衰期药：药物蓄积中毒，患者跌倒风险增加第44页/共81页中等半衰期药：日间“宿醉”效应第45页/共81页苯二氮卓类临床应用现状不作为任何失眠的首选应同时病因治疗不长期用

SleepdisordersdiagnosisandtherapeuticsFirstpublishedintheUnitedKingdomin2008byInformaHealthcare第46页/共81页Theidealhypnoticdrug2010.9吸收快快速诱导睡眠睡眠结构正常无残留效应药物选择性强过量安全无失眠反跳无依赖无耐受无共济失调无药物/酒精相互作用无记忆受损无呼吸抑制日间工作正常JournalofPsychopharmacology2010..9第47页/共81页非苯二氮卓类受体激动剂Z-drug第48页/共81页新型催眠药：“zdrugs”唑吡坦Zolpidem(1988)：入睡难，短效缓释：入睡难、睡眠维持障碍扎莱普隆Zaleplon(1999)入睡难、短效佐匹克隆

Zopiclone入睡难、睡眠维持，中效右旋佐匹克隆ESZopiclone(2005)入睡难、睡眠维持、中长效药物治疗的最重要进展CurrentPharmaceuticalDesign,2011,17,1471-1475第49页/共81页Z-药:仅作用于BZ1亚型，对BZ2亚型亲和力很低苯二氮卓类：作用BZ1.BZ2，增强中枢各个水平GABA能的抑制作用，非苯二氮卓类作用机制BZ1作用：与睡眠、觉醒、镇静有关BZ2作用：与记忆、感觉、运动、认知有关第50页/共81页“Z-drug”优势起效快半衰期短次晨宿醉小药物依赖及停药反应少第51页/共81页“z药”的药代动力学及临床特性药名起效时间分达峰时间h半衰期h临床应用右旋佐匹克隆eszopiclone<301.06-9(>65岁）入睡难睡眠维持障碍佐匹克隆zopiclone<301.55-7(>65岁）入睡难短期失眠扎莱普隆zaleplon<301.01.0入睡难唑吡坦zolpidem<301.62.5-3.0(>65岁）入睡难唑吡坦缓释zolpidemCR<301.52.8-3.0(>65岁）入睡难睡眠维持障碍第52页/共81页右旋佐匹克隆Eszopiclone艾司佐匹克隆/文飞/鲁尼斯塔佐匹克隆的右旋异构体/GABAA受体激动剂美FDA批准上市,第一个被批准可长期用于慢性失眠（6-12M）美国Sepracor公司开发商品名：Lunesta

“改善初始睡眠和维持睡眠质量”

“≥18岁,短暂失眠,慢性失眠”第53页/共81页右旋佐匹克隆药物特性一般食物不影响吸收(高脂餐可延迟吸收)达峰时间1h，半衰期6h血浆蛋白结合率低45%代谢产物弱活性75%经尿排泄，＜10%以原形经尿排出少量经唾液，乳液排出第54页/共81页右旋佐匹克隆作用特点镇静催眠>>佐匹克隆50倍半数致死量:

艾司佐匹克隆1500mg/kg

佐匹克隆300mg/kg无“宿醉”、无失眠反跳

无耐受、无成瘾第55页/共81页中国成人失眠诊断与治疗指南2012第56页/共81页Eszopiclone临床试验入选病例:健康成人\老人\共病失眠者失眠分型:短暂,慢性失眠完成试验:临床前试验＞60个;临床试验:24个(2700人)Ⅲ期临床:6个(安慰剂对照)第57页/共81页长期用药重要试验:Eszopiclone6个月(3个),2003-2005多中心\随机\双盲\安慰剂对照研究入选:原发性失眠(DSM-IV),每晚＜6h睡眠,入睡潜伏期＞30分,持续>1月12月:1个,开放研究第58页/共81页成人慢性失眠随机、双盲、安慰剂对照研究入选病例：符合DSM-Ⅳ失眠每晚睡眠＜6.5h/连续一月每晚入睡＞30分年龄:21-69方法：Eszopiclone组：3mg(n=593)/每晚安慰剂组n=195/随访6个月KrystalAD,estalSustainedefficacyofeszopicloneover6monthsofnightlytreatment:resultsofarandomized,double-blind,placebo-controlledstudyinadultswithchronicinsomnia.Sleep2003Nov1;26(7):793-9.

