药理重点总结(部分)

第一章绪论

药物：是指可以改变或查明机体的生理功能及疾病状态，可以用于预防、诊断和治疗疾病的

物质

药物和毒物之间无严格界限，毒物是指在较小剂量即对机体产生毒害作用，损害人体健康的

化学物质，任何药物剂量过大均可产生毒性。

药理学：是研究药物与机体(含病原体)相互作用及作用规律的学科，它既研究药物对机体

的作用及作用机制，又研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。

第二章药物代谢动力学

第一节药物分子的跨膜转运

-药物通过细胞膜的方式：

(1)滤过：药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道由细胞膜的一

侧到达另一侧，为被动转运方式。

(2)简单扩散：非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差

通过细胞膜，也是一种被动转运方式，故又称被动扩散。其通过速度与膜两侧药物

浓度差药物脂溶性呈正比。

药物脂溶性以辛醇/水或橄榄油/水分配系数定量。

药物在兼备脂溶性与水溶性才能迅速通过细胞膜。

分子状态药物疏水而亲脂，已通过细胞膜;离子状态药物极性高，不易通过脂质层，

这种现象称为离子屏障。

弱酸性药物在酸性环境下不易解离，非离子型多，脂溶性大，容易跨膜转运：而在

碱性环境下易解离，离子型多，脂溶性小，不易跨膜转运。碱性药物则相反。

(3)载体转运：许多细胞膜匕具有特殊的跨膜蛋白，控制体内的一些重要的内源性生理

物质和药物进出细胞。跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生性物质结合后，发生构

型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质药物释出，具有选择性，饱和性，

竞争性的特点。主要包括主动转运(耗能，可逆浓度)和易化扩散(不耗能实际上

是被动转运)

1被动转运(passivetransport)：

药物自浓度高的一侧不耗能地扩散到浓度低的一侧，浓度差越大，扩散越快，直至两侧浓

度相等。

⑴特点：不耗能，顺浓度差转运。

⑵分型：a.简单扩散(脂溶性扩散)b.滤过(水溶性扩散)c.易化扩散

被动转运的特点：

•弱酸药在碱性体液中易解离，弱碱药在酸性体液中易解离

•膜两侧pH不等时，弱酸性药物易由酸侧扩散至碱侧，弱碱

药易由碱侧扩散至酸侧

•转运平衡时，弱酸药在碱侧体液中浓度高，弱碱药在酸侧

浓度高

•调整生物膜两侧体液的pH,可改变药物的跨膜转运

2主动转运(activetransport)：

药物逆浓度或电位梯度差转运的过程。

特点：耗能，需要特异性载体(有饱和现象、竞争性抑制)，使药物集中在某一器官或组

织，主要在神经元、肾小管、肝细胞中进行。

3膜动转运(cytosis)

胞饮(pinocytosis)：某些液态蛋白或大分子物质通过膜内陷形成小泡进入细胞内。

胞吐(exocytosis):大分子物质转运出细胞外。

二影响药物跨膜转运的因素:

①膜性质与面积

②膜两侧的血流量

③Fick定律

④药物的脂溶性及其解离度和膜两侧的pH

第二节药物的体内过程

（1）吸收：药物从给药部位进入血液循环的过程。

不同途径给药时药物吸收的速度和程度可不同，因而影响药物作用的快慢和效应的强

弱。

影响药物吸收的因素：

1给药途径

首关消除（首过效应）：从胃肠道吸收入门静脉的药物在到达全身血循环前，第一次通

过肝脏时部分药物被破坏，使进入体循环的药量减少。

2.药物的理化性质及胃肠道pH

3.药物的剂型

4.吸收环境：胃肠道功能、血液循环状态、食物、联合用药等。

（2）分布：药物吸收进入血液循环后向各组织、器官转运的过程。

多数药物呈不均匀分布并处于动态平衡之中，这种不均匀分布不仅与药效而且与毒

性有关.

影响药物分布的因素：

1.体液pH值和药物理化性质（分子大小、脂溶性、极性等）。

2.药物与组织亲和力。碘，四环素

3.局部器官血流量。

4.血浆蛋白结合率：血液中药物按一定比例与血浆蛋白结合，主要为白蛋白。具有可

逆性（游离型药物+血浆蛋白——结合型药物）和非特异性（药物与血浆蛋白的结合

是非特异性的，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换。使被置换出来的药

物药效增强，毒性增大。）两种特点。

结合型不能跨膜转运，药理活性暂时消失，不被消除，作用时间延长。

（3）代谢：指药物在体内发生的化学结构和药理活性的改变，也称生物转化。

①药物代谢的意义：

1.改变药物的药理活性：

♦由活性药物转化为无活性的代谢物——灭活。

♦由无活性或活性较低的药物转变为有活性或活性

强的代谢物——活化。

♦形成有毒性的代谢产物

2.将药物转化为易于排泄的代谢产物：

代谢后的产物水溶性加大，不易被肾小管重吸收，利于自肾排出

②药物代谢部位：

•肝脏是最主要的药物代谢器官

•胃肠道、肺、皮肤、肾也可产生代谢作用

③药物代谢反应：

第一相反应：包括氧化、还原、水解，使药物分子结构中引入或暴露极性基团，如产生

羟基、部基、氨基等。第一相反应后的产物多数失去活性，少数仍有活性或生成毒性产

物

第二相反应：结合反应，药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸、

硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等共价结合，生成极性大，无活性的结合物经尿排出。

④药物代谢酶：

⑴专一性酶：针对特定的化学结构基团进行代谢的特异性酶，如MAO、AchE等

⑵非专一性酶：非特异性酶

肝药酶：肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，存在于肝细胞滑面内质网中，主要是细

胞色素P”o（cytochromeP^o,CYP*o），

能促使数百种药物进行生物转化的酶系统。

⑤药物代谢酶的诱导与抑制：

药酶诱导剂：能使药酶活性t或使之合成加速的药物，可引起自身或合用底物药物

的代谢加速

药酶抑制剂：能使药酶的活性(或合成I的药物，可引起合用底物药物代谢抑制

肝药酶的特点：

・选择性低

•变异性大，个体差异大

•活性可变

(4)排泄：指药物以原形或代谢产物形式排出体外，可经过肾脏、消化道、呼吸和体液排

泄，主要经尿，次经粪排泄。

1.药物的肾脏排泄：肾脏是药物排泄最重要的器官。影响药物从肾脏排泄的因素有

肾小球滤过，肾小管重吸收，肾小管分泌，尿液pH等(pl3页)

