甲状腺相关性眼病的治疗讲义

甲状腺相关性眼病的治疗讲义第1页/共43页

1、概况

2、流行病学

3、发病机制

4、临床评价

5、治疗

内容第2页/共43页TAO概述1835年Graves首先描述了甲状腺肿大与眼球突出的关系，命名为Graves眼病；1972年Solomon和Chopra：弥漫性毒性甲状腺增生和甲亢浸润性眼病浸润性皮肤病1991年Weetman命名甲状腺相关性眼病其它名称：Grave眼病、侵润性突眼、Graves眶病（Gravesorbitopathy）第3页/共43页TAO的流行病学女性16/10万人年,男性2.9/10万人年甲状腺功能状态与TAOGraves’病90%Hashimoto’s甲状腺炎3%甲状腺功能正常6%甲状腺功能减退1%严重TAO3%–5%双侧85%–95%单侧5%–15%TAO发病年龄与Graves’病一致

TAO性别比女：男2.1：1

甲亢伴TAO女:男4:1

甲功正常TAO性别差异不大，单眼多发

Kronenberg:WilliamsTextbookofEndocrinology,11thedWiersingaWWetal.THYROID2002，12（10）：855-860第4页/共43页CT（MRI）、眼压检查100%有不同程度眼病第5页/共43页第6页/共43页TAO的发病机制环境因素

吸烟：83%TAO患者吸烟，吸烟TAO患者较非吸烟重

尼古丁或焦油刺激成纤维细胞HLA-DR抗原表达,黏多糖产生增加;

成纤维细胞在低氧的情况下产生更多的黏多糖;

吸烟者体内IL-1受体拮抗物的浓度低,对糖皮质激素和放疗不敏感;

吸烟者中热休克蛋白-72在眼眶成纤维细胞上表达.

甲状腺疾病的治疗遗传因素

HLA-B8,DR3等与TAO相关廖二元,莫朝晖主编内分泌学第二版603-604第7页/共43页免疫因素

体液免疫:甲状腺和球后组织存在共同抗原

20世纪80年代抗可溶性眼外肌抗原的循环抗体抗球后结缔组织抗体抗眼外肌膜的64Ku蛋白和抗成纤维细胞的23Ku蛋白

HSP-72眼眶部成纤维细胞和甲状腺细胞表面有表达细胞免疫：淋巴细胞激活，产生细胞因子IL-1、IL-6、TNF-a等

成纤维细胞活性增强使黏多糖、胶原、糖蛋白增多，致脂肪组织、眼外肌间质水肿成纤维细胞增殖分化为脂肪细胞

TAO的发病机制廖二元,莫朝晖主编内分泌学第二版603-604第8页/共43页TAO临床评价眼部症状•眼干

•眼睑浮肿

•愤怒的眼睛

•眼胀

•复视

•视力丧失

•视野缺损

•色觉障碍

•眼痛甲亢症状•心悸

•紧张情绪

•出汗

•怕热

•骨骼肌肉无力

•震颤

•减肥

•脱发

•易怒

•甲状腺肿甲减症状

•心动过缓

•嗜睡

•可怜的心理状态

•肌肉痉挛

•体重增加

•干性皮肤

•赫斯基语音

•抑郁症

•怕冷第9页/共43页TAO相关的眼征Abadie征（直视前方时，两上眼睑出现挛缩现象）Vigourouxsign(eyelidfullness)Stellwag征

(瞬目减少和凝视)Grovesign(上眼睑移动滞缓，下视露白)Joffroysign(向上看时，前额皮肤不能皱起)Möbiussign(两眼内聚减退或不能)Balletsign(restrictionofoneormoreextraocularmuscles)Dalrymple征（眼裂增宽征）第10页/共43页TAO影像检查

眼眶超声

A超：眼外肌增粗（>95%)a.内直肌>5.20mmb.下直肌>4.45mmc.外直肌>5.12mmd.上直肌>4.80mmB超：1.眶内脂肪和骨之间无回声区扩大2.眼外肌边缘描述增加3.肌肉增粗后球后脂肪成扇形或凹入式4.在甲状腺视神经疾病中可见为双侧性5.检测不到肿瘤组织增粗的眼外肌肌腹

第11页/共43页Figure2

MRI/CTscansthroughtheorbitsofpatientswithGravesorbitopathy

PerrosPandKrassasGE

(2009)

Gravesorbitopathy:aperspective

NatRevEndocrinoldoi:10.1038/nrendo.2009.61第12页/共43页Computedtomography(CT)A.眼外肌肌腹肥大，肌腱不受累；B.眶内脂肪可表现为正常或体积增大，眶隔前突；C.急性期，由于炎症浸润，眶压高，静脉回流受阻，眶脂肪内可见点、线、片状密度增高影；D.眼上静脉扩张，眶脂肪内点、弧形密度增高影；E.单独下直肌肥大时，水平扫描中酷似眶尖肿瘤；F.眶尖处肥大眼外肌压迫视神经，引起视神经病变，视神经增粗；G.少数眶内壁向内移位，呈现``细腰瓶”样改变；H.泪腺肿大I.眶内无肿块，无副鼻窦累及。第13页/共43页MRImagingTAO诊断的最佳手段之一显示视神经、眼眶脂肪和眼外肌

