药物不良反应

药物不良反应第1页，共57页，2023年，2月20日，星期二目录第一节概述1第二节ADR研究证据的评价23第三节ADR研究证据的评价步骤第2页，共57页，2023年，2月20日，星期二教学要求1.掌握ADR的概念；ADR研究证据的科学性、重要性和适用性评价内涵与评价指标；药物不良反应证据的评价步骤。2.熟悉ADR与ADE的主要区别；因果关系强度指标RR/OR、RR/OR95%可信区间与ADR研究证据重要性之间的关系；宏观评价和微观评价的主要内容与评价方法。3.了解药物不良反应的药理作用类型与分类。第3页，共57页，2023年，2月20日，星期二案例患者，男，75岁因咳嗽咳痰反复发作20余年，加重1周以慢性支气管炎急性发作入院；入院后给左氧氟沙星400mg/d，静脉注滴，qd。7d后出现肾功能障碍的症状和体征；立即停用左氧氟沙星，给予对症处理。10d后患者肾功能恢复正常。患者除长期口服复方甘草合剂外，在本次入院前未使用过其他药物。第4页，共57页，2023年，2月20日，星期二案例案例是在正常用法用量下使用左氧氟沙星（Levofloxacin）而出现急性肾功能障碍的典型例子。喹诺酮类药物是一类人工合成的含4-喹诺酮结构的药物，因具有抗菌谱广和疗效显著等特点，广泛用于感染性疾病的治疗。但是此类药物可诱发多系统多脏器功能性或器质性损害，出现过敏性休克、骨髓抑制与再生障碍性贫血，肝肾功能障碍以及骨关节疾病等。第5页，共57页，2023年，2月20日，星期二凡药物均具有两面性，即有益作用（beneficial）和不良反应（adverse）。有益作用是药物使用价值的体现，但不良反应也是药品的基本属性，是不可避免的。寻找并正确评价药物不良反应研究证据已成为一个地区、一个国家文明程度和医药学发达程度的重要标志之一。第6页，共57页，2023年，2月20日，星期二第一节概述1基本概念2药物不良作用类型与分类反应的药理3药物不良反应研究证据循证评价的意义第7页，共57页，2023年，2月20日，星期二一、基本概念1、药物与药品药物泛指所有具备治疗功效的物质；药物不一定要都经过审批，也不一定是市面有售的物质。药品是指用于疾病预防、治疗和诊断，有目的地调节机体生理功能并规定有适应证或功能主治、用法和用量的物质。第8页，共57页，2023年，2月20日，星期二一、基本概念2、药物不良反应（adversedrugreaction,ADR）在药品正常用法用量情况下，出现的与治疗目的无关的对人体有害或意外的反应。必须注意，药物滥用或误用所引起的不良或有害反应不列入ADR范畴。第9页，共57页，2023年，2月20日，星期二一、基本概念3、药物不良事件（adversedrugevents,ADE）在给药患者身上所发生的任何不利医疗事件，这些事件与药物之间可能存在因果联系，也可能不存在因果联系。第10页，共57页，2023年，2月20日，星期二第一节概述1基本概念2药物不良作用类型与分类反应的药理3药物不良反应研究证据循证评价的意义第11页，共57页，2023年，2月20日，星期二二、ADR的药理作用类型与分类（一）药理作用类型过度作用(excessiveeffect)副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)继发反应(secondaryreaction)撤药反应(withdrawalreaction)后遗反应（aftereffect）药物依赖(drugdependence)