2.胆汁排泄：可用于治疗胆道疾病(红霉素、四环素等)

肝肠循环：自胆汁排入十二指肠的结合型药物，在肠中经水解后再吸收的过程。肝肠

循环多的药物血药浓度下降缓慢，作用时间延长。

3.其他排泄途径：肠道、乳腺、肺、唾液、汗液等

第三节房室模型

房室的概念：药物在体内分布复杂而不均匀，为描述方便提出房室概念，以数学的概念

描述药物在体内的转运速率。

1一室模型：假设机体为一匀一单位，给药后，药物迅速分布并达到平衡，并以恒定

的速率常数消除。

2二室模型：药物在体内不同器官转运的速率有差异时，其转运分布以二室模型解释。

根据机体不同器官血流灌注的不同，人为地将体内器官划分为中央室(指血流丰富，药

物首先进入的区域。包括血浆、心、肝、肾、脑、内分泌腺等)和周边室(指血管较少,

血流缓慢的组织和器官。包括脂肪、皮肤、骨骼、静止状态下的肌肉等)。

单次快速静脉注射药物后，二室模型的C-T曲线分为两个时相：

(1)分布相：快速静注药物后，药物迅速分布到周边室，也被消除。

(2)消除相：药物分布达平衡，血药浓度下降主要由于药物从中央室消除，消除相接近

直线。

第四节药物消除动力学

1一级动力学消除(恒比消除)：单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比。

一级动力学时量曲线形态

描述式：音-=-叱

血

k,

积分后得Ct=Coe-_F5

<汰

人

度

士

对

Is

值

t”2的描述式口〃=摩

K时间时间

一级动力学消除的特点:

(1)血中药物消除速率与血中药物浓度成正比。

(2)进入体内的药量较少，机体代谢或排泄能力未被饱和，体内药物按一定比例

减少。

(3)t"恒定，不因药物浓度高低而变化，也不受给药途径影响。一次用药后约

经5个半率期，消除96%以上。

(4)多次用药时，不能按比例延长药物消除完毕的时间，不要企图增加药物剂量

来延长药效持续时间。

(5)时量关系用普通坐标表示时为曲线，纵坐标改为对数为直线。

2零级动力学消除(恒量消除)：按恒定的速率消除，单位时间内消除的药物量不变。

描述式：dC=KC;O=-K零级动力学消除的时量曲线

dt

国

G=-K.t+CgM

茶

度

对

敷

值

T_0・5C()

「A—~W~

零级动力学消除的特点

(1)药物剂量过大，机体对其消除能力有限，机体以最大

消除速率恒量消除药物。

(2)如“不是恒定值，随血浆药物浓度高低而变化。血药浓度降至最大消除能力

以下时，转为一级动力学消除。

(3)多次用药时，可以超比例地升高血药浓度，消除时间大大延长，易导致蓄

积中毒。

第五节体内药物的药量-时间关系

血药浓度随时间的推移而发生变化的规律，称为时量关系

这种变化以血药浓度(或对数浓度)为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为药-时曲线

(1)单次给药的药一时曲线(P18)

(2)二多次给药的稳态血药浓度

恒比消除或恒量消除的药物，连续恒速或分次恒量给药时，当给药速度大于消除速度时,

血药浓度逐渐升高；当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平，称

稳态血药浓度

第六节药动学重要参数

(1)消除半衰期(halflife,t0):血药浓度下降一半所需时间。意义：确定给药时间间隔，

预测连续给药达到稳态血药浓度的时间，预测停药后药物基本消除的时间

(2)清除率(clearance,CL)：指单位时间内机体能将多少体积血中的药物清除，其表示

单位为L/h,也可按体重计算L/kg/h。CL=kXVd

(3)表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)：药物在体内分布达到平衡或稳

态时，体内药物按此时的血药浓度在体内分布时所需体液容积。

A(体内药物总量，mg)

Vd=-------------------------------------

C(mg/L)

Vd小，表示组织分布少，血药浓度高，排泄快。

Vd大，表示组织分布多，甚至在某些组织浓集，血药浓度低，排泄慢。

不同药物Vd不同，同一药物Vd相当稳定。

(4)生物利用度(bioavailability)：是指非血管给药时，药物制剂实际被机体吸收进入血液

循环的药量占所给总药量的百分率，用F表示。F=A/DxlOO%A：进入血液循环的

药量D：实际给药总量

药物吸收入血的相对量：常用AUC衡量

口服等量药物后的AUC

绝对生物利用度=--------------------X100%

静注等量药物后的AUC

受试药物AUC

相对生物利用度=-------------X100%

标准药物AUC

生物利用度的意义：

•评价药物的吸收率、制剂质量或生物等效性

♦绝对生物利用度可评价同一药物不同给药途径的吸收程度

•相对生物利用度可评价药物剂型对吸收率的影响，反映药物吸收速度对药效的影响,

评价药物有效性和安全性

生物等效性（bioequivalence）：理论上同一药物同一剂型的制剂，生物利用度应当是相同的。

由于制剂工艺的影响，可引起某些制剂的生物利用度的差异，而引起不等效

第三章药物效应动力学

第一节药物的基本作用：

一、药物作用与药理效应：

药物作用：指药物对机体的初始作用，是动因。

药物效应动力学（药效学）：是研究药物对机体的作用及作用机制的生物资源科学。

药理效应使机体器官原有功能水平的改变，功能提高称为兴奋，功能降低称为抑制。相

互转化：过度兴奋转入抑制。药物并不能赋予机体新的功能，只能够改变机体原有功能状态。

多数药物是通过化学反应而产生药理效应的。这种化学反应的专一-性使药物的作用具有

特异性.

