第八章镇痛药与镇咳药

第八章镇痛药与镇咳药第1页，共64页，2023年，2月20日，星期一学习要求掌握吗啡、哌替啶的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途熟悉合成镇痛药的结构类型和作用机制与构效关系了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途了解镇痛药的发展第2页，共64页，2023年，2月20日，星期一第一节镇痛药

Analgesics第3页，共64页，2023年，2月20日，星期一镇痛药的分类

植物来源生物碱类半合成高效镇痛药合成镇痛药内源性镇痛物质（肽类）其他类型第4页，共64页，2023年，2月20日，星期一一、天然植物有效成分阿片生物碱－－－吗啡第5页，共64页，2023年，2月20日，星期一吗啡的发现公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病1804年，从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡1927年阐明其化学结构1947年确定分子式1952年全合成成功1968年证明其绝对构型。第6页，共64页，2023年，2月20日，星期一阿片生物碱－－－吗啡吗啡分子的结构与立体化学

吗啡含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）,天然吗啡呈左旋。B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象呈“T”形。第7页，共64页，2023年，2月20日，星期一1.吗啡的化学结构特征与性质3-酚羟基：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易水解失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可还原成饱和环第8页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.吗啡的性质旋光性：天然吗啡呈左旋酸碱两性：D环的叔胺基呈碱性pka8.0A环酚羟基呈弱酸性pka9.9可溶于NaOH或Ca(OH)2,不溶于NH4OH通常利用其碱性与盐酸成盐供临床使用。稳定性：盐酸吗啡水溶液不稳定，易产生氧化反应。原因：结构中的酚羟基.反应机理：游离基反应

氧化产物：双吗啡（主要），N-氧化吗啡（次要）

影响因素：空气中的氧、日光、紫外线及金属离子

最稳定pH范围

pH=4,

防止氧化措施：调节pH3～5，使用中性玻璃并充N2加入抗氧剂，如：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na

第9页，共64页，2023年，2月20日，星期一(1)吗啡的氧化（稳定性）第10页，共64页，2023年，2月20日，星期一(2).吗啡的鉴别与中性FeCl3作用显蓝色（酚羟基特征）与甲醛－硫酸作用显蓝紫色（Marquis反应）与钼酸铵－硫酸作用可产生由紫色蓝色绿色等颜色变化与NaNO2/HCl作用后，加氨水显黄棕色（很灵敏，可用于检查可待因中微量的吗啡）第11页，共64页，2023年，2月20日，星期一吗啡的鉴别第12页，共64页，2023年，2月20日，星期一吗啡的鉴别与HCl或H3PO4共热，可脱水重排为阿朴吗啡，阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，临床用作催吐药

第13页，共64页，2023年，2月20日，星期一吗啡的结构改造与修饰修饰位置与类型1.C3和C6羟基；2.7，8位双键还原3.N-CH3以其他烃基取代第14页，共64页，2023年，2月20日，星期一3.吗啡的结构修饰与半合成镇痛药第15页，共64页，2023年，2月20日，星期一吗啡的结构改造第16页，共64页，2023年，2月20日，星期一(1)吗啡的N-CH3去除，活性丧失；(2)将吗啡的叔胺改成季铵盐，活性显著降低；(3)用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-Phenylethyl－normorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。(4)用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。吗啡的N-CH3的改造第17页，共64页，2023年，2月20日，星期一二、合成镇痛药

吗啡喃类：那洛非尔、丁啡喃苯吗喃类：喷他佐辛、氟镇痛新苯基哌啶类：哌替啶、芬太尼等氨基酮类：美沙酮

其他类：曲马多、苯噻啶等分类第18页，共64页，2023年，2月20日，星期一左啡诺（Levorphanol），镇痛作用约为吗啡的4倍

（一）、吗啡喃类吗啡结构去除E环布托啡烷（Butophanol）是μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用

