(BIN)1在逆转肿瘤免疫抑制中的作用及相关-河北医科大学第四医院

科学技术进步奖公示内容一、项目名称：桥接整合因子（BIN）1在逆转肿瘤免疫抑制中的作用及相关机制研究二、提名单位：河北省卫生和计划生育委员会三、项目简介：肿瘤是危害人类健康和生命的重要疾病，也是我国城市居民首位死亡原因，已成为重要的公共健康问题和巨大的医疗负担。近年来，迅速发展的免疫治疗为肿瘤临床治疗带来革命性的突破。但是，鉴于实体肿瘤微环境的复杂性，肿瘤免疫治疗临床疗效并不理想，因此有必要对肿瘤微环境免疫抑制调控机制进行深入研究，建立新的逆转性治疗策略。本课题在多项国家级及省级科研课题基金的资助下，取得如下研究结果：（）建立应用MALDI-TOF-MS技术血清差异蛋白质谱检测方法，以寻找高特异性抑癌分子。（2）在国内外首次发现桥接整合因子（BIN）1能够下调肿瘤微环境中PD-L1表达，其主要机制为抑制恶性转化信号c-MYC和EGFR/MAPK通路。证明BIN1可以从免疫检查点途径逆转肿瘤免疫抑制。（3）证实BIN1在肿瘤微环境中与免疫抑制分子IDO表达呈负相关，高表达的BIN1与T细胞的高浸润程度密切相关，可作为提示患者预后的预测因子。证明BIN1可以从细胞免疫途径逆转肿瘤免疫抑制。（4）证实BIN1是调控肿瘤抑制形成的机制之一，BIN1甲基化可以促进EMT,与肿瘤浸润转移有关，去甲基化药物地西他滨能够恢复BIN1表达，抑制肿瘤细胞增殖、迁移，为去甲基化药物提供分子循证学依据。（5）证实细胞因子IL-27能够促进免疫细胞的增殖以及免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，通过分析肺癌浸润淋巴细胞亚群及其功能，建立在外周血中应用CD133磁珠分选法筛选肺癌特异性肿瘤干细胞的方法，为以肺癌干细胞为靶点的免疫治疗奠定基础。四、全部完成人及技术贡献（公示内容包括姓名、排名、技术职称、工作单位、对本项目技术创造性贡献、曾获科学技术奖励情况）：姓名排名技术职务工作单位职责分工曾获科学技术奖励情况刘1教授河北医课题总体设计、审核2009年度河北省科技丽主任科大学研究方案、主持课题进步一等奖7）华医师第四医院实施、验收研究结果、组织成果申报2011年河北省科技进步一等奖（2）2016年度中华医学科技奖（4）刘2教授河北省课题设计、审核研究2011年河北省科技进欣燕八、、主任医师胸科医院方案、部分课题研究、步二等奖（2）王3副教河北医临床标本采集、病例

洪琰授副主任医师科大学第四医院随访、论文撰写、课题总结贝云泷4医师河北医科大学第四医院IDO和BIN1表达研究、淋巴细胞亚群分析、处理实验数据、论文撰写、课题总结段玉青5主治医师河北医科大学第四医院IL-27抗肿瘤活性研究、论文撰写、课题总结王佳丽6医师河北医科大学第四医院PD-L1和BIN1表达研究、细胞培养、分子生物学实验、资料总结王雪晓7医师河北医科大学第四医院甲基化和BIN1相关实验、动物实验、数据分析王郁8医师河北医科大学第四医院基因转染、体内实验研究、论文撰写吕微9主治医师河北医科大学第四医院体外实验研究、动物实验五、主要完成单位及创新推广贡献、推广应用及经济社会效益情况：主要完成单位：河北医科大学第四医院。本课题选取肿瘤免疫治疗机制这一焦点问题进行探索，探讨抑癌基因桥接整合因子（BIN）1在逆转肿瘤免疫抑制中的作用及相关机制，围绕免疫检查点调节、T细胞免疫调控、甲基化的表观调控机制等热点问题进行研究，为免疫检查点阻断治疗联合细胞免疫治疗和去甲基化治疗及其临床应用提供实验基础和理论依据。本研究具有良好的临床应用价值，已在河北医科大学第四医院、河南省肿瘤医院、山西省医学科学院山西大医院、承德医学院附属医院、唐山市人民医院等先后应用该研究结果，在肺癌、肠癌、食管癌等多种实体肿瘤进行应用，取得很好指导临床诊断和治疗作用。本研究直接或间接产生巨大社会效益，具有很好的推广应用价值。发表多篇高水平国际论文，并参加国际免疫学会、亚太医学生物免疫学会、全国肿瘤生物治疗会议、河北省肿瘤大会等多次进行会议报告和交流。