药物作用的选择性：全身用药时，在适当剂量下，药物只对某种组织或器官产生明显作

用，对其他组织和器官作用很小或几无影响。

①药物作用选择性的基础

a.药物在体内分布不均匀

b.组织细胞对药物的反应性不同

c.药物与组织细胞的亲合力不同

②选择作用的相对性：随着药物剂量的改变，药物的选择性也随之改变。

③选择性的利与弊：

选择性高，专一性强，可以选择性治疗某种疾病或某一症状。

选择性低，专一性不强，副作用较多。有时利用其作用广泛治疗疾病。

药物作用的方式：

a.直接作用（药物对所接触的器官、细胞直接产生的作用）和间接作用（由于机体的

整体性而通过机体反射机制或生理性调节间接产生的药物作用）

b.局部作用（指药物吸收入血前在用药部位产生的直接作用）和全身作用（指药物从

给药部位吸收入血后分布到机体组织、器官所呈现的作用）

二、药物作用的两重性

1.治疗效果：符合用药目的，能达到防治效果的作用。

对因治疗）：消除原发致病因子，彻底治愈疾病。

对症治疗：用药目的在于改善疾病症状，减轻患者痛苦，不能根除病因。

2.不良反应：不符合用药目的，给病人带来不适或痛苦的反应。

与药物剂量及药理作用相关的：副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应

与用药机体的反应性相关的：变态反应、特异质反应、耐受性和依赖性

（1）副作用：药物在治疗剂量下和治疗作用同时出现的、与治疗目的无关的作用。系药物固

有，较轻微，多为可恢复的功能性变化，可以预知并可以避免或减轻。产生的基础是药物的

选择性低或作用范围广泛。随治疗目的不同治疗作用与副作用可以相互转化。

(2)毒性反应：药物剂量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多时发生的对机体的危害

性反应。毒性反应•般是药物过量药理作用的延伸，可以预知，应当避免发生。

急性毒性：用药剂量过大而立即发生。

慢性毒性：长期用药而逐渐发生的毒性。

特殊毒性：致癌作用，致畸作用，致突变作用

(3)后遗效应：停药后，血药浓度降至阈浓度以下仍然残存的药理效应。如巴比妥引起的宿

醉现象。

(4)停药反应：长期用药后突然停药或减量太快，使原病复发或加重，也称反跳现象。

(5)变态反应：药物作为抗原或半抗原，经接触致敏后所引发的病理性免疫反应，也称过敏

反应。是少数经过致敏的病人对某种药物的特殊反应。反应与药物剂量无关，反应性质与原

有药理效应无关，临床表现各人不同，反应严重程度差异很大。停药后反应逐渐消失，再用

时可能再发。

(6)特异质效应：少数特异体质患者对某些药物的反应特别敏感，是由于先天遗传异常所致

的特殊反应。反应性质与药物固有药理作用基本--致，反应的严重程度与药物剂量相关。

第二节药物的量效关系

药物的药理效应与药物的剂量在一定范围内成比例，称之为剂量一效应关系

窗一效曲线：药物效应随剂量或浓度变化而变化

量-效关系的物质基础：

1.小分子药物与机体大分子相互作用符合质量作用定律;

2.机体大分子受体或酶具有饱和特性

量反应：是指药理效应的强弱是连续增减的量变，可用数和量分级标志者。例如血压、心率、

尿量、血糖浓度等。

质反应：药理效应以阳性或阴性(全或无)表示者。例如死亡与存活、睡眠与觉醒、惊厥与不

惊厥、麻醉与不麻醉等。

效能：药物所能达到的最大效应，反映药物的内在活性。

最小有效量(最小有效浓度)：引起效应的最小药量或最低药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度。