第19页，共64页，2023年，2月20日，星期一（二）苯吗喃类

吗啡结构去C环，E环

非那左辛（Phenazocine）为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍

喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）具有激动-拮抗双重作用，为κ受体激动剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药。第20页，共64页，2023年，2月20日，星期一喷他佐辛的性质与合成1）叔胺呈碱性可与酸成盐常用盐酸盐2）酚羟基可与FeCl3/H2SO4呈黄色3)双键使KMnO4退色第21页，共64页，2023年，2月20日，星期一喷他佐辛的合成第22页，共64页，2023年，2月20日，星期一（三）哌啶类（Piperidines）吗啡结构去除B环,C环和E环吗啡哌替啶为典型的μ受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l／6～l／8，作用时间较短哌啶类构象式第23页，共64页，2023年，2月20日，星期一哌啶类衍生物作用与吗啡相当作用是吗啡的5倍第24页，共64页，2023年，2月20日，星期一芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，是吗啡的80倍哌啶类衍生物——

芬太尼第25页，共64页，2023年，2月20日，星期一芬太尼的衍生物第26页，共64页，2023年，2月20日，星期一名称ED50(mg/kg)相对强度LD50(mg/kg)治疗指数LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.410000哌替啶、芬太尼及其衍生物的镇痛活性

第27页，共64页，2023年，2月20日，星期一μ受体激动剂作用是芬太尼15-30倍其他芬太尼的衍生物是我国发现的强效镇痛剂，动物实验证明其镇痛作用为芬太尼的58倍，为吗啡的15000倍，是研究镇痛机理和药物-受体相互作用的工具药物第28页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.哌替啶与芬太尼的合成第29页，共64页，2023年，2月20日，星期一芬太尼的合成芬太尼的合成第30页，共64页，2023年，2月20日，星期一芬太尼的合成第31页，共64页，2023年，2月20日，星期一3.哌替啶的性质(1)生物碱的性质与苦味酸作用生成黄色苦味酸盐（m.p188～191℃）与硫酸－甲醛试液作用显橙红色（与吗啡的蓝紫色区别）（2）稳定性具有酯的性质：酸、碱催化下易水解，pH=4时最稳定。但短时间煮沸一般不致破坏。第32页，共64页，2023年，2月20日，星期一4.哌替啶的体内代谢第33页，共64页，2023年，2月20日，星期一(四)苯基丙胺类（Phenylpropylamines）

右丙氧芬也称达尔丰，右旋体有活性，镇痛作用为吗啡的1／15第34页，共64页，2023年，2月20日，星期一美沙酮的性质旋光性：左旋有活性碱性：游离分子呈碱性，常用盐酸盐结构中含有羰基，但羰基特征性质弱不能与苯肼等生成缩氨脲或腙不能被钠汞齐或异丙醇铝等还原第35页，共64页，2023年，2月20日，星期一盐酸美沙酮的合成第36页，共64页，2023年，2月20日，星期一（五）氨基四氢萘类（Aminotetralins）具有激动-拮抗双重作用，成瘾性小第37页，共64页，2023年，2月20日，星期一（六）环己烷衍生物μ阿片受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制作用，阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛的止痛。第38页，共64页，2023年，2月20日，星期一三、阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药

(OpioidantagonistsandAntagonistanalgesics)1、阿片受体拮抗剂纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受体均拮抗，无激动活性第39页，共64页，2023年，2月20日，星期一2、拮抗性镇痛药第40页，共64页，2023年，2月20日，星期一拮抗性镇痛药拮抗性镇痛药具有激动-拮抗双重作用的作用特点。烯丙吗啡可拮抗吗啡的全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，而且几乎无成瘾性，但因镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，故不作为镇痛药物使用。第41页，共64页，2023年，2月20日，星期一阿片受体纯拮抗剂和拮抗性镇痛药

的构象特点1)Snuder认为：在镇痛药三点结合部位外，另有两个连接区域：激动剂结合部位和拮抗剂结合部位2）N上烯丙基完全处于e键时，可与拮抗剂位置结合即为纯拮抗剂；若处于a键时，则相反3）N上烯丙基处于a键和e键位置以一定比率平衡时，则为混合激动－拮抗剂第42页，共64页，2023年，2月20日，星期一三、高效μ激动剂的合成第43页，共64页，2023年，2月20日，星期一

镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大高效μ激动剂——双氢埃托啡第44页，共64页，2023年，2月20日，星期一四、内源性阿片样肽类第45页，共64页，2023年，2月20日，星期一Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-GlnTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-151015Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly20253031强啡肽15101517β-内啡肽第46页，共64页，2023年，2月20日，星期一内源性肽类与吗啡的构象吗啡的构象甲硫氨酸脑啡肽构象第47页，共64页，2023年，2月20日，星期一七、阿片样镇痛药的结构-活性关系(Structure-ActivityRelationshipofOpiodAnalgesics)（一）μ阿片受体激动剂的构效关系吗啡、吗啡喃类、苯吗喃类、苯基哌啶类1、分子中具有一个平坦的芳香结构，可与受体相应部位以范德华引力相结合2、有一个碱性中心，通常为一个叔胺N原子，在生理pH下，大部分电离为阳离子，与受体通过静电引力结合。3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，与受体空穴部分相契合。4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。第48页，共64页，2023年，2月20日，星期一μ阿片受体激动剂的构象特点第49页，共64页，2023年，2月20日，星期一阿片受体模型(ModelsoftheOpiodReceptor)－a.阴离子受点b.适合芳环的平坦区c.凹槽①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应1、三点结合的受体模型从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以下几个药效基团：第50页，共64页，2023年，2月20日，星期一－BACD埃托啡PEO2、四点结合的受体模型A亲脂部位B负离子部位C凹槽D亲脂部位（适合芳环的平坦区）第51页，共64页，2023年，2月20日，星期一（二）内源性阿片肽类构效关系内源性阿片样肽类有以下共同特点：①所有内源性阿片样肽类的前5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或甲硫氨酸脑啡肽相同。②所有内源性阿片样肽类第一个氨基酸均为酪氨酸，而且是活性必需的氨基酸，去除酪氨酸的酚性羟基或碱性氨基将失去活性。酪氨酸游离氨基上的氢被甲基或烯丙基取代，可得到激动剂或拮抗剂，但必需维持它的碱性特征。阿片样肽结构中第1个氨基酸酪氨酸部分与吗啡结构中的对羟基苯乙胺结构是相似的。③脑啡肽结构中另一个重要的结构部分是第4个氨基酸苯丙氨酸部分的苯基，去除苯基或改变它与第1个氨基酸酪氨酸的距离，将使活性消失。第52页，共64页，2023年，2月20日，星期一④用非天然的D-氨基酸取代阿片样肽结构中的天然L-氨基酸，例如用D-Ala取代Gly2可以有效的防止非特异性氨肽酶对肽键的水解作用，在Phe4的N-上引入甲基也可以减慢肽酶的作用，将末端的羧基转变为醇或酰胺可保护其不受羧肽酶的作用，这些改变可使新的肽的阿片样作用增强。第53页，共64页，2023年，2月20日，星期一⑤脑啡肽存在分子内氢键，脑啡肽是一个柔性分子，其构象决定于分子周围的环境，它可以用不同的构象与不同的阿片受体和受体亚型相结合。

第54页，共64页，2023年，2月20日，星期一八、镇痛药的发展趋势1.寻找专属性的κ受体激动剂2.提高药物对µ受体亚型的选择性作用3.作用于外周的阿片受体药物4.阻断突触后受体的药物第55页，共64页，2023年，2月20日，星期一第二节镇咳祛痰药

AntitussivesandExpectorantAgents第56页，共64页，2023年，2月20日，星期一一、镇咳药镇咳药按作用部位不同，镇咳药可分为中枢性镇咳药和末梢镇咳药两类。中枢性镇咳药:可待因（Codine）、右美沙芬（Dextromethorphan）和喷托维林（Pentoxyverine，咳必清）和卡拉美分（Caramiphen,咳美芬）；氯哌斯丁（Cloperastine，咳平）等。外周性镇咳药通过抑制咳嗽反射中的传感、传入神经和传出神经而控制咳嗽。有苯丙哌林（Benproperine）、苯佐那酯和地布酸钠（DibunataSodium）等。

第57页，共64页，2023年，2月20日，星期一（一）中枢性镇咳药性质：1.与甲醛-硫酸试液反应，显红紫色；2.与亚硒酸-硫酸试液反应，显绿色，渐变蓝色，最后变为暗黄绿色；3.与三氯化铁试液不显色，但加入反应浓硫酸溶液共热后，与三氯化铁反应显蓝紫色（醚键水解为酚），若加入少许硝酸，则变为深红色；