免疫性复发性流产的诊疗思路

免疫性复发性流产的诊疗思路

北医三院风湿免疫科

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狼疮——所有狼疮知识

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北医三院风湿免疫科

刘湘源整理ppt我门诊的病人构成不良孕产史患者已怀孕为保胎不育不孕找原因风湿病患者想怀孕不明原因复发性流产找原因国家开放二胎政策患者数量越来越多整理ppt中国第一例试管婴儿(郑萌珠,甘肃礼县人)与怀孕相关患者多是因北医三院是

第一例试管婴儿诞生之地？1988年3月10日出生2011年到生殖医学中心工作2007年考入西京大学英语专业2008年回到三院与87岁的张丽珠合影生殖中心门诊患者>2000人/d风湿免疫科流产门诊患者>100人/d整理ppt挽救崩溃的患者，挽救一个个完整的家庭帮助成功分娩健康胎儿300多例(成功率94%),先天性畸形发生率极低(300多例中仅1例)与数千例复发性流产患者建立微信群和档案每天收到喜糖

我的成就感强烈整理ppt部分患者成功分娩发来的宝宝像片母子同样表情获摄影比赛一等奖整理ppt部分患者成功分娩发来的宝宝像片流产7次的新疆妈妈:生活就像一个巧克力,你永远不知道你会得到什么整理ppt微信表感谢的狼疮+APS患者12整理ppt专程从云南表感谢的复发流产