超敏反应(allergicreaction)特异质反应(idiosyncraticreaction)致癌作用(carcinogeniceffect)致畸作用(teratogeniceffect)致突变作用(mutagenicityeffect)第12页，共57页，2023年，2月20日，星期二（二）分类A型药物不良反应（TypeAadversedrugreaction）B型药物不良反应（TypeBadversedrugreactionC型药物不良反应（TypeCadversedrugreaction）二、ADR的药理作用类型与分类第13页，共57页，2023年，2月20日，星期二第一节概述1基本概念2药物不良作用类型与分类反应的药理3药物不良反应研究证据循证评价的意义第14页，共57页，2023年，2月20日，星期二三、ADR研究证据循证评价的意义1、国家法规的要求：《药品管理法》对研制新药的相关规定；《药品管理法》还规定药品上市后要继续进行监测和再评价。第15页，共57页，2023年，2月20日，星期二三、ADR研究证据循证评价的意义2、上市前与上市后安全性研究的需要：新药上市前安全性研究的重要性，包括临床前研究和临床研究（临床试验）药品上市后安全性监测与再评价的重要性第16页，共57页，2023年，2月20日，星期二三、ADR研究证据循证评价的意义3、指导临床合理用药的依据从群体角度，了解药品在大量人群中使用的安全性和有效性，分析比较不同药物、剂型、配伍方法和给药途径对疗效和不良反应的影响从个体角度，为患者的个性化治疗和合理用药提供科学依据第17页，共57页，2023年，2月20日，星期二三、ADR研究证据循证评价的意义4、企业发展与新药研发的动力药品安全性和有效性也是生产企业的主攻目标之一。生产企业只有对其所产生的药品不断追踪和监测，了解其在人群中的使用情况，才能开发出有价值的药品第18页，共57页，2023年，2月20日，星期二目录第一节概述1第二节ADR研究证据的评价23第三节ADR研究证据的评价步骤第19页，共57页，2023年，2月20日，星期二第二节ADR研究证据的评价1科学性评价2重要性评价3适用性评价第20页，共57页，2023年，2月20日，星期二一、科学性评价1、研究设计方法合理性评价论证强度高的研究设计产生的证据级别高，真实性好证据级别高低是相对的，特定情况下的“低级别证据”可能是当前最佳证据，但随着研究的不断深入，当前“最佳证据”也会不断更新第21页，共57页，2023年，2月20日，星期二一、科学性评价2、研究结果的真实性评价评价“研究对象”评价“随机原则”评价“对照原则”评价“盲法原则”评价“均衡原则”评价“重复原则”评价“观测指标”评价“随访时间”评价“偏倚因素”评价统计学方法的运用第22页，共57页，2023年，2月20日，星期二一、科学性评价3、ADR研究证据因果推断的合理性评价同样要依据病因学研究中的因果推断标准第23页，共57页，2023年，2月20日，星期二第二节ADR研究证据的评价1科学性评价2重要性评价3适用性评价第24页，共57页，2023年，2月20日，星期二二、重要性评价1、因果关联强度不同研究设计的关联强度估计方法不同，关联强度指标也不尽相同RCT队列研究相对危险度RR病例对照研究比值比OR第25页，共57页，2023年，2月20日，星期二二、重要性评价1、因果关联强度关联强度的大小在一定程度上体现出研究证据的重要性RR或OR＞1：说明由药物诱发不良反的危险性增高RR或OR接近于或等于1：说明由药物诱发不良反应的危险性不高，所提供研究证据的重要性不大第26页，共57页，2023年，2月20日，星期二二、重要性评价1、因果关联强度ADR严重性在一定程度上影响着关联强度对证据重要性的作用病例对照研究随机对照研究和队列研究第27页，共57页，2023年，2月20日，星期二二、重要性评价2、因果关联强度的精确度可信区间可信区间越窄，研究结果越接近真实值，其证据的重要性就越高第28页，共57页，2023年，2月20日，星期二二、重要性评价3、多出现1例不良反应需要观察的人数“需治疗人数”（numberneededtotreat,NNT）即为了预防1例不良事件发生，需要治疗多少例患者可信区间越窄，研究结果越接近真实值，其证据的重要性就越高第29页，共57页，2023年，2月20日，星期二二、重要性评价3、多出现1例不良反应需要观察的人数“诱发危害所需人数”（numberneededtoharm，NNH）与对照相比，用某方法治疗多少例后可能多产生1例ADR患者。可以表示治疗导致不良反应的大小，NNH值越小，说明治疗的毒副作用起大第30页，共57页，2023年，2月20日，星期二NNH的计算：随机对照试验或队列研究：暴露组与非暴露组不良反应发生率之差的倒数。

例子：在1000例接受治疗的病人中有45例发生了ADR，ADR发生率为4.5%；而在另1000例未接受治疗的病人中只有3人出现了相同或类似症状，其ADR发生率为0.3%，则：即只要多治疗24人，就会出现1例ADR。第31页，共57页，2023年，2月20日，星期二NNH的计算：病例对照研究：

