抗高血压药及利尿药

抗高血压药及利尿药第1页/共103页第十章抗高血压药和利尿药第2页/共103页

高血压指动脉血压升高超过正常值的心血管疾病成人正常血压范围

收缩压/舒张压=140mmHg/90mmHg

高血压的诊断标准第3页/共103页高血压是脑卒中，心力衰竭，肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。

90%以上的高血压病因不明，为原发性高血压。部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，为症状性高血压。原发性高血压可以通过应用抗高血压药物控制血压，延长高血压病患者的寿命。第4页/共103页血压的高低：取决于循环血量，外周血管阻力和心排出量。调节：主要通过交感神经和肾素血管紧张素-醛固酮系统进行调节。抗高血压药物按机理分为（1）作用于交感神经系统的药物（2）血管扩张药（3）作用于肾素血管紧张素的药物（4）钙离子通道拮抗剂。利尿药在临床上也用于高血压的治疗。第5页/共103页第一节抗高血压药第6页/共103页交感神经药物主要包括:(1)中枢神经系统药物;(2)神经节阻断药物;(3)β-肾上腺素受体拮抗剂;(4)α-肾上腺素受体拮抗剂;(5)混合α/β肾上腺素受体拮抗剂;(6)肾上腺素能神经元阻滞剂。第7页/共103页作用于中枢神经系统的药物特点：具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用。代表药物：甲基多巴和盐酸可乐定第8页/共103页盐酸可乐定及其类似物作用机制：选择性的激动位于延髓孤束核次级神经元突触后膜的α2-受体和位于延髓腹外侧网状结构的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经活性降低，导致血压下降。第9页/共103页作用于神经末梢的药物1918年报道，印度用萝芙木植物治疗毒蛇咬伤，且作为镇静、镇痛药物。研究表明：有效成分为利舍平，地舍平和美索舍平。降压机理：干扰交感神经末梢，使其递质耗尽，使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张，引起血管舒张，降压第10页/共103页利舍平（利血平）第11页/共103页利舍平本品C-15,C-20上的氢和C-17上的甲氧基为α-构型。C-16,C-18为β构型(由利舍平酸成内酯不发生转向确定）。本品在光和热的影响下，3β-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。在光和氧的作用下发生氧化，引起利舍平分解。应避光保存。水溶液比较稳定，最稳定的pH为3.0.在酸，碱催化下水溶液发生水解，碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，利舍平酸也有活性。第12页/共103页构效关系（1）16位，18位的酯基，17位的甲氧基对于其抗高血压活性至关重要，将酯键水解或脱甲基，活性减弱或消失；（2）C,D环芳构化，活性消失。将11或17位甲氧基除去仍保持活性。第13页/共103页神经节阻断药作用：主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。药物结构特点：具有位阻的胺类或季铵类化合物代表药物：美卡拉明，潘必啶第14页/共103页作用强而可靠，没有选择性，故副作用多。季胺类药物口服给药吸收效果差，一般注射用药。作用发生快而强，一般用于高血压危象。有新药代替，一般高血压不用第15页/共103页

血管扩张药血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和体液系统而直接松弛血管平滑肌的药物降压作用强，不抑制交感神经，对体位性低血压作用不明显按机理分为两类：钾通道调节剂和NO供体药物

第16页/共103页钾通道调节剂钾通道调节剂：苯并肽嗪类衍生物，米诺地尔，吡那地尔苯并肽嗪类衍生物的代表：肼屈嗪。具有中等强度的降压作用第17页/共103页

米诺地尔（长压定）

Minoxidil

6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺，3-氧化物

第18页/共103页本身无药理活性，胃肠道吸收后，在肝脏中经磺基转移酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯，使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。米诺地尔口服吸收后30min内起效。2-8h其作用达最大，持续时间为2-5d。副作用之一为多毛症，作为治疗男性脱发外用药。第19页/共103页临床用途

用于中、重度高血压的治疗局部给药用于男性斑秃改善第20页/共103页NO供体药物代表药物：硝普钠（亚硝酸铁氰化钠）作用机理为：在体内被代谢为NO，激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，使cGMP（环磷酸腺苷）的形成增加，导致血管扩张用于治疗高血压危象和难治性心力衰竭。硝普钠光照易分解，静脉注射时需避光，长期或大剂量使用时可引起氰化物中毒和甲状腺功能低下的症状。第21页/共103页血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂三方面内容：肾素-血管紧张素-醛固酮系统ACE（血管紧张素I转化酶）抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂第22页/共103页

