第十二章核酸与核苷酸代谢

第十二章核酸与核苷酸代谢第1页，共41页，2023年，2月20日，星期二主要内容一、核酸的消化与吸收二、核酸的分解代谢三、核苷酸的生物合成第2页，共41页，2023年，2月20日，星期二核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶戊糖代谢分解排出小肠第3页，共41页，2023年，2月20日，星期二主要内容一、核酸的消化与吸收二、核酸的分解代谢三、核苷酸的生物合成第4页，共41页，2023年，2月20日，星期二核苷酸的基本结构AMPdCMP腺嘌呤D-核糖磷酸核苷胞嘧啶D-脱氧核糖磷酸脱氧核苷腺苷一磷酸脱氧胞苷一磷酸第5页，共41页，2023年，2月20日，星期二一、核酸的分解

核酸(DNA和RNA)核苷酸Dnase/RNaseDNA酶（DNase）：水解DNA的酶RNA酶（Rnase）：水解RNA的酶第6页，共41页，2023年，2月20日，星期二二、单核苷酸的分解

核酸(DNA和RNA)核苷酸Dnase/RNase核苷或脱氧核苷磷酸核苷酸酶戊糖碱基核苷磷酸化酶/核苷水解酶第7页，共41页，2023年，2月20日，星期二三、嘌呤的分解嘌呤碱的最终代谢产物：尿酸AMPGMP鸟嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤第8页，共41页，2023年，2月20日，星期二尿酸与痛风症(gout)

尿酸是人体嘌呤代谢的终产物，从尿中排出。但尿酸的水溶性较差，当血中浓度超过8mg/dL时可沉积于关节、软组织、肾脏等导致的疾病，称为痛风症。

治疗痛风症药物——别嘌呤醇(allopurinol)：鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤第9页，共41页，2023年，2月20日，星期二四、嘧啶的分解胞嘧啶-NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶CO2+NH3β-氨基异丁酸乙酰CoATAC肝尿素β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸琥珀酰CoATAC糖异生第10页，共41页，2023年，2月20日，星期二主要内容一、核酸的消化与吸收二、核酸的分解代谢三、核苷酸的生物合成第11页，共41页，2023年，2月20日，星期二一、核糖的来源与5-磷酸核糖焦磷酸的生成

P磷酸戊糖通路磷酸核糖焦磷酸(PRPP)+AMP6-磷酸葡萄糖（G-6-P）5-磷酸核糖（R-5-P）ATP第12页，共41页，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成NH2CH2COOHCOOHCH2CHNH2COOHCO(CH2)2CHNH2COOHNH2N10-CHO-FH4123456789嘌呤环合成的原料第13页，共41页，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成（denovosynthesis）途径

从头合成途径的概念

利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为从头合成途径，是体内提供核苷酸的主要来源。合成器官：主要是肝，其次是小肠粘膜、胸腺。第14页，共41页，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成（途径）原料：戊糖：磷酸核糖氨基酸：甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺一碳单位：N10-CHO-FH4CO2其他：ATP等（色氨酸）第15页，共41页，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成途径1.IMP的合成5-磷酸核糖ATPAMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)由谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸逐步合成嘌呤碱基环。IMP(次黄嘌呤核苷酸)5´-磷酸核糖胺谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶P第16页，共41页，2023年，2月20日，星期二嘌呤核苷酸合成特点：在核糖基础上环合碱基第17页，共41页，2023年，2月20日，星期二2.AMP和GMP的合成黄嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸循环第18页，共41页，2023年，2月20日，星期二3.ATP和GTP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶第19页，共41页，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（salvagepathway）1.补救合成途径的概念

利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。2.场所：脑、骨髓等组织3.参与酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）

次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）第20页，共41页，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径4.原料：嘌呤碱、嘌呤核苷、PRPP等5.合成过程：腺嘌呤

