抗血管生成药物在NSCLC的研究进展

抗血管生成药物在NSCLC的研究进展第1页/共38页肺癌为发病/死亡率第1癌种肺癌无论发病和死亡人数，高居所有癌症之首全球5年存活率仅为5.8%CancerStatisticsinChina,2015,CACANCERJCLIN2016;66:115–132GLOBALCAN2012:EstimatedCancerIncidence,MotalityandPrevalenceWordwidein20122015年中国预计新增73.33万人，占恶性肿瘤的17.07%；

死亡61.02万人，占恶性肿瘤的21.68%；WHO数据，全球肺癌每年新增182万人，占恶性肿瘤的13%；每年死亡159万人，占恶性肿瘤的19.4%预计到2025年，中国肺癌患者将达到100万人，成为世界第一肺癌大国第2页/共38页非小细胞肺癌85%3肺癌分类小细胞癌15%大细胞癌15%Nature:vol513,2014；

第3页/共38页4NSCLC是基因驱动型肿瘤1.RuiWang,,YangZhang,,etal;

Oncotarget,Vol.6,No.33.20152.ScientificAdvancesinLungCancer2015.JournalofThoracicOncologyVol.11No.5:613-638欧美人群以腺癌为例：中国人群第4页/共38页5晚期NSCLC治疗现状一线治疗二线治疗三线治疗EGFR突变阳性：EGFR-TKI靶向药（吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼）ALK检测阳性：ALK-TKI靶向药（克唑替尼）其它：含铂双药化疗±贝伐单抗EGFR突变阳性：EGFR-TKI靶向药（AZD9291）或化疗ALK检测阳性：ALK-TKI靶向药（色瑞替尼/Alectinib）或化疗其它：单药化疗、尼达尼布/雷莫芦单抗+多西他赛、免疫治疗无标准治疗（或沿用二线未用药物，或参与临床试验）第5页/共38页6抗血管生成药物在NSCLC的应用人群药物获批时间研究设计试验结果一线贝伐单抗2006年10月2015年7月（中国）贝伐单抗+卡铂+紫杉醇

vs.

卡铂+紫杉醇PFS:6.2月vs.4.5月；HR0.66(95%CI0.57–0.77);p<0.001OS:12.3月vs.

10.3月HR0.79(95%CI0.67–0.92);p=0.003一线（二线）恩度2005年9月中国恩度+长春瑞滨+顺铂vs.长春瑞滨+顺铂PFS:6.6(5.7)

月vs.3.7(3.2)月HR0.78(95%CI0.66–0.89);p<0·05OS：15.2(14.7)月vs.

9.8(10.0)月HR0.85;p＜0.05二线肺腺癌尼达尼布2014年9月欧盟尼达尼布+多西他赛vs.多西他赛PFS:

3.4月vs.2.7月HR0.79(95%CI0.68–0.92);p<0·0001OS：12.6月vs.

10.3月HR0.83;p=0.036二线雷莫芦单抗2014年12月美国雷莫芦单抗+多西他赛vs.多西他赛PFS:

4.5月vs.3.0月HR0.76(95%CI0·68–0·86);p=0.002OS：10.5月vs.

9.1月HR0.86(95%CI0·75−0·98);p=0·023三线治疗第6页/共38页抗血管生成药物在NSCLC的探索

大分子小分子恩度贝伐单抗雷莫芦单抗尼达尼布索拉非尼舒尼替尼阿昔替尼乐伐替尼凡德他尼新辅助

辅助

一线

一线维持

二线联用化疗二线RET+二线后

RET+C非小细胞肺癌NCCN指南Version4.2016小细胞肺癌NCCN指南Version4.2016中华肿瘤杂志2015,37(1):67-78ASCO2016ESMO2016第7页/共38页8抗血管生成药物在NSCLC的探索-2016人群药物研究设计试验结果一线贝伐单抗贝伐单抗+卡铂+紫杉醇（±西妥昔单抗）vs.

