肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件

肺部侵袭性真菌感染治疗中的几点问题

---卡泊芬净临床进展讨论肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件目录侵袭性肺部真菌感染（IPFI）概要念珠菌感染的特点及防治现状曲霉菌感染的特点及防治现状肺孢子菌肺炎的诊治肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件侵袭性肺部真菌感染（IPFI）的定义IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染分为原发和继发2种类型引起IPFI常见的真菌：

曲霉属、念珠菌属、隐球菌属、接合菌、肺孢子菌中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志;2006;45(8);697-700.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件主要致病性下呼吸道真菌分类肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志2007;30(11):821-34肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件中国肺真菌病病原菌：以曲霉菌，念珠菌属为主中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.一项多中心回顾性研究，纳入中国10个城市16个中心的所有满足诊断标准（EORTC/MSG标准与中华医学会“肺真菌病诊断与治疗专家共识”临床确诊标准）的肺真菌病患者，总计474例。收集临床、微生物学及影像学资料并进行回顾性分析。肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件肺部真菌感染预后不佳，死亡率高

其中肺念珠菌病归因死亡率高达11.8%转归总数痊愈好转恶化全因死亡归因死亡无法判断所有病例474153(32.3)165(34.8)10(2.1)98(20.7)38(8.0)48(10.1)肺念珠菌病16222(13.6)56(34.6)3(1.9)61(37.7)19(11.8)20(12.4)肺曲霉病18089(50.6)58(33.0)4(2.3)10(5.7)4(2.3)15(8.5)肺隐球菌病7430(40.0)33(44.0)0(0)3(4.0)2(2.7)9(12.0)例数（比例%）一项多中心回顾性研究，纳入中国10个城市16个中心的所有满足诊断标准（EORTC/MSG标准与中华医学会“肺真菌病诊断与治疗专家共识”临床确诊标准）的肺真菌病患者，总计474例。收集临床、微生物学及影像学资料并进行回顾性分析。刘又宁等.中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病.患者的多中心回顾性调查中华结核和呼吸杂志.2011;34(2);86-90.肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件目录侵袭性肺部真菌感染（IPFI）概要念珠菌感染的特点及防治现状曲霉菌感染的特点及防治现状肺孢子菌肺炎的诊治肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件2009IDSA指南：念珠菌肺炎罕见念珠菌肺炎是否罕见？PappasPG,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件2013年，侵袭性念珠菌病再受关注ClinicalInfectiousDiseases,May2013;56:1284-1292.Newdiagnosticsareneededtocomplementcultures,inparticulartoidentifythe“missing50%”ofpatientswhoarebloodculture-negative.侵袭性念珠菌病的50%漏诊肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件危险因素在感染中可能的作用广谱抗生素应用*促进真菌定植肾上腺皮质激素免疫抑制老龄免疫抑制化疗*免疫抑制恶性肿瘤免疫抑制以往念珠菌定植*穿透粘膜感染胃酸抑制*定植和移位留置导管*直接接触血管肠外静脉营养*直接接触血管、高血脂中性粒细胞减少*（<500/mm3）免疫抑制外科手术（胃肠道）*感染路径、直接接触血管机械通气感染路径肾功能衰竭/透析*免疫抑制、免疫抑制营养不良免疫抑制住院时间/ICU时间病原菌暴露疾病的严重程度免疫抑制、侵入性操作M.A.Pfaller,D.J.Diekema.ClinicalMicrobiologyReviews,2007,20(1):133–163*为独立危险因素呼吸科存在诸多肺念珠菌病危险因素肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件-11-刘永碧等。中华医院感染学杂志1998;8(1):31-2.老年(≥60岁)患者(n=156)中青年患者(n=124)一项对280例深部念珠菌感染患者的研究肺部是侵袭性念珠菌感染最常见的部位肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件