增粗的眼外肌T1等信号T2等或轻度高信号

T1高信号表明眼外肌脂肪侵润（与假瘤鉴别）T2高信号表明含“水”多，抗炎治疗效果佳第14页/共43页核素显像TAO的核素检查应用不广泛，用于评价TAO的活动性常用的方法：PET和奥曲肽扫描(SRS)SRS中，核素摄取越多，奥曲肽或放疗的效果越佳核素检查有助于在眼眶减压术前判断眶内疾病的稳定性

Savastanoetal.JCEM,2005,90(4):2440–2444第15页/共43页TAO眼病的客观与主观临床评估特点客观特点睑裂

突眼

眼外肌功能角膜状况眼内压视神经功能主观特点软组织变化主观复视评分患者的自我评价生活质量评分(QoL）

第16页/共43页分型：1型：炎症轻微

2型：严重眶周炎症侵润

分型：

Ⅰ甲亢型TAOⅡ甲状腺功能正常型TAOⅢ甲状腺功能低下型TAOTAO临床亚型1.充血型眼病(眼眶周围组织明显的炎性改变)2.眼的Graves肌病型(眼肌损害)3.混合眼病TAO分型施秉银，马秀萍主编现代甲状腺疾病诊断与治疗Kronenberg:WilliamsTextbookofEndocrinology,11thed白耀主编甲状腺病学—基础与临床466-467第17页/共43页美国甲状腺协会Graves眼病的分级

(ATA,NOSPECS)0无体征或症状Nophysicalsignsorsymptoms仅有体征

Onlysigns,nosymptoms(signslimitedtoupperlidretraction,stare,lidlag,andproptosisto22mm)2软组织受累

Softtissueinvolvement(symptomsandsigns)3眼球突出

Proptosis>22mm4眼外肌受累Extraocularmuscleinvolvement5角膜受累Cornealinvolvement6视力丧失Sightloss(opticnerveinvolvement)

Kronenberg:WilliamsTextbookofEndocrinology,11thed第18页/共43页TAO程度分级分级参数眼球突出度（mm）复视视神经损害轻度19—20间歇性亚临床中度21—23非永久性视力0.8—0.5重度＞23

永久性视力＜0.5白耀主编甲状腺病学—基础与临床477严重的TAO:临床表现包括至少1项重度,或2项中度,或1项中度2项轻度第19页/共43页EUGOGO推荐的GO严重度的分级(IV,C)威胁视力GO甲状腺疾病相关的视神经病(DON)和/或角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。中重度GOGO尚未影响视力，但是对QoL有很大影响，以评估外科手术或免疫抑制治疗的风险轻度GOGO对QoL影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008第20页/共43页EUGOGOTAO临床活动度评分(CAS)

自发的眼球后疼痛眼球活动后疼痛眼睑红斑结膜充血球结膜水肿泪阜水肿眼睑水肿Mourits,1989,revisedin1992CAS>3=活动性GO第21页/共43页TAO的自然病程分两个阶段活动期:8月至3年,表现为眼睑、结膜及眼眶的急性和慢性炎症。•非活动期:在静止期眼部无充血但眼球突出，眼外肌纤维化导致复视，眼睑病变依然存在。•总的来说60％以上的病人可自发缓解。第22页/共43页戒烟恢复并保持甲状腺功能正常眼睛的特殊处理一般治疗：墨镜、人工泪液等轻度TAO观察眶周放疗中、重度TAO活动：大剂量静脉输注甲强龙合并小剂量强的松口服联合放疗非活动期：手术极重度（DON）大剂量静脉输注甲强龙如没有改善：眼眶减压术第23页/共43页EUGOGO关于甲状腺功能和GO的推荐所有GO患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能(III,B)与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲亢治疗方法不那么重要(IV,C)在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行频繁的甲状腺功能监测（每4-6周）是非常重要的(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008恢复并保持甲状腺功能正常第24页/共43页如果要对活动期GO患者进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5mg/kg/d，逐渐减量，2个月后停药）(Ib,A)对非活动期GO患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全的(IIb,B)，尤其在没有其它GO进展的危险因素（如吸烟等）的情况下(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008EUGOGO关于甲状腺功能和GO的推荐第25页/共43页甲状腺的治疗对眼病的影响Thefirstquestionthatarisesiswhetherdifferenttreatmentsforthyrotoxicosisaffectthecourseoftheeyediseasedifferently.Subtotalthyroidectomyandthionamidedrugtherapydonotinfluenceophthalmopathyunlesstheyleadtothedevelopmentofhypothyroidism.Hypothyroidismhasanadverseeffectonthedisorderandshouldbetreatedfullywhenitoccurs.However,exogenousthyroidhormoneintheabsenceofhypothyroidismdoesnotimprovetheophthalmopathy.Asdiscussedearlier,controlledstudiessuggestthatradioiodinetreatmentmayleadtoaslightbutsignificantworseningoforbitopathy(seeearlierdiscussion),anditmaybebesttoavoidradioiodineinpatientswithsevereeyedisease.Alternatively,asmentionedearlier,coincidentalglucocorticoidtherapymaypreventdeteriorationoforbitopathyafterradioiodinebutmayitselfcausesignificantsideeffects.[187][188]除非出现甲状腺功能减退，否则甲状腺切除或抗甲状腺药物治疗不影响眼病；如果没有甲状腺功能减退，外源性甲状腺激素不影响眼病；放射性碘治疗可引起轻度眼病但可以显著加重眼病；