卡铂+紫杉醇（±西妥昔单抗）PFS:5.7月vs.4.0月HR0.61(0.54-0.68);p<0.0001OS:12.1月vs.8.5月HR0.72(0.64-0.81);p<0.0001二线三线非鳞癌贝伐单抗贝伐单抗+紫杉醇

vs.多西他赛PFS:5.4月vs.3.9月HR0.62(0.44-0.87);p=0.006OS：9.9月vs.

11.4月HR1.18(0.81-1.72);p=0.40第8页/共38页9抗血管生成药物在NSCLC的探索-2016人群药物分期研究设计样本量试验结果发表一线后凡德他尼II期单臂（RET突变Vs.全组）34/1536mPFS:4.7(月)ASCOESMO一线非鳞癌贝伐单抗III期贝伐单抗+卡铂+紫杉醇

Vs.ABP125*+卡铂+紫杉醇642（阶段性）RD**forORR:-2.90%ESMO非鳞癌贝伐单抗II期单臂：S-1+顺铂+贝伐（贝伐维持）39mPFS：7.3（月）ESMO一线EGFR贝伐单抗III期贝伐单抗+厄洛替尼Vs.厄洛替尼214在研（设计）ESMO腺癌RET+乐伐替尼II期单药、单臂25ORR:16%ESMO*ABP125:Bevacizumab生物类似物**RDforORR:RiskdifferenceoftheORR，本研究中，RDforORR的负值意味着ABP125的疗效劣于贝伐单抗