效价强度：能引起等效反应的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力大小。值越小强度

越大。

最小有效量：能引起药理效应的最小剂量，也称为阈剂量。

半数有效量(ED50):能引起50%最大效应(量反应)或50%阳性反应(质反应)时的药量。

半数致死量(LD50):能使50%动物死亡的剂量。

量-效曲线的药理学意义：

•比较药物作用的强弱

•探讨药物作用的机制

•评价药物使用安全性

•了解药物的法定剂量

LD50

Tl=ED^

治疗指数：

治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物安全，但并不绝对安全可靠

LD1一LD5与ED95

安全范围=一^一或社由

ED99之间的范围

安全范围：

第三节药物与受体

-受体研究的历史：

（1）占领学说：受体只有与药物结合才能激活产生效应，而效应的强度与被占领的受体数

量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。配体的亲和力越大，受体就越容易被占领。配

体的效应不仅取决与它们的亲和力，还取决于配体的内在活性a,配体的a介于0与1之间,

内在活性a值愈高，所引起的效应越强。

（2）速率学说：药物的作用取决于单位时间内药物与受体结合、解离的速率。

（3）二态学说：受体构像具有静息态和活化态，二者可以互变。药物可以诱导受体构像变

化，并且与相应状态的受体结合，产生效应。

二受体的概念与特性：

受体：对生物活性物质具有识别能力，并能与之选择性结合，介导细胞内信号转导，触发后

续的生理和药理效应的功能蛋白质。

配体：能与相应受体特异结合的物质，也称第一信使。

受体的一般特性：

•高特异性：引起某一类型受体兴奋的配体化学结构非常相似，但不同光学异构

体的反应可以完全不同。

•饱和特性：受体数目一定，作用于统一受体的配体之间存在竞争现象。

•结合可逆性：配体与受体复合物可解离，原来的配体不是代谢物。

•多样性：统一受体广泛分不到不同细胞而产生拜托效应。

•灵敏性：受体只需要与很低的配体浓度结合就能产生显著反应。

三受体与药物相互作用

受体与药物反应动力学：药物与受体之间通过分子之间的键形成结合，例如共价键、离子键、

氢键、范德华引力等。

根据质量作用定律，药物与受体的相互作用可以表达为：

K：[D][R1

D+R-DR..........EKd=

K,[DR]

推导计算后得

E_[DR1[D]

Emax[RT]Kd+[D]

四作用于受体药物的分类

1激动剂：激动剂agonist：既有亲和力又有内在活性的药物，能与受体结合并激动受体产生

效应，分为完全激动药和部分激动药，前者有较强的亲和力和较强的内在活性（a=l）,可

产生较强的效应，后者有较强的亲和力但内在活性不强（a<l）,效应较弱，有时还可以对抗

激动药的部分效应，表现为部分阻断作用。

完全激动剂一一a=1

部分激动剂一一a<1

反向激动剂一引起与激动药相反的效应

亲和力一一配体与受体结合的能力。

内在活性：配体与受体结合后能够引起效应的能力。

❖亲和力相等时，药物的最大效应取决于内在活性

的大小。

❖内在活性相等时，药物作用强度取决于亲和力。

2拮抗剂：具有亲利力而无内在活性的药物。根据与受体结合后是否可逆，分为两类。

竞争性拮抗剂：能够与激动剂竞争相同受体，降低其亲和力但不降低内在活性。

激动剂量效曲线特点：平行布移，最大效应不变。评价参数：pA2

非竞争性拮抗剂(：能够使激动剂的亲和力和内在活性均降低。激动剂量效曲线

特点：曲线右移，最大效应降低。评价参数：pA2'

五受体分类

1G蛋白偶联受体：G-蛋白是一类GTP/GDP结合蛋白，位于胞浆膜一侧，由a、0、

Y三个亚基组成，包括非活化型(a、B、Y三聚体结合GDP)和活化型(a亚

基结合GTP,与BY亚基分离)