喜获孩子患者幸亏有白大褂和白头发整理ppt何为免疫性复发性流产？与免疫(自身免疫和同种免疫)相关、2次以上的自然流产（1957年WHO：妊娠不足28周，胎儿体重不足1000g，因非人为因素而流产）多在孕20~22周前整理ppt受精卵(农作物种子):质量差母体和子宫内膜(土壤)：异常子宫内环境(气候)：恶劣受精卵(农作物种子)与子宫内膜(土壤)不配套：同种免疫异常导致流产的四大关键因素母体生殖道解剖异常(妇产)母体生殖道感染(妇产)父母染色体异常(遗传咨询)遗传易感因素(遗传)母体内分泌失调(内分泌科)易栓症(遗传或获得，风湿免疫科)免疫功能异常（风湿免疫科）胚胎染色体异常其他因素整理ppt流产次数2345≥6总数构成比自身免疫异常3081146524551627.39%血栓前状态2241253414740421.44%内分泌异常10854359421011.15%生殖道解剖异常955217751769.34%夫妻染色体异常7733231041477.8%国内:已知原因中,自身免疫致复发流产构成比最高2015年仁济医院1738例复发流产原因:明确单一或多因素占63.18%(1098/1738),不明原因占36.82%(640/1738)整理ppt有无提示免疫学异常的指标？免疫性复发性流产的诊断步骤17是否合并导致复发流产的其他因素进一步明确是哪种免疫学异常？针对性治疗针对性治疗初步判断病因整理ppt是早期还是晚期流产？流产胎儿情况如何？导致复发性流产因素的初步判断早期(<孕12周):遗传、母内分泌失调及免疫学因素和血栓前状态等晚期(≥孕12周且<孕28):血栓前状态、感染、妊娠附属物异常、严重先天性异常、子宫解剖异常、宫颈机能不全及血型不合等胎盘组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者提示子宫解剖异常可能性大宫颈机能不全：孕中期出现无症状体征性临床宫缩或分娩，以至于不能维持妊娠的宫颈无能状态整理ppt3次或3次以上自然流产试管婴儿3次或3次以上着床失败经产妇继发不孕或自然流产平时易过敏和皮疹反复的血栓形成多部位关节炎提示免疫问题导致流产19自身抗体(ANA,甲状腺,生殖细胞)阳性封闭抗体阴性NK细胞数及活性高免疫球蛋白多克隆增高补体降低Th1/Th2比值增高临床表现实验室表现整理ppt有提示免疫学异常的指标？免疫性复发性流产的诊断步骤20是否合并导致复发流产的其他因素进一步明确是哪种免疫学异常？针对性治疗针对性治疗初步判断病因整理pptI类：封闭抗体不足引起的同种免疫紊乱II类：抗磷脂综合征III类：组织非特异性抗体如ANA等IV类：组织特异性抗体如抗精子抗体、子宫内膜抗体和甲状腺抗体等V类：外周血NK细胞数量和活性增加免疫复发性流产的分类1VI类：过敏反应(IgE增高和嗜酸性粒细胞增高)?整理ppt免疫复发性流产的分类2(自身免疫,同种免疫)22同种免疫型母体免疫系统攻击组织不相容的胚胎组织母胎间免疫平衡失调引起的自身免疫型母体内产生自身抗体通过各种机制(如胎盘血栓、抗生殖细胞抗体等)导致流产整理ppt免疫球蛋白多克隆增高和补体降低淋巴细胞亚群:pNK细胞(CD56dimCD16brightNK>18%)和B细胞(>12%)比例Th1/Th2平衡:(1)TNF-α/IL-10比值上升(>30);(2)干扰素γ/IL-10比值>15不利于胚胎着床及发育,导致不孕及流产子宫内膜CD57(+)细胞(产生TNF的细胞):增高不利于着床NK细胞数量（超过18％）和活性或活性高进入子宫内聚集在着床点周围,渗透进胎盘组织,释放Th1细胞因子（干扰素-γ和TNF-α）,阻碍细胞有丝分裂,使不能分裂和着床,导致复发性流产自身免疫和同种免疫均可能出现的异常NK分两种:外周血NK细胞(pNK,表型为CD56dimCD16bright,诱导细胞毒活性）和子宫内NK细胞(uNK,表型为CD56brightCD16dim,细胞毒性低,可促进胚胎植入和胎盘成熟生长等）正常妊娠:pNK减少,uNK增多,uNK与胎儿来源的表达HLA-G滋养细胞接触,产生免疫耐受病理妊娠:Th1细胞因子作用于uNK,转化成淋巴因子激活性杀伤细胞,杀伤滋养层细胞整理ppt封闭抗体阴性:抗滋养细胞及淋巴细胞交叉反应抗原抗体、抗胎儿B细胞表面HLA-D/DR抗体、抗母体Th细胞表面HLA-D/DR受体抗体、抗冷B细胞抗体、抗父体B细胞上Fc受体抗体、抗父体的补体依赖性抗体夫妻双方的HLA相容性高同种免疫可能出现的异常检查24整理ppt正常妊娠：夫妇HLA不相似,胚胎所带的父系HLA能刺激母体免疫产生抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体,它与滋养细胞表面的HLA结合,覆盖来自父方的HLA,从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用,保护胚胎或胎儿免受排斥夫妇共有多个HLA位点：不能刺激母体产生维持妊娠所需要封闭抗体,母体免疫系统易对胎儿产生免疫学攻击,将胎儿作为异物排斥而造成流产夫妻间HLA相似性高为何产生同种免疫复发性流产？整理ppt研究证实:复发性流产夫妇有共同HLA频率显著增高,流产与HLA相同位点数呈正相关(90％以上夫妇HLA无相同位点)一个以上相同位点则可出现排斥反应,导致流产相关抗原主要在HLA-DR及DQA1位点上D／DR抗原的相容性越高,复发性流产发生率越大夫妻间HLA相似性高为何产生同种免疫复发性流产？整理ppt夫妻间HLA分子或抗原的相似性高诱发流产的机制母亲HLA父亲HLA差异缩小母体免疫系统无法识别保护性免疫应答HLA分子相似性高相似性增高封闭抗体减少滋养细胞淋巴细胞交叉反应抗原(TLX)基因与HLA基因位点密切连锁流产夫妇间HLA-Ⅱ类分子(HLA-DR,DP和DQ)相似性高引起6周前流产夫妇间HLA-Ⅰ类分子(HLA-A,B和C)相似性高引起较晚期流产母亲HLA胎儿HLA母亲TLX胎儿TLX整理ppt结缔组织病相关抗体:ANA,抗ENA谱,ANCA,风湿三项,抗ds-DNA抗体甲状腺疾病相关抗体:抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺微粒体抗体抗生殖系统抗体：(1)精子抗体:引起精子凝集,导致不孕;(2)抗HCG抗体:可与HCG发生特异性反应,