CONCLUSIONS:Throughout6months,eszopicloneimprovedallofthecomponentsofinsomniaasdefinedbyDSM-IV,includingpatientratingsofdaytimefunction.Thisplacebo-controlledstudyofeszopicloneprovidescompellingevidencethatlong-termpharmacologictreatmentofinsomniaisefficacious第59页/共81页重要试验:Eszopiclone长期用药Krystal结果1(6月)2003:睡眠结构被保留,改善入睡潜伏期,总睡眠时间\觉醒时间/次数,睡眠效率,所有日间功能;没有耐受,主要不良反应口苦，头痛首次证明催眠镇静药改善慢性失眠(因此获FDA批准用于慢性失眠)Krystal结果2(6月):没有反跳,没有撤药反应Roth结果3(12月)2005:迅速改善入睡眠\睡眠维持\日间警觉\日间功能长期服用有效安全第60页/共81页Eszopiclone2mg对老人原发性共病性失眠睡眠觉醒功能的影响201012周、随机、双盲、安慰剂对照研究（Ⅳ期临床）Eszopiclone组194例，安慰剂组194例12周结果：Eszopiclone组平均睡眠总时间由基线297.86m增加为360.08m;睡眠潜伏期缩短24.62m，安慰剂组缩短19.92m。主要不良反应：头痛13.9%（安慰剂组12.4%）;不愉快味道12.4%(安慰剂组1.5%),鼻咽炎5.7%（安慰剂组6.2%）Sleep2010.33（2):225-234第61页/共81页服用Eszopiclone

2mg后日间小睡日间功能影响小睡第62页/共81页安全性与照组比较:6月双盲/开放研究最常见不良反应:口苦6.8%-26.1%vs5.6%头痛:4.7%-19.6%vs19%嗜睡:3.8%异常梦:3.0%眩晕:2.5%恶心呕吐:11.3%vs5.6%感染:15.9%vs6.7%咽炎9.9%vs5.1%停药:12.8vs7.1%(嗜睡/抑郁/口苦)体检\实验室\ECG:无有意义异常第63页/共81页安全性意识模糊:0-3%记忆受损:1%急性停药焦虑:1.0-2.9%第二天残留效应:1-1.5h,与对照组及基线比无差异较其它

Z药长反跳性失眠:没观察到突然停药:无思维混乱\惊厥\幻觉第64页/共81页Eszopiclone临床优势非苯二氮卓类催眠药,通过GABAA受体调节睡眠快速起效\快速排泄,改善成人,老人入睡\睡眠维持\显著改善日间功能\可长期每晚服药无耐受,突然停药无撤药反应3mg改善睡眠参数更好,但老人2mg与成人3mg相当,1mg对缩短入睡潜伏期,不要求维持老人有效,安全性高,主要不良反应:口苦改善多种共病失眠:抑郁\焦虑\疼痛\更年期患者总体满意度好于过去2倍以上第65页/共81页右旋佐匹克隆用法非老人:睡前服用2mg,可增至3mg,告之不要从事高风险\高警觉/高运动协调的工作老人:起始1mg可增至2mg不需调整剂量:轻\中\重肾功能不全,轻\中肝功不全第66页/共81页褪黑素受体激动剂常用药雷美替胺特斯美尔通阿戈美拉汀

:改善与抑郁相关睡眠

入睡困难,昼夜节律失调特点:1.改善入睡,睡眠维持,使睡眠结构正常化2.可用于原发性,共病性失眠3.安全,副作用小:OSA,老龄

4.无药物依赖,无戒断,

5.对焦虑抑郁失眠有效,可与抗抑郁药合用

第67页/共81页H1受体阻滞剂分类镇静性抗组胺药:阻断组胺促觉醒通路达到镇静催眠常用:苯海拉明,扑尔敏,异丙嗪非镇静抗组胺药不用于慢性失眠第68页/共81页有催眠作用的抗抑郁药三环类:阿米替林，多塞平(3mg-6mg)2010.3FDASSRIs:帕罗西汀、氟伏沙明（晚上服）SNRIs:文拉法新/度洛西汀其他：米氮平:小剂量15-30mg/天曲唑酮:小剂量25-100mg/天抑郁、焦虑与失眠同时存在时:开始阶段,抗抑郁药与苯二氮卓和非苯二氮卓类合用第69页/共81页中国失眠治疗路径2012第70页/共81页药物治疗总原则急性失眠:早期药物治疗亚急性慢性失眠:

药物治疗+心理行为治疗中华神经科杂志2012.7第71页/共81页特殊人群用药第72页/共81页卒中后睡眠障碍CurrentTreatmentOptionsinNeurology(2010)12:379–395卒中后失眠57%:新发失眠18%：包括卒中本身、卒中打击、抑郁、药物...第73页/共81页卒中后失眠处理非药物治疗:良好睡眠环境.避免晚上饮酒/咖啡药物:

Z药:阿米替林曲唑酮米安色林米氮平Neurology2009