+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤

+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤

+

PRPPHGPRTGMP+PPi第21页，共41页，2023年，2月20日，星期二先天缺乏HGPRT——自毁容貌症第22页，共41页，2023年，2月20日，星期二自毁容貌症的发生机制（尿酸）—：负反馈抑制+：前馈调节病因：HGPRT遗传缺陷，使得分解产生的PRPP不能被利用而堆积，PRPP促进嘌呤的从头合成，从而使嘌呤分解产物－尿酸增高。第23页，共41页，2023年，2月20日，星期二先天缺乏ADA━重症联合免疫缺陷病（SCID）ADA：adenosinedeaminase,腺苷脱氨酶病因:主要是T淋巴细胞DNA合成代谢受阻,不能分化成成熟的T细胞，导致严重的免疫缺陷！第24页，共41页，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成代谢（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径6.补救途径的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。第25页，共41页，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成（三）嘌呤核苷酸类似物的抗代谢作用1.嘌呤核苷酸抗代谢物的概念 一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物以竞争性抑制等方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成，这些物质称为核酸抗代谢物。 肿瘤细胞的核酸、蛋白质合成十分旺盛，这些核酸抗代谢物具有抗肿瘤作用。第26页，共41页，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成代谢（三）嘌呤核苷酸类似物的抗代谢作用2.嘌呤核苷酸抗代谢物的主要类型嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤(6MP)6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤(MTX)等第27页，共41页，2023年，2月20日，星期二次黄嘌呤与6-巯基嘌呤的结构次黄嘌呤6-巯基嘌呤SH第28页，共41页，2023年，2月20日，星期二甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX嘌呤核苷酸抗代谢物作用机理表示抑制=第29页，共41页，2023年，2月20日，星期二三、嘧啶核苷酸的合成（一）尿嘧啶核苷酸的从头合成1.尿嘧啶核苷酸的合成合成器官：主要是肝合成原料戊糖：磷酸核糖氨基酸：谷氨酰胺、天冬氨酸CO2其他：ATP等。第30页，共41页，2023年，2月20日，星期二嘧啶碱基合成原料N35CC26CC41NHOOCCH2CH2H2NCOOH天冬氨酸CO2二氧化碳嘧啶环谷氨酰胺C-NH2CH2CHNH2COOHCH2O第31页，共41页，2023年，2月20日，星期二（1）尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成

嘧啶从头合成途径谷氨酰胺

+

HCO3-+H2O氨基甲酰磷酸合成酶II（CPSII）2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸NH4+

+HCO3-

氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ(CPSI)（N-乙酰谷氨酸，Mg2+）氨基甲酰磷酸2ATP2ADP+Pi胞液线粒体线粒体？尿素第32页，共41页，2023年，2月20日，星期二嘧啶核苷酸从头合成途径特点:先环合碱基再与核糖相连氨基甲酰磷酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸二氢乳清酸乳清酸乳清酸核苷酸尿嘧啶核苷酸天冬氨酸氨基甲酰转移酶氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ二氢乳清酸酶二氢乳清酸脱氢酶乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸核苷酸脱羧酶第33页，共41页，2023年，2月20日，星期二2.胞嘧啶核苷酸（CTP）的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiUMP第34页，共41页，2023年，2月20日，星期二三、嘧啶核苷酸的合成（二）嘧啶核苷酸的补救合成途径嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP第35页，共41页，2023年，2月20日，星期二三、嘧啶核苷酸的合成（三）嘧啶核苷酸类似物的抗代谢作用-嘧啶类似物

胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)第36页，共41页，2023年，2月20日，星期二三、嘧啶核苷酸的合成（三）嘧啶核苷酸类似物的抗代谢作用——核苷类似物第37页，共41页，2023年，2月20日，星期二三、嘧啶核苷酸的合成（三）嘧啶核苷酸类似物的抗代谢作用——作用机理

UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮杂丝氨酸表示抑制=第38页，共41页，2023年，2月20日，星期二四、脱氧核苷酸的生成（一）核糖核苷酸的还原脱氧核苷酸是在核苷二磷酸水平上进行还原（NADPH+H+）生成。dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP核糖核苷酸还原酶NADP+NADPH+H+dNDP

NDP

第39页，共41页，2023年，2月20日，星期二（二）脱氧胸腺嘧