导致胎停或流产;(3)抗滋养层细胞膜抗体:活化巨噬细胞,对胚胎产生毒性,导致不孕或流产;(4)抗卵巢抗体:损伤卵巢细胞,导致不孕;(5)抗透明带抗体:在母-胎识别中起免疫损伤作用,导致不孕;(6)抗子宫内膜抗体:与子宫内膜靶抗原结合,在补体参与下而致不孕抗磷脂抗体谱：抗心磷脂;抗β2-糖蛋白1;狼疮抗凝物鉴定自身免疫导致复发流产应做自身抗体检查整理ppt分类病例数比例抗磷脂综合征28055.67%未分化结缔组织病16532.8%干燥综合征397.75%狼疮193.78%总计503100%国内:自身免疫病中,APS致复发流产构成比最高(503例)2015年仁济医院资料整理ppt国外:抗磷脂综合征诱发复发性流产最重要3020%的复发性流产患者有自身免疫异常，抗磷脂抗体是复发性流产最常见的自身免疫异常之一3次以上复发性流产患者中，有15%抗磷脂抗体持续阳性如果不治疗，则流产概率50-90%JoanneKwak-Kim,etal.ManagementofWomenwithRecurrentPregnancyLossesandAntiphospholipidAntibodySyndrome.AmJReprodImmunol,2013,69:596-607Approximately,20%ofwomenwithRPLhaveautoimmuneabnormalitiesandaPLisoneofthemostcommonautoimmuneetiologicfactorforRPL.FifteenpercentageofwomenwiththreeormoreRPLwerereportedtohavepersistentlypositiveaPL.Thefetallossrateofthesewomenwasreportedtobe50–90%ifnospecifictreatmentwasgiven.整理ppt心磷脂磷脂酰乙醇胺磷脂酰丝氨酸抗磷脂酰肌醇磷脂酸磷脂酰胆碱抗磷脂抗体谱很广泛31β2-糖蛋白I凝血酶原(狼疮抗凝物主要部分）血栓调节蛋白膜磷脂结合蛋白蛋白S蛋白C激肽原凝血因子XII磷脂类磷脂结合

蛋白靶抗原整理ppt抗磷脂抗体谱的临床相关性张蜀澜，李永哲.中华检验医学杂志，2015，38：793—796目前研究证据最充分整理ppt抗心磷脂抗体(aCL)靶抗原：心磷脂+牛源或人源的β2GPⅠ特点：APS患者中阳性率最高的抗体临床应用广泛特异度较差自身免疫性疾病

高滴度IgG型aCLβ2–GPⅠ依赖非自身免疫性疾病低滴度IgM型aCL非β2–GPⅠ依赖HANLYJG.CMAJ,2003,168(13):1675-82.整理ppt抗β2糖蛋白-1抗体(aβ2-GP1)靶抗原：具有天然抗凝及凋亡活性的50KD糖蛋白，磷脂结合蛋白，由5个结构域构成特点特异度高于aCL与血栓和病态妊娠的相关性高于aCL灵敏性较差整理ppt狼疮抗凝物(LA)唯一真正反映凝血功能障碍的指标阳性率高，约50%

APS患者阳性特异性高于抗心磷脂抗体检测方法：Russell蝰蛇毒稀释时间（dRVVT）

活化部分凝血酶时间（APTT）二氧化硅凝血时间（SCT,基于硅的敏感的APTT）整理ppt典型LA阳性检测结果

dRVVT正常平均SCT正常

平均筛查试验(少量磷脂)48(高)27-423165(高)29-4938确认试验(加过量磷脂纠正)27(正常)24-312838(正常)25-4232标准化比值(筛查/确认)1.60(高)<1.21.44(高)<1.16dRVVT标准化比值>1.2或SCT标准化比值>1.16