2配体门控离子通道受体：存在于快反应细胞的膜上，由单一肽链往返4次穿透细胞

形成一个亚单位，并由4—5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道。受体激动时离子

通道开放，使细胞膜去极化或超极化，进而引发兴奋或抑制效应。

3酪氨酸激酶受体：存在于细胞膜上，由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞

内催化结构域三部分构成。功能是受体自身具有酪氨酸蛋白激酶的活性，其催化结

构域能够催化自身酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，再对细胞内其他底物

作用，促进其酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶活性，引起细胞效应。

4细胞内受体：位于细胞浆内或细胞核内，调控基因表达。

幽体激素受体：存在于包浆中，在胞内与相应配体结合，分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA

结合的区域，入细胞核，识别特异DNA区段并与之结合，促进其转录。

甲状腺素受体：存在于细胞核内，其信号传递过程与错体激素受体大致相同

六细胞内信号转导：

受体在识别相应的配体或药物并与之结合后，刺激细胞产生胞内信息分子(第二信使)，第二信

使分子将获得的信息增强、分化、整合，然后传递给效应器，发挥特定的生理功能或药理效

应。

第二信使：环磷腺背(CAMP)、环磷鸟背(cGMP)、肌醇磷脂、钙离子、廿烯类

七受体的调节：

受体脱敏:指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。

仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，而对其他的受体激动药的反应性不变，称为激动

药特异性脱敏。若一种类型的受体激动药的反应性下降，对其他的受体激动药的反应性也不

敏感，称为激动药非特异性脱敏。

受体增敏：与受体脱敏相反，可因受体激动药水平降低或长期使用拮抗药所致。

若受体脱敏何增敏只涉及受体密度的变化，则称之为上调或下调。

第四章影响药物效应的因素

药物反应个体差异：不同病人对同一种药物的反应存在着量与质的差别，即使病人的年龄、

性别和生活条件完全相同，对于同一剂量的同一种药也可有不同反应，这种个体与个体间的

差异。可根据个体差异决定是否采用某一种药物和用量大小。

(1)特异性。有些人对某种药物的反应超出该药物正常的药理反应。如器官移植抗排斥药

物，新山地明或赛斯平。

(2)高敏性。有些人对某些药物的作用比一•般人敏感，使用少量就能产生明显的疗效，用

量稍大，就会出现中毒反应。

(3)耐受性。有些人对某些药物的敏感性较低，使用一般常用量时疗效不明显，甚至无效,

也不出现副作用，直至用至最大量，甚至最小中毒量时.才出现疗效，且机体能耐受。对于

具有耐受性的病人，应酌情增量使用这种药物。

第一节药物因素：

1.药物剂型:药物的剂型及其制造工艺影响药物的崩解与溶解；同一药厂的不同的制剂，甚

至不同批号也可能有差异。地高辛的生物利用度不同，血药浓度可差7倍之多。

2.给药途经:不同给药途经可影响药物吸收的剂量与速度，从而影响药物作用的强度与速度；

少数药物可能影响约物作用的性质。

3.联合用药与药物的相互作用

药物的相互作用：两种或两种以上药物同时或先后应用，使原有的药理效应或毒性发生改变。

•药效学的相互作用：不影响药物在作用部位浓度。

•药代学的相互作用：影响吸收、分布（如血浆蛋白置换）、彳斓（如药酶诱导与药

酶抑制）、排泄，改变药物在作用部位的浓度。

第二节机体因素：

1.年龄：

老人：肝肾功能低下，药物代谢与排泄延缓；白蛋白降低，游离药物浓度增高；老年性疾

病，药物作用的靶点改变；用药种类多，药物相互作用增多。

小儿：代谢与排泄功能不完善，注意婴幼儿与成年人药物用量的差别；考虑新生儿、婴幼儿

和儿童的重要特点：

a.生长发育期：激素对体质的影响；中枢抑制对智力的影响；对影响代谢的药物特别敏感。

b.脏器发育不完善：新生儿肝功不完善，对氯霉素转化能力差，可引起灰婴综合征；血脑屏

障发育差，吗啡可引起呼吸抑制；骨、齿发育，四环素引起黄疸。

2.性别：

妇女：发育、月经、妊娠、哺乳期等的差异。女性体重较轻，在使用治疗指数低的药物时，

为维持相同的效应，女性需要较小的计量。女性较男性有较高比例的脂肪和较低比例的水也

可影响药物的分布和作用。

3.遗传因素：

是药物代谢和效应的决定因素。遗传决定药物转运蛋白、代谢酶和受体的性质决定药物效应

的种属差异、种族差异和个体差异。这种差异有先天的也有后天的，主要表现为高敏、低敏

和特异质。

遗传因素是药效产生个体差异和种族差异的主要原因，药物转运蛋白和药物代谢酶的遗传多

态性导致药物体内过程个体差异和种族差异。

4.特异质反应：

由遗传缺陷所引起的特殊反应。通常是有害的，甚至是致命的，与剂量无关。发生率低。例

如：G-6-PD缺乏所致的溶血性贫血；氯霉素引起的再生障碍性贫血等。

5.疾病状态：

疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学得改变。肝肾功能损伤易引起药物体内蓄

积，产生过强或过久的药物作用，甚至毒性作用。回肠或胰腺病，或由于心衰或肾病综合征

导致回肠黏膜水肿时、会因吸收障碍而是药物吸收不完全。

体温过低会显著降低许多药物的消除。

6.心理因素：

安慰剂:不含药物成分仅含赋形剂的制剂，在外观和口味上与有药理活性成分药物完全一致。

对许多慢性疾病如高血压，神经官能症可获得30-50%疗效。可用于新药评价，也可用于保

护性医疗。

非特异性药物作用和非特异性医疗效应是安慰剂的绝对效应，加上疾病的自然恢复，则是安

慰剂效应。

7.长期用药引起的机体反应性变化：

•耐受性：连续用药引起人体对药物的敏感性下降，须逐渐增加剂量才能保持疗效。

•耐药性：反复用药引起肿瘤细胞或病原生物体对药物的敏感性下降。

•依赖性：是机体与药物相互作用产生的•种强迫要求连续或定期使用该药的行为或

其他反应，其目的是感受药物的精神效应，或避免由于停药造成的身体不适。分为

生物依赖性和精神依赖性，包括习惯性和成隐性。

•习惯性：连续用药引起对药物产生心理依赖，中断时会出现主观不适，渴望再次用

药。

•成瘾性：连续用药引起机体对药物产生生理依赖性，一旦停药就会出现一系列生理

功能紊乱的间断现象，称戒断综合征。

第四章传出神经系统药理概论

神经系统解剖学分类：

神经系统包括中枢神经系统和外周神经系统，中枢神经系统包括大脑利脊髓，外周神经

系统包括传入神经和传出神经，传出神经又分为自主神经和运动神经，其中自主神经包括交

感神经和副交感神经。

第一节传出神经系统解剖学分类:

支配：骨骼肌

起源：脑干、脊髓

特点：不换神经元

支配：心肌、平滑肌、腺体

起源：脑干(IH、VH、IX、X)

脊髓(T,-L3).般髓

特点：换神经元

交感神经副交感神经

交感神经起源脊髓胸段全长及腰髓1〜3节段，由此发出节前纤维到达脊柱两旁和前方

的交感神经节，在此交换神经元，发出节后纤维到目标器官.因此其节后纤维较长。

副交感起源于脑干和舐髓第2-4节段，顿部副交感神经的节前纤维走行在第3、7、9、

10对脑神经内，在颅部的副交感神经节交换神经元，发出节后纤维随相应的脑神经到达所

支配的器官.周围部副交感神经节前纤维在器官附近及壁内的副交感神经节内交换神经元,

发出节后纤维到达相应的效应期，节后纤维较短。

副交感神经是植物性神经的一部分，分为脑部和舐部。交感神经是植物性神经的一部分。

由中枢部、交感干、神经节、神经和神经丛组成。中枢部为交感神经的低级中枢，位于存髓

胸段全长及腰髓1-3节段的灰质侧角。

机体内脏器官一般都接受交感和副交感神经双重支配，交感神经和副交感神经对统一器

官的作用既互相拮抗，又互相统一.交感神经兴奋性增强，副交感神经兴奋性减弱，心跳加

快，血压升高，支气管扩张，瞳孔扩大，消化活动受抑制等,机体代谢加强，能量消耗加快,

以适应环境的剧烈变化；而当机体处于安静或睡眠状态时，副交感神经兴奋性增强,交感神

经相对抑制，出现相反的症状,有利于体力的恢复和能量的储存.