16家教学医院的10年经验告诉我们什么？

刘又宁.佘丹阳.中华结核和呼吸杂志:2011年2月,第34卷第2期

中国肺真菌病多中心回顾性调查

肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件念珠菌是中国肺真菌病的主要致病原之一病原菌病例数%肺曲霉病18037.97肺念珠菌病16234.18肺隐球菌病7415.61肺孢子菌病234.85肺毛霉病102.11肺马纳菲青霉病40.84组织胞浆菌病20.42放线菌病20.42其他真菌183.80合计(人数)474100.00刘又宁.佘丹阳.中华结核和呼吸杂志:2011年2月,第34卷第2期肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件肺念珠菌病“罕见”的原因单纯依靠一种检测方法可能低估肺念珠菌病的发病率尸检0例肺穿刺活检9例肺切除或胸腔镜活检9例纤支镜活检36例血培养或胸腔积液培养阳性115例（其中7例同时有组织学依据）肺念珠菌病的活检比例较低，如果仅以活检结果作为确诊依据，可能低估其发病率合并严重基础疾病的患者较多，无法实施活检81.5%合并慢性基础疾病40.1%住ICU30.9%接受机械通气治疗30.2%留置中心静脉插管，35.8%留置尿管，42.6%留置胃管全因病死率37.7%临床治疗中药物选择相对容易，临床医生进行活检的主动性差刘又宁.佘丹阳.中华结核和呼吸杂志:2011年2月,第34卷第2期肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件肺念珠菌感染的临床预后比肺曲霉菌感染更不容乐观中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件念珠菌感染防治现状肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件3.PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53念珠菌病发病率呈上升趋势肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件China-SCAN中国重症监护室确诊念珠菌病的多中心前瞻性研究结果：

非白念珠菌属比例超过白色念珠菌属，比例高达57%(40.1%)244

patients肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件China-SCAN中国重症监护室确诊念珠菌病的多中心前瞻性研究结果：

非白念珠菌属前三位：近平滑、热带、光滑肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件CritCareMed2009;37:1612-8.唑类广泛使用

导致念珠菌株属的耐药性增加所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株数（株）阴性暴露阴性暴露阴性暴露阴性暴露阴性暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露后的耐药率显著增加肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件58%33%8.PaganoLetal.Haematologica2006;91:1068-7511,802例恶性血液病真菌感染的研究SEIFEM-2004研究其中，57%的念珠菌感染是由非白念珠菌引起的研究表明：所有患者即使全部经唑类预防后，

仍有33%的念珠菌感染，且57%是非白色念珠菌一项回顾性队列研究，覆盖了意大利18家三级医疗中心或医学院的血液病房，收集了1999年1月至2003年12月期间血液恶性肿瘤患者的信息，旨在探讨意大利恶性血液病患者侵袭性真菌感染的发病率和死亡率。研究中，纳入的11,802例恶性血液病患者，都接受过氟康唑、依曲康唑作为预防治疗。肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑的药敏数据PfallerMA,JCM,2010;8(4):1366–77全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007)ARTEMIS全球念珠菌监测结果证实：

对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑交叉耐药氟康唑与伏立康唑交叉耐药比例高R=耐药SDD=剂量依赖型敏感IDSA指南推荐：唑类预防使用过的患者，不建议再继续使用唑类肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件唑类耐药株对卡泊芬净仍高度敏感卡泊芬净对315株氟康唑耐药念珠菌的活性1.Messeretal.JClinMicrobiol2006;44:324–3262.Pfalleretal.JClinMicrobiol2005;43:5425–5427菌属菌株数根据MIC（μg/ml）的累积敏感率%12白念4195989898100光滑11096100克柔1468297100所有菌株3158797979910023肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件IDSA

2009：常见抗真菌药对念珠菌属的敏感性菌属氟康唑伊曲康唑伏立康唑两性霉素B棘白菌素(卡泊芬净等)白念珠菌SSSSS热带念珠菌SSSSS近平滑念珠菌SSSSS~Ra光滑念珠菌S-DD~RS-DD~RS-DD~RS~IS克柔念珠菌RS-DD~RSS~IS葡萄牙念珠菌SSSS~RSI:中间敏感；R:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感;a