这里，PEER是指患者预期事件发生率（patientexpectedeventrate,PEER），即未暴露于危险因素（如药物）时研究对象的不良反应发生率。第32页，共57页，2023年，2月20日，星期二第二节ADR研究证据的评价1科学性评价2重要性评价3适用性评价第33页，共57页，2023年，2月20日，星期二三、适用性评价1、目标患者与文献中的研究对象是否具有同质性2、目标患者可能的暴露因素是否与文献中的相同3、预期不良反应对目标患者的影响4、目标患者的需求第34页，共57页，2023年，2月20日，星期二目录第一节概述1第二节ADR研究证据的评价23第三节ADR研究证据的评价步骤第35页，共57页，2023年，2月20日，星期二第三节ADR研究证据的评价步骤1问题的提出2证据的检索3证据的评价4证据的应用第36页，共57页，2023年，2月20日，星期二一、问题的提出1、提出问题的方式2、提出问题的依据病例报告（casereport）

ADR监测：自发报告系统，医院集中监测，处方事件监测，大型数据库和记录联接系统第37页，共57页，2023年，2月20日，星期二第三节ADR研究证据的评价步骤1问题的提出2证据的检索3证据的评价4证据的应用第38页，共57页，2023年，2月20日，星期二二、证据的检索二次文献数据库是ADR或相关不良事件研究的最佳证据来源，但是获取量有限；因此，为了获得更多的ADR证据，也可以检索原始文献数据库。检索时，需要从PICO四个元素中提炼出检索词并进行检索词的组合以形成检索策略。第39页，共57页，2023年，2月20日，星期二第三节ADR研究证据的评价步骤1问题的提出2证据的检索3证据的评价4证据的应用第40页，共57页，2023年，2月20日，星期二三、证据的评价上市前评价包括临床前研究和临床研究（临床试验）两部分上市后ADR证据的评价分为宏观评价和微观评价两部分第41页，共57页，2023年，2月20日，星期二上市前药物临床试验I期临床试验：为开放式的、基线对照试验，为Ⅱ期试验提供依据；Ⅱ期临床试验：以随机对照盲法试验设计，初步评价药物的安全性、有效性和适应证；Ⅲ期临床试验：为多中心（要求3个以上）的随机对照试验，进一步验证药物的安全性和有效性，为申请药物注册审批提供依据。Ⅳ期临床试验：是新药上市后由申请人自主进行的应用性研究第42页，共57页，2023年，2月20日，星期二上市后ADR研究证据的评价微观评价又称为个例因果关系评价，是针对具体某一ADE与药物之间因果联系的判断第43页，共57页，2023年，2月20日，星期二微观评价内容目的相关性报告质量可疑药品信息关联性分析的严谨性微观评价方法总体判断（globalintrospection）标准化判断（standardizedassessment）微观评价第44页，共57页，2023年，2月20日，星期二微观评价方法总体判断（globalintrospection）也称为经验性判断全盘考虑可能诱发ADR的因素，将所有可疑因素排列组合，然后根据重要性大小进行权重分析，最终得出因果联系可能性大小的结论。第45页，共57页，2023年，2月20日，星期二微观评价方法标准化判断（standardizedassessment）利用药物与ADR之间的影响因素设置相应问题，根据对问题的不同回答计以不同分值，再根据所得总分向概率范畴的定量估计转换，评价出不良事件与药物的相关程度第46页，共57页，2023年，2月20日，星期二微观评价方法1、Naranjo于1981年提出的APS评分法（adversedrugprobabilityscaling,APS）2、我国原卫生部ADR中心推荐的评分法第47页，共57页，2023年，2月20日，星期二第48页，共57页，2023年，2月20日，星期二我国原卫生部ADR中心推荐的评分法对以下5个问题的回答分为6个级别填入表12-4开始用药的时间与无良事件出现的时间有无合理的时间关系；所怀疑的不良事件是否符合该药已知的不良反应类型；停药或减量后，反应是否消失或减轻；再次使用可疑药品是否再次出现同样的不良反应（症状/体征或实验室化验结果）。所怀疑的不良事件是否可以并用药物的作用、患者的疾病状态或其他治疗措施的影响来解释第49页，共57页，2023年，2月20日，星期二第50页，共57页，2023年，2