均高度提示LA,12周后第2次检测才确诊dRVVT=山蝰毒素中的凝结剂直接催动X因子,将V因子及磷脂中的凝血素转化成凝血酶,27~42秒产生凝结,如果有狼疮抗凝物,则凝结时间延长SCT=将一种磷脂和二氧化硅激活剂加到血浆中,经过孵育后,加入适当浓度的钙离子,其纤维蛋白凝块形成的时间（以秒计）APTT=与SCT相似,激活剂为硅藻土或白陶土低分子肝素基本不影响结果(但最好停12h),而普通肝素、华法林和羟氯喹会干扰结果(华法林需停1~2周或将INR值降到1.5以下)排除凝血因子缺乏所致整理ppt抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体（aPS/PT）靶抗原：磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物特点阳性率：原发APS50.6%，血清阴性APS9.4%，健康人2%与LA相关性很好检测方法简单不受抗凝药影响HoxhaA,etal.Lupus,2012,21(7):787-9.

HoxhaA,etal.Clinicalchemistryandlaboratorymedicine,2015,53(8):1265-70.整理ppt抗β2GPI结构域1抗体TypeA：β2GPI-D1antibodiesTypeB：β2GPI-non-D1antibodiesβ2GPI结构域1:致病性aPL结合的优势抗原表位,潜在的治疗靶点与血栓具有显著相关性SCIASCIAS,etal.Blood,2005,105(4):1540-5.整理ppt鉴定同种免疫与自身免疫导致流产目的:治疗有所差别同种免疫型

自身免疫型

糖皮质激素;羟氯喹;环孢素,他克莫司,硫唑嘌呤;IVIG:首次20g/次10-

15g/1次/2W,至24-30W;或5g/d×7d抗TNF制剂主动免疫:丈夫或(和)第三方淋巴细胞免疫原注射(期间不用激素和免疫抑制剂)谨慎使用雌激素类药整理ppt如何鉴定同种免疫与自身免疫导致流产？同种免疫异常自身免疫异常(APS,UCTD,狼疮,干燥综合征,桥本等)NK细胞数量及活性高,免疫球蛋白增高,补体降低,Th1/Th2比值增高,Treg/Th17降低,外周型NK非器官特异(抗磷脂,抗核抗体谱),器官特异(抗生殖细胞,抗甲状腺,ABO血型抗体等)封闭抗体阴性阳性阴性夫妻双方HLA相似性高2次以上的自然流产,排除:(1)染色体异常、生殖道解剖异常、感染、内分泌失调及血栓前状态;(2)心理,环境和男方因素查整理ppt抗磷脂综合征的诊断——2006年悉尼至少1项实验室标准至少1项临床标准诊断血管栓塞:任何器官≥1次动、静脉或小血管血栓形成(客观影像学或组织学证实,如组织学证实者,需证实血管壁附有血栓，且无明显炎症反应)病态妊娠≥1次不明原因的胎龄≥10周的死胎(胎儿形态正常,须经超声或直接检查证实),或≥1次孕34周前早产(新生儿形态正常)

,原因:(1)严重子痫或先兆子痫或(2)严重胎盘功能不全,或连续≥3次的孕10周内不明原因自然流产,排除母体解剖、性激素异常及双亲染色体异常所致≥2次血浆狼疮抗凝物阳性,间隔≥12周≥2次血清IgG和/或IgM-aCL抗体中/高滴度阳性(IgG型aCL>40GPL,IgM型aCL>40MPL或滴度>99的百分位数,标准ELISA),间隔≥12周≥2次血清IgG和/或IgM型抗β2-GPⅠ抗体阳性(滴度>99的百分位数,标准ELISA),间隔≥12周不包括浅表静脉血栓