棘白菌素在近平滑念珠菌中的耐药不常见ThomasJ.Walsh,ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–6024肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件小结需要增加关注肺念珠菌病的诊治：研究显示肺念珠菌病在中国的临床实践中并不罕见，且预后不佳非白色念珠菌感染发生率高：China-SCAN念珠菌病流调研究结果显示非白念珠菌比例高达57%；唑类药物的广泛使用和预防，使得氟康唑对念珠菌属耐药率增加，以及对其他唑类伏立康唑交叉耐药。肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件目录侵袭性肺部真菌感染（IPFI）概要念珠菌感染的特点及防治现状曲霉菌感染的特点及防治现状肺孢子菌肺炎的诊治肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件1953年，世界上报道第一例肺曲霉菌病英国医学杂志43岁的洗窗工人，右肺实变，使用抗生素治疗无效后死亡尸检证实为曲霉菌感染，此曲霉菌不同于蔬菜的曲霉菌RankinNE.Disseminatedaspergillosisandmoniliasisassociatedwithagranulocytosisandantibiotictherapy.BrMedJ1953;1:918–9.肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件曲霉菌对常见抗真菌药的体外敏感性中国的数据ChineseMedicalJournal2010;123(19):2706-2709

烟曲霉黄曲霉黑曲霉土曲霉构巢曲霉卡泊芬净体内药物浓度（≥1ug/ml)远高于五种常见曲霉菌的MEC90值肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件卡泊芬净对四种临床常见曲霉菌保持高度敏感性国外的数据M.A.Pfalleretal./DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease67(2010)56–60黄曲霉188株烟曲霉1187株黑曲霉114株土曲霉71株卡泊芬净体内药物浓度（≥1ug/ml)远高于四种常见曲霉的MEC90值肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件怀疑肺部侵袭性曲霉感染的肺移植病人肺泡上皮细胞的高卡泊芬净浓度62岁，机械通气，白种人，女肺纤维化史，双肺移植已经3年卡泊芬净注射后的第5天，在给药后1，4，24小时纤维支气管镜取样IntJAntimicrobAgents.2009.34(5):491-492肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件曲霉菌对唑类耐药增加自2002年始，从81例患者分离的菌株显示，有10例患者表现出对多种唑类耐药；其中4例曾经使用过伊曲康唑进行预防治疗2000年一项研究对900多株烟曲霉菌敏感性进行监测，发现其对伊曲康唑的耐药率为2%；另外，2005年西班牙的一项研究显示，10株临床分离的烟曲霉菌对伏立康唑耐药提示目前由于唑类药物的广泛使用，曲霉菌耐药呈增加趋势2012年中国报道全球第一例耐伏立康唑的黄曲霉菌株。PaulE.Verweij,TheNewEnglandJournalofMedicine.356;14:1481-1483G.Chamilos,D.P.Kontoyiannis.DrugResistanceUpdates8(2005)344–358Thefirstreport-AntimicrobAgentsChemother,2012，56:2598肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件呼吸科侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的危险因素TunnicliffeG,etal.,Airwayandparenchymalmanifestationsofpulmonaryaspergillosis,RespiratoryMedicine(2013),http:///10.1016/j.rmed.2013.03.016ChronicRespiratoryDisease2008;5:19–27COPD作为非典型的危险因素近年来受到关注肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件COPD患者IPA诊治中存在的问题问题：诊断延误：不作为常规高危人群考虑老年，肺功能差，合并症多，死亡率高解决：提高对COPD人群IPA风险的认识高危人群的早期诊断（HRCT、PCR、GM试验）使用更有效的、耐受性更好的药物ChronicRespiratoryDisease2008;5:19–27肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件卡泊芬净治疗COPD患者肺真菌病的疗效显著回顾分析2009年10月～2010年12月呼吸内科诊断为IFI并接受卡泊芬净治疗的COPD患者的临床资料.N=36，其中曲霉菌感染19例，念珠菌17例卡泊芬净治疗老年COPD患者侵袭性肺部真菌感染36例临床分析中国抗生素杂志,2011;36(11)患者比例肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件卡泊芬净侵袭性曲霉菌感染疗效肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件三项研究总结：血液科造血干细胞移植患者