第二节传出神经系统的递质和受体

传出神经系统的递质

(1)神经化学传递学说的发展史

(2)递质传递的解剖结构-突触：

神经元之间或神经元与效应细胞之间的信息传递往往通过突触(Sinapse)进行的，其中

神经细胞膜构成突触前膜；次一级神经元或效应器邻近的细胞膜构成突触后膜。在近突触

前膜的神经纤维内有一些亚细胞结构负责合成，贮存递质。例如囊泡，线粒体。囊泡是去甲

肾上腺素，乙酰胆碱等递质合成，转运和储存的重要场所。

(3)胆碱能神经：1全部交感与副交感神经的节前纤维

2全部副交感神经的节后纤维

3少数交感神经的节后纤维(汗腺、骨骼肌血管舒张神经)

4运动神经

去甲肾上腺素能神经：绝大部分交感神经节后纤维

乙酰胆碱(Ach)：

主要在胆碱能神经末梢的胞浆中，由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下合成.

合成后的Ach转运到囊泡中与ATP和囊泡蛋白共存。当神经冲动到达神经末梢时，囊泡中的

Ach以量子释放的形式释放至突触间隙，与突触后膜上的胆碱受体结合，使效应器产生效应。

这种释放方式称为胞裂外排。

去甲肾上腺素(NE或NA)：

合成的原料NE是L-酪氨酸。L-酪氨酸从血液主动转运进入神经元，经酪氨酸羟化酶

催化生成『多巴。L-多巴再经多巴脱竣酶的催化生成多巴胺，多巴胺被囊泡主动摄取，在

多巴胺-羟化酶催化下生成去甲肾上腺素。并与ATP（以4:1的比例）和嗜铭颗粒蛋白组成

复合物的贮存与囊泡中。当动作电位到达交感神经末梢时，NA以胞裂外徘的形式释放至突

触间隙，进而引发突触后效应。

（4）传出神经递质作用的消失：

乙酰胆碱（Ach）：

释放至突触间隙的Ach,在数毫秒之内即被突触后膜上的乙酰胆碱酯酶（AchE）水解为

胆碱和乙酸。乙酸很快进入血浆，胆碱则通过高亲和性主动转运机制，转运至神经末梢内，

用于再合成Ach。抗胆碱酯酶药能够与乙酰胆碱酯酶结合，从而使乙酰胆碱酯酶活性受到抑

制，导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱堆积，产生拟胆碱作用。

去甲肾上腺素（NA或NE）：

主要通过再摄取而失活。NA的摄取有摄取-1和-2之分.摄取T也称神经摄取，释放后

的NA约有75-90%通过摄取T返回神经末梢内.进入末稍内的NA大部分可进一步通过囊泡

转运体主动转运入囊泡中贮存;部分未进入囊泡的NA可被线粒体膜上的单胺氧化酶破坏.

此外许多非神经组织如心肌/血管/肠道平滑肌也可摄取NA,即为摄取-2,亦称非神经摄取.

这种摄取对NA的容量较大，但其亲和力远低于摄取-1.被摄取-2摄入组织的NA并不贮存而

很快被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶和MA0所破坏，可以认为摄取7为贮存型摄取，摄取

-2为代谢型摄取.