本项目先后获得多项基金资助，研究共发表论文多篇，SCI影响因子最高7.932。培养研究生21人，其中7人获得教育部财政部国家奖学金，2人获得省级优秀硕士毕业论文。推广价值及应用前景广泛，社会效益及经济效益显著。六、主要知识产权证明目录、代表性论文专著目录：本项目由河北医科大学第四医院承担，为第一完成单位，知识产权归属河北医科大学第四医院。发表相关论文如下：.WangJiali（王佳丽），JiaYunlong（贾云泷）,ZhaoSong（赵松），ZhangXiangyu（张翔宇），WangXuexiao（王雪晓），HanXiaonan（韩晓楠），WangYu（王郁），MaMing（马鸣），ShiJuan（史娟），LiuLihua（刘丽华）.BIN1reversesPD-L1-mediatedimmuneescapebyinactivatingthec-MYCandEGFR/MAPKsignalingpathwaysinnon-smallcelllungcancer.Oncogene,2017,36（45）:6235-6243..JiaYunlong（贾云泷）,WangHongyan（王洪琰），WangYu（王郁），WangTingting（王婷婷），WangMiao（王淼），MaMing（马鸣），DuanYuqing（段玉青），MengXianli（孟宪利）,LiuLihua（刘丽华）.LowexpressionofBin1,alongwithhighexpressionofIDOintumortissueanddraininglymphnodes,arepredictorsofpoorprognosisforesophagealsquamouscellcancerpatients.IntJCancer,2015,137（5）:1095-1106..WangXuexiao（王雪晓），WangJiali（王佳丽），JiaYunlong（贾云泷）,WangYu（王郁），HanXiaonan（韩晓楠），DuanYuqing（段玉青），LvWei（吕微），MaMing（马鸣），LiuLihua（刘丽华）.MethylationdecreasestheBin1tumorsuppressorinESCCandrestorationbydecitabineinhibitstheepithelialmesenchymaltransition.Oncotarget,2017,8（12）:1966119673..DuanYuqing（段玉青），JiaYunlong（贾云泷）,WangTingting（王婷婷），WangYu（王郁），HanXiaonan（韩晓楠），LiuLihua（刘丽华）.Potenttherapeutictargetofinflammation,virusandtumor:focusoninterleukin-27.IntImmunopharmacol,2015,26（1）:139-146..LiuLihua（刘丽华），ShanBaoen（单保恩），TianZiqiang（田子强），SangMeixiang（桑梅香），AiJun（艾军），ZhangZefeng（张泽峰），MengJun（孟君），ZhuHui（朱辉），WangShijie（王士杰）.Potentialbiomarkersforesophagealcarcinomadetectedbymatrix-assistedlaserdesorption/ionizationtime-of-flightmassspectrometry.ClinChemLabMed,2010,48（6）:855-861..LiuXinyan（刘欣燕），WeiHongyan（魏红艳），LiuYing（刘颖），ZhaoMin（赵敏），WuShucai（吴树才），YangYonghui（杨永辉）.ConstructionofhighsensitiveCD133immunePLGAmagneticspheresplatformforlungcancerstemcellsisolationanditspropertyevaluation.JBiomedNanotechnol,doi:10.1166/jbn.2018.2562..LiuXinyan（刘欣燕），WuShucai（吴树才），YangYonghui（杨永辉），ZhaoMin（赵敏），ZhuGuiyun（朱桂云），HouZhihua（侯志华）.Theprognosticlandscapeoftumor-infiltratingimmunecellandimmunomodulatorsinlungcancer.BiomedPharmacother,2017,95:55-61..刘丽华，孟君，张璁，段玉青，王士杰，单保恩.运用MOLDI-TOFMS方法建立食管癌患者血清蛋白指纹图谱诊断模型，肿瘤防治研究,2012,39（2）:169-172..王佳丽,张翔宇，邓佳，韩晓楠，王雪晓，贾云泷，刘丽华.Bin1基因通过NF-kB途径抑制非小细胞肺癌A549细胞的迁移和侵袭能力，中国肿瘤生物治疗杂志，2016,23（4）:481-485..王洪琰，张忠强，孟宪利，王小祥，何旭，牛新强.线粒体丝氨酸蛋白酶Omi/HTRA2在食管鳞癌组织中的表达及其临床意义,中华实验外科杂志，2012,29(8):1509-1510..王洪琰，王郁，王佳丽，韩晓楠，王雪晓，王淼，贾云泷，刘丽华.IL-6与VEGF在食管鳞状细胞癌中的表达及其临床意义，中国肿瘤生物治疗杂志，2015,22(5):619-624..贾云泷，王郁，王婷婷，段玉青，马鸣，王淼，王洪琰，刘丽华.食管癌患者肿瘤引流淋巴结中淋巴细胞亚群的分析，中国肿瘤生物治疗杂志,2014,21(2):142-146..贾云泷，王郁，王婷婷，段玉青，王淼，王洪琰，孟宪利，刘丽华.c-Myc和Bin1在人食管鳞状细胞癌组织中的表达及其临床意义，中国肿瘤生物治疗杂志，2014,21(5):559-564..贾云泷，王郁，刘丽华.IDO与肿瘤免疫逃逸的研究进展中国肿瘤生物治疗杂志，2014,21(6):693-697..段玉青，王婷婷，贾云泷，王郁，张璁，单保恩，刘丽华.白细胞介素-27促进CIK细胞的增殖及其对淋巴瘤细胞的杀伤能力,中国肿瘤生物治疗杂志,2014,21(2):147-152..段玉青，贾云泷，刘丽华.IL-27双向调节T细胞研究进展,中国免疫学杂志,2013,29(2):430-433..魏喜玲，梁占伟，李志惠，刘欣燕.经气管镜微创介入治疗146例支气管结核疗效分析，临床肺科杂志,2012,17(5):841-843..王雪晓，刘天旭，邓佳，段玉青，吕微,刘丽华.Bin1甲基化对食管鳞状细胞癌TE13细胞侵袭能力的影响，中国肿瘤生物治疗杂志，2017,24(3):247-252..王雪晓，安人征，张翔宇，韩晓楠，贾云泷，刘丽华.食管鳞状细胞癌组织Bini基因启动子甲基化状态及其临床意义，中国肿瘤生物治疗杂志,2016,23(3):382-386..张翔宇，王佳丽，刘天旭，吕微，段玉青，刘丽华.Bini基因通过AKT/mTOR通路诱导非小肺癌H1975细胞周期阻滞，中国肿瘤生物治疗杂志，2017,24(2):122-126..韩晓楠，田志辉，王佳丽，王郁，贾云泷，刘丽华.食管鳞癌组织和引流淋巴结中IDO和BIN1的表达及其临床意义，中国肿瘤生物治疗杂志,2016,23(2):276-281..刘欣燕，魏红艳，戴献利，刘颖.经气管镜微创介入治疗中心型肺癌疗效分析，临床荟萃,2016,31(4):389-395..王郁，贾云泷，王婷婷，王淼，段玉青，王洪琰，孟宪利，刘丽华.食管鳞癌中IDO的表达及其与肿瘤血管形成的关系，肿瘤防治研究，2015,42(9):892-896..刘天旭,张翔宇，邓佳,王雪晓，王佳丽,刘丽华. 桥接整合因子1去甲基化诱导细胞周期阻滞抑制食管鳞状细胞癌EC109细胞增殖，中国肿瘤生物治疗杂志，2017,24(11):1254-1259..刘颖,魏红艳,戴献利，侯志华,刘欣燕.回生口服液联合TP方案治疗中晚期非小细胞肺癌32例近期效果观察，山东医药，2011,51(51):106..