第9页/共38页10抗血管生成药物在NSCLC的探索-2016人群药物分期研究设计样本量试验结果发表二线贝伐单抗II期单臂：贝伐+S-128mPFS3.2（月）CancChemothPhar二线贝伐单抗II期贝伐+多西他赛Vs.多西他赛100mPFS4.4Vs.3.4(月)Cancer一线贝伐单抗III期贝伐+厄洛替尼Vs.厄洛替尼200在研ClinLungCancer一线贝伐单抗IV期单臂：含铂/不含铂+贝伐314mPFS:7.7(月)CancChemothPhar一线贝伐单抗II期单臂：贝伐+卡铂+紫杉醇30mPFS:8.2(月)LungCancer二、三线雷莫芦单抗II期雷莫芦+多西他赛Vs.多西他赛160mPFS:5.22Vs.4.21(月)LungCancer二线/亚组雷莫芦单抗III期雷莫芦+多西他赛Vs.多西他赛43/1253mPFS:4.88Vs.2.79(月)CancerResTreat二、三线索拉非尼II期单臂：索拉非尼+厄洛替尼46mPFS:4.7(月)LungCancer第10页/共38页目录01抗血管生成药物在RET+的研究进展02抗血管生成药物在联合EGFR-TKI的研究进展03抗血管生成药物在联合化疗的研究进展第11页/共38页贝伐单抗+卡铂+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.一项比较卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗(或卡铂/紫杉醇)联合或不联合西妥昔单抗用于晚期非小细胞肺癌的随机III期研究：SWOGS0819研究联合或不联合贝伐珠单抗的结果OutcomesforPatientsTreatedwithorwithoutBevacizumabonSWOGS0819:ARandomized,PhaseIIIStudyComparingCarboplatin/PaclitaxelorCarboplatin/Paclitaxel/BevacizumabwithorwithoutConcurrentCetaximabinPatientswithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).S0819是一个III期临床研究，主要考查含铂双药化疗联合EGFR单克隆抗体西妥昔单抗治疗晚期NSCLC；研究者假设基于是否接受贝伐珠单抗治疗的不同情况,患者在S0819研究中将会有不同治疗结果第12页/共38页贝伐单抗+卡铂+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.原研究设计晚期NSCLC患者N=1313一线、可获得肿瘤组织R紫杉醇卡铂±贝伐珠单抗紫杉醇卡铂西妥昔单抗±贝伐珠单抗贝伐珠单抗维持西妥昔单抗+贝伐珠单抗维持共同主要研究终点：OSPFS分层因素：是否接受贝伐珠单抗治疗吸烟状态：目前/既往/从不分期：M1avsM1b第13页/共38页贝伐单抗+卡铂+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.现研究分层共同主要研究终点：OSPFS晚期NSCLC患者N=1313一线、可获得肿瘤组织紫杉醇卡铂贝伐珠单抗（n=554）紫杉醇卡铂（n=759）西妥昔单抗±西妥昔单抗±第14页/共38页贝伐单抗+卡铂+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.贝伐珠单抗排除标准：≥50%鳞状细胞癌；咯血（＞1/2茶匙）；中枢神经系统转移（直到2013年6月被修改）；未愈合的伤口、瘘管、骨折、胃肠道穿孔或脓肿；抗凝治疗，凝血功能障碍，血小板抑制剂或INR＞1.5；贝伐珠单抗也可以由患者或研究者决定不予使用进行亚组分析比较基线特征和治疗结果：使用贝伐珠单抗（BI）vs未使用贝伐珠单抗（BE）肺空洞性病变；出血体质或凝血功能障碍；第15页/共38页贝伐单抗+卡铂+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.未接受贝伐珠单抗治疗的原因（n=759）BE-Inappropriate（由研究方案决定的BE组）572（75.4%）≥50%鳞状细胞癌337（44.4%）凝血功能障碍，抗凝治疗，血小板功能抑制206（27.1%）中枢神经系统转移（2013-7-1之前）105（13.8%）空洞性肺病变102（13.4%）咯血史（大于1/2茶匙）81（10.7%）未愈合的伤口，瘘管，骨折，胃肠道穿孔或脓肿14（1.8%）包含一种以上的上述因素183（24.1%）BE-Choice（患者或研究者选择的BE组）143（18.8%）BE原因未知（除外BE-Inappropriate和BE-Choice）44（5.8%）第16页/共38页贝伐单抗+卡铂+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.N事件中位PFS,月95%CIBE7597394.03.6-4.2BI5545525.75.5-6.0OSN事件中位OS,月95%CIBE7596558.58.1-9.1BI55443912.111.2-13.280%100%40%20%PFSHR=0.61(0.54-0.68)P<0.000180%100%60%40%20%0%01224364860时间(月)PFS(%)60%HR=0.72(0.64-0.81)P<0.00010%01224364860时间(月)OS(%)研究结果研究结论：S0819研究中，使用贝伐珠单抗的晚期NSCLC患者相较于未使用者会有更好的生存获益，此结果和ECOG4599一致第17页/共38页腺癌、IV期、PS：0-2主要研究终点：未接受胸腔固定术的患者治疗8周时的MPE控制率次要研究终点：PFS、ORR、DCR贝伐单抗+卡铂+紫杉醇——日本人群研究设计：单臂、II期、多中心晚期、一线NSCLC患者伴恶性胸腔积液（MPE）N=30紫杉醇卡铂贝伐珠单抗PD、死亡或SAE不可耐受UsuiK,etal.LungCancer.2016Sep;99:131-6.第18页/共38页贝伐单抗+卡铂+紫杉醇——日本人群UsuiK,etal.LungCancer.2016Sep;99:131-6.Progression-freesurvivalandoverallsurvival:Progression-free(A)andoverall(B)survivalinthestudypopulation.研究结论：贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC伴恶性胸腔积液患者有较好的生存获益OSPFSBEYOND研究mPFS=9.2（月）mOS=24.3（月）ECOG4599研究mPFS=6.2（月）mOS=12.3（月）第19页/共38页贝伐单抗+紫杉醇Vs.多西他赛背景1：二线化疗治疗NSCLC疗效有限：ORR10-14%；PFS2-3个月[1]；背景2：在体外研究中，紫杉醇和贝伐单抗显示出协同的效应[2]；背景3：在乳腺癌和卵巢癌中，紫杉醇联合贝伐单抗改善了ORR和PFS[3]；背景4：在非鳞非小细胞肺癌（NSq-NSCLC）中一线紫杉醇+卡铂联合贝伐单抗改善了PFS和OS[4]回顾性分析提示，每周紫杉醇联合贝伐单抗（wPB）一线外治疗有抗肿瘤活性(确证的ORR为15%)[5][1]Shakedetal.CancerCell2008[2]Milleretal.NEnglJMed2007[3]Povedaetal.JClinOncol2015[4]Sandleretal.NEnglJMed2006[5]Habbetal.LungCancer2013每周紫杉醇联合贝伐珠单抗对比多西他赛二、三线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌NSCLC：III期研究IFCT-1103ULTIMATE结果Weeklypaclitaxelplusbevacizumabversusdocetaxelassecondorthird-linetreatmentinadvancednon-squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC):ResultsfromthephaseIIIstudyIFCT-1103ULTIMATE.AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.第20页/共38页主要终点：PFS(每8周评估一次)次要终点：ORROS交叉至对方组的患者的PFS安全性QOL（LCSS）贝伐单抗+紫杉醇Vs.多西他赛晚期NSq-NSCLC(n=166)分层因素中心PS(0-1VS.2)既往治疗线(1vs.2)既往贝伐珠单抗暴露(是vs.否)R2:1多西他赛75mg/m2q3w直至PD或毒性不可耐受(n=55)紫杉醇90mg/m2d1,d8,d15贝伐珠单抗10mg/kgd1,d15q4w直至PD或毒性不可耐受(n=111)AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.研究