肾素-血管紧张素-醛固酮系统

是一种复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必须的高效系统。系统两个主要部分：肾素和血管紧张素转移酶。第23页/共103页第24页/共103页

血管紧张素原是一种α2球蛋白，分子量为58000至61000.包含452个氨基酸，存在于血浆，在肝脏中不断合成、分泌。肾素是一种天冬酰胺蛋白酶，它能催化血管紧张素原，使其Leu10-Val11肽键断裂，转化为血管紧张素Ⅰ（非活性10肽）。血管紧张素Ⅰ在血管紧张素Ⅰ酶（ACE)的作用下，使其Phe8-His9肽键断裂，生成血管紧张素Ⅱ(活性8肽），最后在氨肽酶作用下转化为能使醛固酮分泌的血管紧张素Ⅲ并灭活。血管紧张素Ⅱ是一种作用极强的肽类血管收缩剂，在高血压病中产生重要作用。第25页/共103页血管紧张素转化酶抑制剂共分为3类1.含巯基的ACE抑制剂卡托普利2.二羧基的ACE抑制剂马来酸依那普利3.含有膦酰基的ACE抑制剂福辛普利第26页/共103页含巯基的ACE抑制剂1965年，从巴西蛇毒中分离出了替普罗肽，对ACE具有较大的抑制作用，可降低继发性高血压。缺点;本身为九肽结构，口服活性差，无良好临床价值。用途：作为抗高血压药物的先导物第27页/共103页ACE与底物作用的研究发现了一种底物（D-2-苯基琥珀酸），能抑制羧肽酶A，而羧肽酶A与ACE性质类似第28页/共103页结果表明：1.带负电荷的氨基酸底物的羧基接到了酶的带正电荷的Arg-145的氨基上。2.酶的疏水“口袋”与底物的芳香基或非极性残基进行了特异性的结合3.锌离子位于不稳定的肽键附近，使带负电的四面体中间态保持稳定仿照合成抑制羧肽酶A结构的底物，创制新药-卡托普利第29页/共103页卡托普利

Captopril巯甲丙脯酸开博通第30页/共103页结构和命名1-[(2S)-2-甲基-（3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid第31页/共103页结构特点二肽结构两个手性碳(S，S)第32页/共103页卡托普利结构中有两个手性中心Ｓ，Ｓ构型。具有酸性PKa13.7，巯基弱酸性PKa29.8巯基的存在使卡托普利易于被氧化，发生而聚反应形成二硫键代谢：40℅-50℅药物以原形排泄，剩下的以二巯聚合体或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式排泄。第33页/共103页卡托普利与ACE相互作用图示酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子结合酶吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合第34页/共103页临床应用

适用于各型高血压

——同时扩张小动脉和小静脉

——可减轻心脏负荷、改善心功能尤适合于并发心肌梗塞和肾病综合症的患者第35页/共103页不良反应皮疹味觉丧失

—与结构中含巯基有关

蛋白尿第36页/共103页第37页/共103页依那普利

赖诺普利

福辛普利

普利类药物第38页/共103页第39页/共103页二羧基的ACE抑制剂马来酸依那普利NHNHOOOHOO第40页/共103页依那普利苯丁酯脯氨酸NHNHOOOHOO改善吸收可进入中枢体内水解

——游离出羧基可选择性地与活性中心的结合很强的ACE抑制剂第41页/共103页

巯基换成羧基增加氨基

引入第二个羧基后，影响口服吸收成单乙酯，为前药结构衍化第42页/共103页依那普利水溶液在PH3时最为稳定，水溶液可水解为依那普利拉和吡嗪双酮衍生物依那普利是依那普利拉的乙酯，依那普利拉为长效的血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利为其前体药物。经口服给药，依那普利水解代谢活化为依那普利拉。第43页/共103页赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸无须酯化羧基活性很强口服吸收性好服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄第44页/共103页含有膦酰基的ACE抑制剂

福辛普利含磷酰结构以磷酰基与ACE酶的Zn++结合

在体内可经肝或肾双通道代谢而排泄如肝功能不佳，在肾代谢如肾功能损伤，则在肝代谢无蓄积毒性

第45页/共103页血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于血管紧张素II受体天-精-缬-酪-异-组-脯-苯第46页/共103页血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质强烈的收缩外周小动脉的作用促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮进一步重吸收钠离子和水增加了血容量第47页/共103页药物发现(计算机模拟)第48页/共103页