刘欣燕，刘颖，戴献利，侯志华.长春瑞滨加顺铂方案辅助抗癌中药回生口服液治疗非小细胞肺癌治疗意义，临床荟萃，2013,28(7):810-811..刘欣燕，戴献利，侯志华，刘颖.回生口服液对非小细胞肺癌疗效及转化生长因子P1和血管内皮生成因子影响的研究，临床荟萃，2013,28(6):643-645..王婷婷，王郁，贾云泷，王雪晓，王佳丽，吕微，段玉青，刘丽华.过继性免疫治疗对非小细胞肺癌患者外周血T细胞亚群的影响,肿瘤防治研究,2015,42(4):345-349..王佳丽，刘丽华.IL-10对肿瘤免疫双向研究调节的进展，中国肿瘤生物治疗杂志，2016,23(1):130-134..孙金昊，刘颖，李秀武，刘欣燕.非小细胞肺癌患者CD3+、CD4+、CD8+、CD44+表达的临床研究，临床肺科杂志，2012,17(12):2231-2232.七、项目曾获科技奖励情况：无。八、完成人合作关系说明及完成人合作关系情况汇总(要简要叙述在项目中的合作经历，包括合作时间、方式及共同产出，并提供相关佐证材料来证明是真实合作，严禁拼凑报奖)：第一完成人刘丽华和第二完成人刘欣燕为合作关系。二人均为河北医科大学第四医院单保恩教授的第二导师博士研究生，自博士阶段(2005年起)在单教授指导下从事肿瘤免疫学研究和临床应用，专业方向相同；二人均担任河北省免疫学会、河北省抗癌协会生物治疗专业委员会、河北省预防医学会主委、副主委、常委等重要成员；多次共同举办或协办河北省肿瘤学、免疫学和生物治疗学术会议；开展了长期的肿瘤免疫治疗及肺部肿瘤发病机制和多学科治疗的基础与临床研究；联合培养硕士研究生，共同指导研究生开题报告、中期汇报、毕业评审及毕业论文答辩等教学科研工作。第一完成人刘丽华和第三完成人王洪琰均为王士杰教授为第一导师的博士研究生，均为肿瘤免疫治疗、肺部肿瘤发病机制及多学科诊疗的临床、科研团队重要成员。并共同指导研究生培养工作。研究成果发表于IntJCancer,2015,137(5):10951106.第一完成人刘丽华和第四、五、六、七、八、九完成人贾云泷、段玉青、王佳丽、王雪晓、王郁、吕微为同一研究团队，共同参与肿瘤免疫治疗、肺部肿瘤发病机制及多学科诊疗的基础研究和临床治疗工作，参与多项课题研究工作。贾云泷、段玉青、王佳丽、王雪晓、王郁、吕微均有与本项目密切相关文章发表，所发表文章通讯作者均为刘丽华。序号合作方式合作者合作时间合作成果证明材料备注1论文合著刘丽华2009-2017论文代表性著作1,2,3,4,52研究生培养刘欣燕2009-2017硕士研究生毕业毕业论文3论文合著王洪琰2009-2017论文代表性著作24论文合著贾云泷2012-2017论文代表性著作1,2,

3,45论文合著段玉青2011-2017论文代表性著作2,3,46论文合著王佳丽2014-2017论文代表性著作1,3,7论文合著王雪晓2014-2017论文代表性著作1,3,8论文合著王郁2013-2017论文代表性著作1,2,3,49论文合著吕微2012-2017论文代表性著作3,4九、知情同意报奖证明（此处请粘贴“知情同意报奖证明”的电子版扫描页）：知情同意报奖证明知情同意报奖证明论文题目：桥接整合因子1去甲基化诱导细胞周期阻滞抑制食管鳞状细胞癌EC109细胞增殖杂志名称：中国肿瘤生物治疗杂志年卷期页：2017,24(11):1254-1259.本论文知识产权归国内所有，无争议，同意用于刘丽华作为第一完成人申报2018年度河北省科学技术进步奖。第一作者签字:女扶®通讯作者签字：向号Rig年,月"日论文题目：BIN1基因通过AKT/mTOR通路诱导非小细胞肺癌H1975细胞周期阻滞杂志名称：中国肿瘤生物治疗杂志年卷期页：2017,24(2):122-126.本论文知识产权归国内所有，无争议，同意用于刘丽华作为第一完成人申报2018年度河北省科学技术进步奖。第一作者签字：沁啊通讯作者签字：知情同意报奖证明知情同意报奖证明20182018年「月4日知情同意报奖证明知情同意报奖证明20182018年5月16H