不同药物一线治疗确诊侵袭性曲霉菌感染的良好反应率

EORTCBMT2010Herbrechtetal,NEJM2002AmBiLoadCID2007卡泊芬净N=24伏立康唑N=37L-两性霉素Ｂ-3mgN=17疾病定义确诊/临床诊断IA严格的EORTC/MSG标准GAL>0.7100%真菌阳性不能仅有晕征修改的标准仅有晕征或新月征即可修改的标准仅有晕征或新月征即可完全反应消退的定义:100%损害和症状消退超过90%的损害和症状消退所有损害和症状同

Herbrecht部分反应50%损害临床改善和消退,没有新的损害50%损害临床改善和消退损害明显下降良好反应率42%32%47%肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件德国研究：卡泊芬净治疗曲霉菌病总应答率高达70.7%

-37-EgererG,ReichertD,PletzWM,etal.EurJMedRes.2012;17(1):7.总应答率70.7%一项国国际注册登记数据库中的德国亚组分析，旨在预期评估真实世界里卡泊芬净用于治疗确诊或疑似侵袭性曲霉菌（IA）的经验。2006年4月~2007年9月，凡接受卡泊芬净治疗的患者（16岁以上，确诊或疑似IA）的相关信息均纳入国际注册登记数据库。根据患者的存活、临床情况、影响结果、耐药性、有效性等评估卡泊芬净的疗效和安全性。肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉感染MaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182.最新的一项前瞻观察性研究：连续入组的103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉感染患者11个国家的23个中心卡泊芬净单药治疗85例；联合治疗18例卡泊芬净作为一线药物20例；作为二线药物83例84.5%的感染发生在肺部粒缺患者57.3%肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件良好反应率%总有效率56.4临床诊断曲霉56.3确诊曲霉56.7联合治疗-18例56.3单药治疗-85例56.5一线治疗-20例60.0二线治疗-83例55.6卡泊芬净治疗起始时粒缺(ANC<500cells/uL)52.5活跃的恶性肿瘤51.9异基因移植56.5不同病人群的有效应答率（N=101）MaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182指南推荐

卡泊芬净治疗曲霉菌感染肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件2008IDSA：曲霉病治疗指南

感染类型治疗a首选备选b侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次）......卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV)......经验性抗真菌治疗和抢先抗真菌治疗......卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),

......伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后3mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h）a大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定，治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者。1.Walsh,T.J.,etal.,.ClinInfectDis,2008.46(3):p.327-60.新增B41肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件卡泊芬净在侵袭性曲霉菌感染确诊治疗中推荐等级提升伏立康唑：第1天：6mg/kgIV，12小时1次；随后4mg/kgIV，12小时1次；

口服剂量为200mg，12小时1次L-AMB(3~5mg/kg/d

IV)ABLC(5mg/kg/d

IV)卡泊芬净

(第1天70mg，随后50mg/d

IV)泊沙康唑(起始200mgQID；病情稳定后400mgBIDPO)伊曲康唑(剂量取决于剂型)WalshTJ,etal.InfectDis.2008Feb1;46(3):327-60.MaertensJ.etal.BoneMarrowTransplant.2011May;46(5):709-182008IDSA曲霉菌病治疗临床实践指南针对确诊治疗的推荐ECIL3欧洲白血病与造血干细胞移植患者抗真菌指南——卡泊芬净是确诊侵袭性曲霉菌病一线推荐药物根据近年来EORTC组织的两项临床研究数据，卡泊芬净在ECIL-3指南中的一线推荐等级证据由CⅢ提升至CⅡ。但由于该两项研究结果在IDSA指南公布之后发表,因此这些工作组未确定卡泊芬净在侵袭性曲霉菌病一线治疗中的地位。肺部侵袭性真菌感染治疗中几个问题-课件小结卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉菌感染应答率高卡泊芬净作为08年IDSA指南推荐侵袭性曲霉菌感染经验性治疗的首选药物；在更新的ECIL-3指