间隔12周~5年死胎：胎儿在子宫内死亡，死亡的两个星期内一般自然娩出(不娩出则人工引产，避免凝血);先兆子痫:怀孕前血压正常的孕妇在妊娠20周以后出现高血压和蛋白尿;子痫：孕晚期或临产时或新产后，眩晕头痛，突然昏不知人，两目上视，手足抽搐，全身强直、少顷即醒，醒后复发，甚至昏迷不醒。是由先兆子痫加剧发展而来;早产：指妊娠满28周至不足37周间分娩者;胎盘功能不全包括:(1)胎儿监护试验(如非应激试验)阴性：胎儿低氧血症;(2)多普勒分析脐动脉舒张末期无血流:胎儿低氧血症;(3)羊水过少：羊水指数≤5cm;(4)出生体重低于同胎龄儿平均体重的第10个百分位数;未列入标准项：2次不明原因流产、3次非连续流产、晚期先兆子痫，晚期早产,2次以上不能解释的体外受精失败JThrombHaemost,2006,4(2):295-306.整理ppt血栓性APS与产科APS的不同血栓性APS产科APS发病机制血栓介导血栓、炎症等等抗磷脂抗体滴度中-高低-中抗磷脂抗体谱-阴离子型aPL更常见血栓形成54-67%偶见胎盘血栓血小板减少病理妊娠24-36%少见少见-JoanneKwak-Kim,etal.AmJReprodImmunol,2013,69:596-607MeroniPL,etal.Lupus2012;21:708-710阴离子型抗磷脂抗体：抗磷脂酰丝氨酸抗体和抗磷脂酰乙醇胺抗体仅有2.5-5%的APS患者同时有血栓和病理妊娠整理ppt产科APS的抗aCL和β2GPI抗体阳性率显著低于血栓APSGardinerC,etal.Lupus2013;22:18-25.多为低滴度抗体＞99th

百分位数为中~高滴度＞95th＜99th百分位数为低滴度整理ppt低滴度抗aCL和β2GPI抗体应作为产科

APS实验室诊断标准GardinerC,etal.Lupus2013;22:18-25.低滴度抗体设定为>95th<99thpercentile整理ppt有提示免疫学异常的指标？免疫性复发性流产的诊断步骤45是否合并导致复发流产的其他因素进一步明确是哪种免疫学异常？针对性治疗针对性治疗初步判断病因整理ppt门诊:多数患者免疫和凝血同时有异常免疫病常有高水平TNF：而TNF可激活凝血系统,引起血栓,破坏子宫内膜和腺体,导致出血和血肿,引起胎盘剥离,胎儿死亡流产发生率最高的免疫病——抗磷脂综合征是免疫异常和血栓风险的共同体凝血易栓问题是伴随免疫异常的首要问题46整理ppt蛋白S活性降低(最常见）V因子活性增高同型半胱氨酸增高抗凝血酶III活性降低蛋白C活性降低提示易栓症(遗传或获得)最常见的异常检查47整理pptFIB升高实验室检查对易栓状态的鉴定48蛋白C、蛋白S和抗凝血酶III减低CRP和VIII因子升高血栓形成FIB降低肝功异常肝合成减低D-二聚体升高凝血因子减少DIC(消耗性减低)整理ppt血栓弹力图易栓组合:纤溶酶原活性,蛋白S,蛋白C,抗凝血酶III,狼疮抗凝物（SCT和dRVVT筛查，SCT和dRVVT确认，标准化SCT比值和dRVVT比值）凝血III:APTT,PT,PA,INR,Fib,FDP,TT,D-二聚体同型半胱氨酸代谢：叶酸,同型半胱氨酸,MTHFR基因多态性易栓相关基因突变：MTHFR基因多态性，凝血因子II和V点突变血小板功能：血小板聚集率和血小板诱聚试验确定易栓症需检查的项目纤维蛋白原活性高引起高凝,比单独检测纤维蛋白原含量更有敏感性及特异性整理ppt血小板聚集功能凝血因子纤维蛋白原纤维蛋白溶解血栓弹力图反映凝血、纤溶和血小板聚集功能全貌时间(min)探针旋转振幅(mm)以高岭土样本为例aR:反映凝血因子活性，开始到振幅达2mm所用时间K(R时间结束到振幅达20mm所用时间)和α角(图像开口处至最大曲线弧度作切线与水平线夹角)反映血块形成速率,主要反映纤维蛋白功能MA(最大振幅):血小板和纤维蛋白原的相互作用,其中血小板作用占80%,故主要反映血小板聚集功能LY30(MA值出现后30分钟时血块消融百分比)和EPL(预测血块消融百分比):反映纤溶亢进整理ppt染色体异常夫妻:染色体多态性、平衡移位、臂间倒位和罗伯逊易位胚胎:三体综合征、非整倍体、多倍体、结构异常和单倍体遗传易感因素（HLA）II类基因的DQ区和DR区为易感基因区,但各国不同中国汉人是HLA-DQB1*0604/0605,易感单元DQA1*01-DQB1*0604/0605;美国是HLA-DQα0501导致复发性流产的免疫外因素