计算机模拟设计了1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物

——在体外能拮抗血管紧张素II的受体

——有较好的选择性

——但作用很弱药物设计第49页/共103页药物结构改造

找到可以口服，高活性的氯沙坦第50页/共103页血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦

第51页/共103页结构与化学名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）

[1，1′-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇4NNNNNNOHCl25141'2'5H第52页/共103页本品能特异性的拮抗血管紧张素Ⅱ受体AT1，阻断循环和局部组织中血管紧张素Ⅱ所致的动脉血管收缩，交感神经兴奋和压力感受其敏感性增加等效应，强力持久的降低血压使收缩和舒张压均下降在胃肠道迅速吸收，生物利用度35％.第53页/共103页

本品对血管紧张素II受体有较高的亲和力和选择性对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用代谢物也有抗高血压活性

作用特点第54页/共103页临床用途

特异性的降血压药强力而持久地降低血压使收缩压和舒张压均降低长效药物为一日一次给药第55页/共103页氯沙坦的合成第56页/共103页厄贝沙坦缬沙坦

沙坦类药物第57页/共103页构效关系第58页/共103页第59页/共103页钙离子拮抗剂作用机理：Ｃa2﹢是兴奋-收缩偶联作用的关键元素，兴奋-收缩偶联作用发生在心血管系统内，Ｃa2﹢扮演了细胞信使的角色，能够联结细胞内外的兴奋效应。细胞内Ｃa2﹢浓度的增加将导致Ｃa2﹢与调节蛋白结合，也就是位于心肌和骨骼肌的心肌钙结合蛋白或者与位于血管平滑肌的钙调素结合。最初结合使位于肌动蛋白分子上的肌球蛋白结合位点显露出来，肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互作用引起肌肉收缩。一旦细胞内Ｃa2﹢浓度下降，这些过程将朝相反方向发展，Ｃa2﹢从结合位点脱离，肌球蛋白的结合位点被隐蔽，肌动蛋白和肌球蛋白不再相互作用，肌肉收缩停止。依据Ｃa2﹢通道的激活方式，Ｃa2﹢通道分为电压依赖性和受体操纵性。第60页/共103页离子通道跨膜的生物大分子作用类似于活化酶、具有离子泵的作用，产生和传导电信号

参与调节人体多种生理功能第61页/共103页第62页/共103页离子通道的类型

钾离子通道钠离子通道氯离子通道钙离子通道+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+__+Na+,

K+-ATPaseATPNa+KCa++Cl-NaK+K+细胞膜第63页/共103页离子通道作用示意图第64页/共103页离子通道的作用作用于心肌和血管平滑肌细胞以电活动形式表现兴奋性的发生和传播

离子通道异常导致疾病尤其是心血管疾病的产生

药物尤其是心血管药物设计的靶点第65页/共103页离子通道的研究现状钙通道药物研究得最成熟作用于钙离子通道的物质

——较多的化合物、金属离子、动植物毒素等第66页/共103页

钙通道阻滞剂选择性地阻滞Ca2+经钙离子通道进入细胞内减少细胞内Ca2+浓度也被称为钙离子拮抗剂+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+__+Na+,

K+-ATPaseATPNa+KCa++Cl-NaK+K+细胞膜第67页/共103页以化学结构分类：1，4-二氢吡啶类硝苯地平苯基烷基胺类维拉帕米苯并噻嗪类地尔硫卓二氨基丙醇醚类钙离子拮抗剂的分类第68页/共103页1，4-二氢吡啶类二氢吡啶类为特异性高，作用强，具有很强的扩血管作用钙离子阻滞剂的特点，更高的血管选择性针对特定部位的血管系统（如冠状血管、脑血管）减少迅速降压和交感激活的副作用改善并增加抗动脉粥样硬化作用第69页/共103页硝苯地平

Nifedipine

心痛定第70页/共103页结构与化学名1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）

-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）

-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester第71页/共103页立体结构第72页/共103页硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物其结构含有一个对称二氢吡啶衍生物部分本品的生物利用度近100%，其吸收不受食物影响，血药浓度稳定。主要在肝脏代谢为氧化的吡啶衍生物，代谢物无药理活性。本品的1，4-二氢吡啶环上所连接的两羧酸酯结构不同，临床上用其外消旋体。第73页/共103页作用特点特异性高副作用小