设计入组标准年龄>18岁，PS0-2非鳞病理既往≤2线治疗进展后既往接受含铂化疗及培美曲塞化疗后允许既往接受过贝伐珠单抗排除标准既往接受过紫杉类化疗有症状脑转移有咳血史、大血管浸润一线居多男性72%中位年龄59.7(18.6-81.8)吸烟者90%PS0-1:91%一线→二线第21页/共38页贝伐单抗+紫杉醇Vs.多西他赛AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.PR,%5.522.5SD,%52.749.5CR,%00DOCN=55wPBN=109P值DCR,%58.272ORR.%5.522.50.006[95%CI][0.0%-11.5%][14.8%-30.3%]PD,%34.518.9未完成/未评估,%7.39.08周缓解率统计学假设中位PFS有1.5个月的提高（从2.5个月到4个月）入组时间2年，随访时间1年第22页/共38页贝伐单抗+紫杉醇Vs.多西他赛AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.安全性中性粒下降31(56.4%)50(45.9%)0.2125(45.5%)21(19.3%)<0.001粒细胞下降性发热4(7.3%)1(0.9%)0.024(7.3%)1(0.9%)0.02血液毒性42(76.4%)80(73.4%)0.6828(50.9%)22(20.2%)<0.001DOCN=55wPBN=109P值血小板下降13(23.6%)13(11.9%)0.0500NA贫血33(60.0%)62(56.9%)0.714(7.3%)2(1.8%)0.08DOCN=55wPBN=109P值任何级别3-4级第23页/共38页贝伐单抗+紫杉醇Vs.多西他赛AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.安全性脱发19(34.5%)32(29.4%)0.512(3.6%)00.05神经病变15(27.3%)54(49.5%)0.00709(8.3%)0.03乏力27(49.1%)62(56.9%)0.343(5.5%)9(8.3%)0.52DOCN=55wPBN=109P值便秘021(19.3%)<0.00100NA栓塞事件08(7.3%)0.0405(4.6%)0.11DOCN=55wPBN=109P值任何级别3-4级恶心12(21.8%)24(22.0%)0.9801(0.9%)0.48腹泻12(21.8%22(20.2%)0.8100NA口炎5(9.1%)19(17.4%)0.1601(0.9%)0.48呕吐6(10.9%)15(13.8%)0.6001(0.9%)0.48食欲下降11(20.0%)25(22.9%)0.671(1.8%)2(1.8%)1出血