——受精卵(遗传)整理ppt导致复发性流产的免疫外因素

——母体内分泌黄体功能不全甲减高泌乳素血症多囊卵巢综合征(高雄激素血症,卵巢多囊)甲亢糖尿病52整理ppt导致复发性流产的免疫外因素

——母体生殖道解剖异常子宫动脉阻力增高宫腔粘连子宫纵膈宫颈机能不全子宫肌瘤双子宫鞍状子宫53整理ppt细菌性：结核等病毒性：TORCH非典型病原体：支原体和衣原体导致复发性流产的免疫外因素

——母体生殖道感染(妇产)54整理ppt有提示免疫学异常的指标？免疫性复发性流产的诊断步骤55是否合并导致复发流产的其他因素进一步明确是哪种免疫学异常？针对性治疗针对性治疗整理ppt正常妊娠使母体免疫降低让胎儿存活细胞免疫降低妊娠特异性蛋白抑制淋巴细胞功能:α-胎蛋白,α-2-球蛋白等细胞因子谱改变(Th2增高）Th1细胞:IL-2、IFN-γ、IFN-a、TNF等,参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症Th2细胞:分泌IL-4,IL-5,IL-6和IL-10等,刺激B细胞产生IgG和IgE抗体,参与体液免疫整理ppt小剂量激素羟氯喹环孢素他克莫司硫唑嘌呤免疫球蛋白抗TNF制剂免疫复发性流产治疗方法1：抑制细胞免疫57抗核抗体、抗磷脂抗体阳性或其他免疫异常者:用小剂量激素、羟氯喹、阿司匹林和低分子肝素抗SSA和抗SSB抗体阳性(易新生儿狼疮、胎死宫内、胎儿水肿及胎儿心脏传导阻滞,有过类似患儿者,则风险增高10倍)预防措施持续用羟氯喹在孕第14周和18周用免疫球蛋白1g/kg.d静脉输口服甲强龙在孕期14周用32mg/d,第16周减至16mg/d,第24周减至8mg/d并维持孕中胎儿出现了房室传导阻滞并心肌炎、慢性心衰或严重水肿:地塞米松4mg/d+血浆置换直到分娩整理ppt首次治疗前,测IgA,若为选择性IgA缺乏,禁用(致肾损或过敏性休克)每次400mg/kg,使用频率依NK细胞数和活性、细胞因子水平、病史等而定一次受精周期用1次至多次,孕期每10~21天注射1次每次注射后7~10天,检测NK细胞和Th1/Th2比值,如果连续3~4周均正常,则可停用为防止血栓，应同时用小剂量阿司匹林丙种球蛋白的使用也有人建议:IVIG首次20g/次10-

15g/1次/2-W,至24-30W；或5g/d×7d整理ppt适应证子宫内膜CD57细胞(产生TNFα)数量增加NK细胞活性高但用丙种球蛋白无效淋巴细胞主动免疫及丙种球蛋白治疗失败Th1/Th2比例增高(TNF-α/IL-10比例>30,干扰素γ/IL-10比例>15)有子宫内膜异位症病史抗TNF制剂治疗适应证和方法备孕前用抗TNF-α治疗接种受精卵后用丙种球蛋白(试管婴儿成功率高)方法整理ppt封闭抗体水平低NK细胞毒性升高（NK细胞检测50:1超过15％）NK细胞毒性升高且丙种球蛋白治疗无效（NK细胞检测50:1超过15）免疫复发性流产治疗方法2