Kronenberg:WilliamsTextbookofEndocrinology,11thed第26页/共43页Graves病131I治疗后TAO发生发展的危险因素存在活动性TAO严重的甲亢状态TSH-RAb滴度很高吸烟

131I治疗后甲减没有得到及时纠正，TSH升高.第27页/共43页问题考虑RAI是否导致TAO恶化Yes（约15-20%）RAI后TAO发生的危险因素？Yes，吸烟、TRab、甲减etcRAI后是否立即补充L-T4？可能。更重要的是RAI后严格随访甲状腺功能TRab增加TAO的阈值？无RAI后的TAO的发生和恶化能否预防？Yes.口服糖皮质激素、去诱因RAI后，激素剂量、开始时间和疗程？无RAI后是否应常规应用激素预防TAO已有或高危患者Graves病131I治疗前后常见问题第28页/共43页EUGOGO轻度GO的治疗轻度GO很少应用糖皮质激素，风险大于疗效(IV,C)轻度GO患者大多数更适合继续密切观察病情变化(IV,C)少数轻度GO患者生活质量会被深深影响，从而证明应用中重度GO治疗方法是有必要的(IV,C)Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008第29页/共43页一般是自限性的。以局部治疗和控制甲亢为主。局部治疗畏光：戴有色眼镜异物感：人工泪液保护角膜：夜间遮盖眶周水肿：抬高床头，利尿剂轻度复视：棱镜矫正强制戒烟轻度TAO的治疗第30页/共43页中重度TAO的治疗已确立的治疗方法糖皮质激素眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗非公认的治疗方法环孢菌素免疫球蛋白静点生长抑素类似物抗氧化剂细胞抑制因子利妥昔单抗第31页/共43页中重度TAO的治疗治疗

一般治疗：高枕卧位限制钠盐及使用利尿剂保护眼睛-戴有色眼镜眼药睡眼时可用眼罩或盐水纱布突眼明显，有明显充血、水肿等可采用以下措施治疗中国甲状腺疾病诊治指南

中华医学会内分泌学分会第32页/共43页中重度TAO的治疗TAO的糖皮质激素治疗机制：抑制炎症反应和免疫反应，包括干扰Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞的功能，阻止中性粒细胞、单核细胞和巨细胞在炎症部位的聚集，减少眶内成纤维细胞生成。强的松40-80mg/d，2-4周然后逐渐减量，总疗程3-12个月大剂量激素冲击疗法：甲基强的松龙500mg~1000mgQd或QodX3dNS250ml或地塞米松10~20mg/小壶入X7天NS100ml/ivggtqd此后用强的松60~100mg/日，根据病情（眼眶CT）逐渐减量，总疗程6~12月。儿童激素用量0.5mg~1mg/kg.day

第33页/共43页糖皮质激素治疗辅助治疗1.H2受体阻滞剂：信法丁、高舒达、洛赛克。2.阿法骨化醇：ａ-D3、法能，罗钙全、盖三淳。3.钙剂（800mg~1000mg/day)4.保肝药5.利尿剂：氨苯喋啶50~100mg/日6.VitB1、VitB127.ATD+L-T4第34页/共43页TAO直线加速器治疗原理：放射治疗是一种非特异性的抗炎治疗眶内浸润的淋巴细胞对其有高度的敏感性，淋巴细胞可被低剂量的照射所抑制放射治疗还可降低眶内成纤维细胞对GAG(glycosaminoglycan)的释放适应症：初发软组织水肿、新鲜眼外肌病

中重度、活动期TAO球后放疗是局部治疗的首选第35页/共43页方法：线性加速器释放出4—6MV的能量单侧照射总剂量20grays，在2周内完成。提高剂量（＞20grays）不增加疗效

在晶体后1.5cm照射，不影响视神经。

（有一过性水肿加重、白内障、放射性视网膜炎）TAO直线加速器治疗第36页/共43页眼眶CT定位应用TPS制定的治疗计划。可以看到100%剂量曲线包绕的照射范围。应用模拟机给患者固定体位，制定治疗计划。直线加速器第37页/共43页治疗TAO