1(1.8%)49(45.0%)<0.00101(0.9%)0.48高血压022(20.2%)<0.00108(7.3%)0.04蛋白尿022(20.2%)<0.00100NA肾功能衰竭7(12.7%)12(11.0%)0.7500NA第24页/共38页终止研究后治疗55例接受多西他赛治疗患者中：21例患者（38.2%）进展后交叉至紫杉醇联合贝伐珠单抗组13例患者（23.7%）未交叉，但在终止研究后60天内接受治疗109例接受紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗患者中：9例患者（8.3%）进展后交叉至多西他赛组57例患者（52.3%）未交叉，但在终止研究后60天内接受治疗AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.中位PFS2，月[95%CI]4.9[3.1-6.2]1.7[1.1-2.2]1.9[1.1-2.2]1.9[1.7-2.6]贝伐单抗+紫杉醇Vs.多西他赛研究结论：每周紫杉醇联合贝伐珠单抗ORR及PFS均优于多西他赛，降低38%进展风险血液学毒性显著低于多西他赛组III期研究ULTIMATE提出了每周紫杉醇联合贝伐珠单抗作为晚期非鳞NSCLC患者二、三线治疗的新治疗选择尚缺乏更强有力的依据第25页/共38页PS：0-2接受过一线治疗主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、安全性贝伐单抗+多西他赛Vs.多西他赛MasayukiTakeda.etal.Bevacizumabbeyonddiseaseprogressionafterfirst-linetreatmentwithbevacizumabpluschemotherapyinadvancednonsquamousnon-smallcelllungcancer(WestJapanOncologyGroup5910L):Anopen-label,randomized,phase2trial.Cancer.2016Apr1;122(7):1050-9.晚期NSq-NSCLC(n=100)R1:1多西他赛60mg/m2d1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=50)

多西他赛60mg/m2d1,q3w+贝伐单抗15mg/kgd1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=50)研究设计：开放、随机对照、II期第26页/共38页贝伐单抗+多西他赛Vs.多西他赛MasayukiTakeda.etal.Cancer.2016Apr1;122(7):1050-9.PFS（月）贝伐单抗+多西他赛4.4多西他赛3.4OS（月）贝伐单抗+多西他赛13.1多西他赛11.0REVEL研究雷莫芦+多西：mPFS=4.5（月）mOS=10.5（月）第27页/共38页贝伐单抗+多西他赛Vs.多西他赛MasayukiTakeda.etal.Cancer.2016Apr1;122(7):1050-9.第28页/共38页贝伐单抗+多西他赛Vs.多西他赛MasayukiTakeda.etal.Cancer.2016Apr1;122(7):1050-9.研究结论：贝伐单抗联合多西他赛在PFS、OS及ORR均优于多西他赛，降低29%进展风险贝伐单抗联合多西他赛未显著增加血液学及非血液学毒性第29页/共38页PS：0-1一线接受含铂双药治疗的二线日本患者（未接受过EGFR-TKI）EGFR野生型主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、DCR、安全性雷莫芦单抗+多西他赛Vs.多西他赛YohK.etal.LungCancer.2016Sep;99:186-93.晚期NSCLC(n=157)R1:1多西他赛60mg/m2d1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=81)

多西他赛60mg/m2d1,q3w+雷莫芦单抗10mg/kgd1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=76)研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、II期第30页/共38页雷莫芦单抗+多西他赛Vs.多西他赛YohK.etal.LungCancer.2016Sep;99:186-93.PFSOSORR(%)(95%CI)DCR(%)(95%CI)雷莫芦单抗+多西他赛28.9%(19.1%-40.5%)78.9%(68.1%-87.5%)安慰剂+多西他赛18.5%(10.8%-28.7%)70.4%(59.2%-80.0%)REVEL研究雷莫芦+多西：mPFS=4.5（月）mOS=10.5（月）第31页/共38页雷莫芦单抗+多西他赛Vs.多西他赛YohK.etal.LungCancer.2016Sep;99:186-93.研究结论：雷莫芦单抗联合多西他赛生存获益均优于多西他赛，降低17%进展风险雷莫芦单抗联合多西他赛未显著增加血液学及非血液学毒性第32页/共38页PS：0-1接受过一线治疗REVEL研究东亚人群亚组分析主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性雷莫芦单抗+多西他赛Vs.多西他赛ParkK.etal.CancerResTreat.2016Feb22.晚期NSCLC(n=89)R1:1多西他赛75mg/m2d1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=46)

多西他赛75mg/m2d1,q3w+雷莫芦单抗10mg/kgd1,q3w直至PD或毒性不可耐受(n=43)研究