——淋巴细胞主动免疫(同种免疫异常)60整理ppt

以下情况需第三方给妻子做淋巴细胞主动免疫治疗夫妻之间HLA相容性（高）封闭抗体阴性男方有传染性疾病妻子NK比例和活性增高

整理ppt慎促排方案:大剂量雌激素促骨髓释放NK细胞,激发自身免疫反应激素:强的松10mg/d抑制NK细胞活性；地塞米松1mg/d还抑制NK细胞分化,

促卵泡生成,增加多囊卵巢综合症和试管婴儿受孕率口服环孢素:25~100mg/d输注免疫球蛋白（最有效,对自身免疫和同种免疫均有效）抗TNF制剂:丙种球蛋白无效情况下淋巴细胞主动免疫治疗(治疗期间不用激素和免疫抑制剂)组合拳:激素+丙种球蛋白+抗TNF-α制剂外周NK细胞增高的处理整理ppt产科抗磷脂综合征正规(一线)治疗(成功率80%)血栓史有无小量阿司匹林+治疗量低分子肝素反复流产史死胎或早发子痫前期致早产史

妊娠时小量阿司匹林+预防量低分子肝素华法林(产后2-3周开始)或治疗量低分子肝素终身

哺乳和哺乳后华法林(产后2-3周开始)或预防量低分子肝素至产后6~12周(哺乳期APS患静脉血栓风险≥20倍,持续到产后12周)

分娩时提前1周停阿司匹林提前24h停低分子肝素产后6~8h恢复用肝素提前1周停阿司匹林低分子肝素提前12h停低分子肝素产后6~8h恢复用肝素

FDA划分为C类,

75mg/d或81mg/d,阻止血小板聚集,扩张血管壁,改善血循环,刺激机体产生抗炎物质,增加卵巢反应性,提高着床率和受孕率,增加试管婴儿成功率,备孕第一天(月经第一天)开始用,维持整个孕程。显著降低流产率和先兆子痫,不能与抗酸药同时用小量阿司匹林治疗量:1次100IU/kg,12小时1次;预防量:1次100IU/kg,每日1次FDA划分为B类药肝素均不能通过胎盘屏障,但低分子肝素可广泛分布在胎盘,可有效减少胎盘早剥,且抗凝活性强、出血少和安全肝素还有抗补体激活作用Ruiz-IrastorzaG,etal.EurJClinInvest,2011,41(6):672-8整理ppt血小板聚集率:间隔:2-4W,最佳50%-70%,如未用药时低,需做诱聚试验(如血小板无力症:二磷酸腺苷、胶原和花生四烯酸诱聚减低)血小板诱聚试验阿司匹林:诱导剂选花生四烯酸(最敏感)+二磷酸腺苷或胶原,花生四烯酸诱导的血小板聚集率迅速下降，甚至到零(如无下降,考虑阿司匹林抵抗,无效),而二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率只降到50%(最大抑制度)玻立维:选二磷酸腺苷潘生丁:无需检测血栓弹力图阿司匹林剂量的调整孕25周：胶原诱导血小板聚集升高预示先兆子痫，有较高灵敏性和精确性整理ppt分娩前停阿斯匹林至少停一周后分娩（孕35-37周）:不可逆抑制血小板环氧化酶,停用后,血小板功能每天恢复10-14%,被抑制的血小板需7-10天才能被完全替换整理ppt孕周和体重增加,无牙龈出血不止和易皮下瘀斑实验室指标增高:纤维蛋白降解产物,D-二聚体,纤维蛋白原及其活性,CRP,FVIII(第8凝血因子),人血管性血友病因子及其活性,血小板聚集率降低:蛋白S,蛋白C,纤溶酶原活性,血小板中度降低血管超声:(1)孕9周开始查子宫动脉血流S/D值(脐动脉收缩末期峰值/舒张末期峰值):进行性增高;(2)RI(脐动脉血流阻力指数)

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