传出神经系统的受体：

第一大类为乙酰胆碱受体能与乙酰胆碱结合的受体.乙酰胆碱受体可分为两大类：一

类是对以毒草碱为代表的拟胆碱药较为敏感的毒草碱型胆碱受体，即M胆碱受体，依据不同

的效应器上分布的受体亚型不•样，M胆碱受体5种亚型:Ml,M2,M3,M4,M5。在中枢主

要是Ml,M3,M4亚型，在外周神经的M受体主要是Ml,M2,M3亚型。5种亚型的M受体均

属于鸟核甘酸结合调节蛋白（G蛋白）偶联的超级家族受体一类是对烟碱较敏感的烟碱型胆

碱受体，即N胆碱受体。N胆碱受体根据其分布部位不同可以分为分布于神经肌肉接头N受

体，即Nm受体，神经节N受体及中枢N受体均称为Nn受体。

第二大类受体为去甲肾上腺素受体，能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体。肾上腺

素受体可分为a肾上腺素受体和b肾上腺素受体。a受体亚型主要为a1和a2两种亚型。

而B受体可进一步分为B1,B2,B3三种亚型。

「g受体：分布于血管平滑肌，扩瞳肌

a受体＜

I6受体：分布于突触前股

”P,受体：心脏（正性变时、变力、变传导）

口受体，氏受体：支气管、血管平滑肌

I以受体：脂肪组织（脂肪分解）

传出神经系统受体功能及其分子机制：

1.M胆碱受体：

属于鸟核昔酸结合调节蛋白（G蛋白）耦联的超级家族受体。M受体激动时可使腺甘酸

环化酶活性抑制，激活钾通道或抑制钙通道。

2.N胆碱受体：

属于配体门控离子通道受体，受体与递质结合后，受体变构使通道开放或关闭，改变细

胞膜离子流动状态,使细胞膜去极化或超极化，进而引发兴奋或抑制效应。N胆碱受体由5

个亚单位在细胞膜内呈五边形排列围成离子通道，当Ach与受体结合时，膜通道开放，膜外

的阳离子（以钠离子为主）内流，引起突触后膜的电位变化。

3.肾上腺素受体：

分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器上，与M胆碱受体类似，a受体和B受

体也属于G蛋白耦联受体。a1受体激动可激活磷脂酶，增加第二信使IP3和DAG行测人产

生效应；a2受体激动则可抑制腺甘酸环化酶，并由此使cAMP减少。所有6受体亚型激动

后均能兴奋腺甘酸环化酶，使cAMP增加，产生不同效应。

第三节传出神经系统药物的基本作用及其分类

一.传出神经系统药物的基本作用：

1影响递质的生物合成、代谢转化、转运和贮存

©影响递质合成：密胆碱JACh合成、

a-甲基酪氨酸JNE合成

@影响递质释放：

T释放：麻黄碱.间羟胺［NE释放;卡巴胆碱fACh释放

J释放：可乐定、碳酸锂一JNE释放

@影响递质转运、贮存：利舍平、可卡因

。影响递质转化：胆碱酯酶抑制剂

2直接作用于受体：激动、阻断

三.传出神经系统药物的分类：

r激动M、N受体

r拟胆碱药\激动M受体

（抑制胆碱脂酶

拟似药V

激动a、P受体

主要激动a受体

'拟肾上腺素药＜

主要激动P受体

激动a、d和DA受体

rM受体阻断剂

f抗胆碱药YM受体阻断剂

LN2受体阻断剂

叫、a:受体阻断

a,受体阻断

拮抗药＜

肾上腺素受体阻断药1a2;受体阻断

5、p2受体阻断

I%或%受体阻断

抗肾上腺素能神经药

第六章胆碱受体激动药

胆碱受体激动药可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。乙酰胆碱是中枢和外周

神经系统的内源性神经递质，其主要释放部位在神经突触和神经效应器接头部位，主要作用

为激动M胆碱受体和N胆碱受体。前者主要分布于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞;

后者主要分布于神经肌肉接头（Nm受体）和自主神经节（Nn受体）。

第一节M胆碱受体激动药

胆碱脂类：乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱等

乙酰胆碱（ACh）：

1.血管系统：

（1）血管扩张作用：激动血管内皮细胞的M3受体一释放内皮依赖性舒张因子一平

滑肌细胞松弛

（2）减慢心率（负性频率作用）：使窦房结舒张期自动除极延缓、复极电流增加，

AP达阈值时间延长一心率减慢

（3）减慢房室结和蒲肯野纤维传到（负性传导作用）：延长房室结和普肯耶纤维的

不应期f传导减慢

（4）减弱心肌收缩力（负性肌力作用）：1.作用于心房肌，收缩性（2.作用于心室

肌，兴奋交感神经突触前膜M受体，抑制NE释放

（5）缩短新房不应期：促进心肌细胞K+外流，缩短心房不应期及动作电位时程

2.胃肠道：Ach可明显兴奋胃肠道平滑肌，使其收缩幅度、张力、蠕动增加，并可促

进胃、肠分泌。

3.泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张一膀胱排空

4.其他：腺体：分泌增加

缩瞳孔，调节痉挛（近视）

作用于自主神经节NN受体，交感、副交感神经节兴奋

兴奋运动终板的NM受体，骨骼肌收缩

中枢：外周给药很少产生中枢作用

支气管：收缩

Ach还能兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体

卡巴胆碱（氨甲酰胆碱）：

⑥药理作用拟似ACh

•化学性质较稳定，不易水解，作用时间较长

⑥作用广泛，副作用较多，仅限于眼科局部用

药，治疗青光眼

⑥禁用于支气管哮喘、心衰、动脉硬化、溃疡

二.生物碱类

毛果芸香碱：

1药理作用：

（1）对眼的作用（详见P61）

缩瞳（瞳孔括约肌处M受体兴奋，括约肌收缩。）

降低眼压（缩瞳作用使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的

前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦，使眼内压下降）

调节痉挛（动眼神经兴奋时或毛果芸香碱作用后环状肌向瞳孔中心方向收缩，造

成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合于视近物，而难以

看清远物）

（2）对腺体的作用分泌增加

（3）对平滑肌的作用兴奋收缩

2临床作用：

（1）青光眼：闭角性青光眼（首选）；开角性青光眼早期有效。

（2）虹膜炎：与扩瞳药交替使用，以防止虹膜与晶状体粘连。

（3）其他：口服用于颈部放射后的口腔干燥。

3不良反应：

毛果云香碱过量可引起副交感神经功能亢进，出现M胆碱受体过度兴奋的中毒症状，

如流涎、发汗、恶心、呕吐、视力模糊、头痛等。可用阿托品对抗，滴眼时按住内眦部3〜

5min,以免流入鼻腔增加吸收

第二节N胆碱受体激动药

N胆碱受体有两种Nm和Nn亚型，前者分布于骨骼肌，后者分布于交感神经节、副交

感神经节和肾上腺髓质。

烟碱（尼古丁）脂溶性强，可经皮肤吸收。其兴奋自主神经节的作用呈双向性，即给药

后产生短暂兴奋而后转为时该受体的持续抑制作用。

第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

第一节乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程

胆碱酯酶是一类糖蛋白，分为乙酰胆碱酯酶(Ache)和丁酰胆碱酯酶(Bche)。Ache主

要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的褶皱集中较多，也存在

于胆碱能神经元内和红细胞中。释放至突触间隙的Ach,在数毫秒之内即被突触后膜上的乙

酰胆碱酯的水解为胆碱和乙酸。Bche在肝脏中合成，主要存在于血浆中。

AChE分子表面有两个能与ACh结合的活性部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位.

复合物形成：AChE阴离子部位以静电引力与Ach分子中带正电荷的季筱氮阳离子头结

合，酯解部位丝氨酸羟基以共价键而Ach分子表面的酯结构段基碳结合形成复合物。

水解步骤：

•Ache分子中带正电荷的季筱阳离子头，以静电引力与Ache的阴离子部位结合，同

时Ach分子中段基碳与Ache脂解部位的丝氨酸羟基以共价键结合，形成Ache利

Ach的复合物。

•Ach的脂键断裂，乙酰基转移到Ache的丝氨酸羟基上，使丝氨酸乙酰化，生成乙

酰化Ache,并释放出胆碱。

•乙酰化Ache迅速水解，分离出乙酸，并使Ache游离，使酶的活性回复。

第二节抗胆碱酯酶药

抗胆碱酯酶药分类：易逆性抗胆碱酯酶药和难逆性抗胆碱酯酶药

(1)易逆性抗胆碱酯酶药

一作用机制：与胆碱脂酶结合形成复合物，进而缓慢水解，故对酶有较持久的抑制作用。

多数易逆性抗AChE药分子结构中含有带正电荷的季筱阳离子头和酯结构，如新斯的明分子

表面的带正电荷的季镇阳离子头与AChE阴离子部位相结合，同时其分子表面的酯结构谈基

碳则与AChE酯解部位丝氨酸羟基结合形成复合物。

二药理作用：

1.对骨胳肌兴奋作用最强(可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛)