——适合长期用药

有很强的扩血管作用在整体条件下不抑制心脏

——适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等

可与β-受体阻滞剂、强心甙合用第74页/共103页临床用途

预防和治疗冠心病型心绞痛适用于原发性高血压

——对高血压急症和重度高血压疗效较好对顽固性心力衰竭也有良好的疗效第75页/共103页地平类药物尼莫地平尼卡地平尼索地平氨氯地平第76页/共103页氨氯地平第77页/共103页药用形式：马来酸盐，甲（苯)磺酸盐结构特点：C4位为手性碳，左旋体为优选体特点：起效慢，作用时间长，生物利用度100%代谢：在肝脏氧化为吡啶衍生物用途：治疗高血压和缺血性心脏病第78页/共103页氨氯地平合成路线第79页/共103页对氨氯地平的评价口服吸收好生物利用度高不受食物影响药效持续时间长不良反应轻微耐受性较好第80页/共103页结构通式第81页/共103页构效关系1，4－二氢吡啶环是必需的

——改为吡啶环则活性消失

——环上氮带氢原子活性最佳2，6－二位取代基大多数为低级烷烃3，5－二位取代基为甲酸酯基

——如换为乙酸酯基则活性降低C4为手性时，有立体选择作用

——S-异构体的活性大于R-异构体4-位苯环上取代基应为吸电基团

——位于邻、间位为宜第82页/共103页(2S-顺式)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2,3-二氢-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮(2S-cis)-3-Acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one

盐酸地尔硫卓

Diltiazem芳烷基胺类第83页/共103页苯硫氮卓类结构中有两个手性碳原子，具有四个立体异构体，即反式d-和l-异构体，以及顺式d-和l-异构体，活性大小顺序为顺式d->顺式dl->顺式l->反式dl-体,临床仅用d-cis异构体。口服吸收迅速完全，但有较高的首过效应，导致生物利用度下降。本品也是一个高选择性的钙离子拮抗剂，具有扩张血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强扩张作用，临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病第84页/共103页维拉帕米盐酸盐

Verapamilhydrochloride

异博定

第85页/共103页具有手性中心、光学异构体化学稳定性好，在加热、光化学降解条件、酸碱水溶液中均能保持不变，口服后经肝脏代谢，生物利用度为20%第86页/共103页非选择性钙离子拮抗剂1.氟桂利嗪2.苄普地尔苄普地尔是一个碱性药物，其氮杂戊环的pKa值大约为10，在生理值下，氮杂戊环基本上被离子化。苄普地尔本身具有高脂溶性。在非离子化的状态下，它的理论pKa值为5.8，而在生理值下，它的实测pKa值为2.0

苄普地尔能治疗慢性稳定性心绞痛。第87页/共103页第88页/共103页第二节利尿药大多数利尿药会影响原尿的重吸收，也会影响K*，Na*，Cl等各种电解质的浓度和组成比例。通过促进水和盐排泄而减低血容量以降低血压的药物一般和其它抗高血压药物联合使用第89页/共103页大多数利尿药会影响原尿的重吸收，也会影响K+,Na+,Cl-等各种电解质的浓度和组成比例。在临床上利尿药常作为抗高血压药物。这是因为它们具有如下作用来影响血压的下降。1排钠利水，降低血容量；2原发性高血压患者的肾上腺B2受体密度增加，可达到正常人的2倍，长期服用利尿药后，可使B2受体密度下降40%，从而使交感神经冲动所产生的血管收缩作用的敏感性下降;3利尿药间接使细胞内Na+降低，阻止了高血压患者的钠钙交换倒流，也调节了血压

第90页/共103页利尿药分类钠钾氯协转运抑制药碳酸酐酶抑制剂钠氯协转运抑制药阻断肾小管上皮Na+通道药物盐皮质激素受体阻断药第91页/共103页碳酸酐酶抑制剂催化二氧化碳和水生成碳酸的一种酶，碳酸可解离为H+和HCO3，而H+在肾小管腔中可与Na+交换，使Na+被吸收。碳酸酐酶被抑制时，可使H2CO3形成减少，造成肾小管内可与Na