•抑制AchE

•直接兴奋骨胳肌终板处的N2受体

•促进神经末梢释放Ach

2.对胃肠道、膀胱平滑肌兴奋作用较强

3.对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌兴奋作用较弱，纤体分泌增加，心率加快，支

气管和输尿管平滑肌收缩，心输出量下降，对中枢低剂量兴奋高剂量抑制。

4.对结膜用药，可使结膜充血，并使虹膜边缘的瞳孔括约肌收缩和睫状肌收缩，导致

瞳孔缩小和睫状肌调节痉挛，使视力调节在近视状态。同时房水回流，使眼内压增高。

三体内过程：

口服、皮下或肌内注射给药；口服吸收差；不宜透过血脑屏障；不易透过角膜进入前房，

对眼的作用弱。

四临床应用：

•重症肌无力：一种神经-肌肉接头部位因乙酰胆碱受体减少而出现传递障碍的自身

免疫性疾病。

•术后肠胀气和尿潴流。

•阵发性室上性心动过速。

•解救竞争性神经-肌肉阻滞药过量。

•阿尔茨海默病：老年性痴呆症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床

表现为认知和记忆功能不断恶化，IT常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症

状和行为障碍。皮层下区域存在胆碱能神经缺损,治疗办法为增加中枢神经系统内

胆碱能神经递质。

五不良反应及禁忌症：

•MN样症状：恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌肉颤动。

•胆碱能危象：神经-肌肉接头发生阻滞；有机磷酸酯类中毒表现

•禁忌症：禁用于机械性肠梗阻，尿路梗阻。

六其他易逆性抗胆碱酯酶药：

毗斯的明：作用较新斯的明弱，起效缓慢，作用时间较长。主要用于治疗重症肌无力。

过量中毒的危险较少。

毒扁豆碱：为叔镀类化合物，可进入中枢，表现为M,N胆碱受体兴奋，注射或口服皆

易吸收，易经粘膜吸收，可通过血脑屏障，可治疗青光眼。

（2）难易逆性抗胆碱酯酶药——有机磷脂类

-作用机制:P原子与AChE酯解部位丝氨酸羟基上的。原子结合形成难水解的磷酰化AChE

复合物，使其失活，Ach体内堆积。

有机磷酯类的磷原子具有亲电子性，可与AChE能解部位的丝氨酸羟基上具有亲核性的0

原子以共价键结合,形成难以水解的磷酰化的乙酰胆碱酯酶，使乙酰胆碱酯酶失去水解乙酰

胆碱的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救，磷酰化胆碱酯

酶的磷酰化基团匕的•个烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基磷酰化胆碱酯酶，这种现象称

为“老化”，此时即使再用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，需待新生成AChE才能水

解ACh。

—中毒途径：

皮肤，呼吸道，胃肠道，黏膜。中毒最常见的途径为经皮肤或呼吸道吸入，非职业性中

毒则大多由口摄入。

三急性中毒症状：

1.M样症状:

眼一瞳孔缩小。

腺体一分泌增加。

呼吸系统一支气管平滑肌痉挛，呼吸困难。

胃肠道-恶心、呕吐、腹痛、腹泻。

心血管-心率慢、血压降低;严重时，血压升高.

2.N样症状：

肌束颤动，常先开始于眼睑、颜面小肌肉逐渐扩展至全身；并可导致肌无力和麻痹，

甚至呼吸麻痹。

3.中枢症状：先兴奋后抑制，不安、失眠、震颤、精神错乱、惊厥、意识模糊、共济

失调、反射消失、昏迷、中枢性呼吸麻痹及血管运动中枢抑制。

四有机磷酸酯类中毒与解救

（1）消除毒物：

•脱离现场

•脱去污染衣物，以肥皂水或清水冲洗体表、甲床缝隙、毛发。

•经口中毒者应选用胃管反复洗胃（洗胃液选用微温2%碳酸氢钠溶液或1%盐水，对

硫磷，马拉硫磷禁用氧化剂，敌百虫禁用碱性溶液。）

•导泻硫酸镁

（2）解毒药物：

阿托品：迅速对抗体内乙酰胆碱的M样症状，对N样症状无效，对中枢N受体，无明显

作用，对抗中枢症状较差。应用原则：早期，足量，反复，阿托品化（有机磷中毒患者经应

用一定剂量阿托品后使肌体界限于阿托品最大生理耐受极限与阿托品中毒二者之间的临界

状态具体表现为瞳孔扩大、面潮红、口干、轻度不安。

碘解磷定：碘解磷定具有强而迅速的复活胆碱酯酶的作用，其分子中带正电荷的季胺氮

与磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，进而其胎基与磷酰化胆碱酯酶的磷酰基

形成共价键结合，生成复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定，由尿排出。AChE游离、

恢复活性。其药理作用特点为：

•明显减轻N样症状，骨骼肌作用最明显

•对M样的症状作用较弱

•不能直接对抗体内积聚的Ach的作用

•改善中枢神经系统的中毒症状

•对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异

•早期用药，防止酶“老化”

氯解磷定：水溶液稳定，使用方便，可肌肉注射或静脉给药，作用起效快，不良反应较

少，临床上较常用药理作用：同碘解磷定；临床应用：同碘解磷定；不良反应