靶向治疗专题知识讲座

靶向治疗－－VEGF(VEGFR)复旦大学从属肿瘤医院靶向治疗专题知识讲座第1页VEGF概述也被称为血管渗透因子（VPF）结合于膜受体酪氨酸激酶（RTK）RTKs激发信号转导级联反应VEGF结合不止一个RTKRTKs位于不一样细胞类型靶向治疗专题知识讲座第2页VEGF家族及其受体血管形成淋巴管形成血管形成淋巴管形成PlGF=胎盘生长因子靶向治疗专题知识讲座第3页VEGF功效血管形成血管通透性内皮细胞活化、生存、迁移和增殖淋巴管形成免疫应答抑制树突状细胞成熟促进免疫细胞（如造血干细胞、单核细胞）生存和迁移靶向治疗专题知识讲座第4页VEGF在肿瘤生长中功效VEGF刺激肿瘤血管形成血管形成是肿瘤生长所必需VEGF刺激形成肿瘤血管为异常血管易渗漏，形态扭曲发育异常VEGF是发育不全肿瘤血管生长因子VEGF能够抑制肿瘤免疫应答VEGF在许多肿瘤中过表示靶向治疗专题知识讲座第5页VEGF是血管形成关键介导因子缺氧↑COX-2↑NO↑癌基因释放VEGF结合并活化VEGF受体内皮细胞增殖血管形成合成VEGF上游激活剂下游信号传导通路生存迁移VEGFbFGFIL-6EGFIGF-1PDGFH2O2靶向治疗专题知识讲座第6页正常脉管系统与肿瘤脉管系统正常血管肿瘤血管成熟因子出现支持细胞出现极少依赖于生存因子通透性差降低整合素表示易渗漏支持细胞少优先表示整合素αvβ3,αvβ5,andαvβ1生长和生存因子（VEGF等）出现靶向治疗专题知识讲座第7页VEGF与异常肿瘤血管Thurstonetal.Science.1999;286:2511.野生型小鼠血管VEGF过表示小鼠血管靶向治疗专题知识讲座第8页靶向VEGF原理抑制VEGF能够阻止新肿瘤血管生长能够造成血管消退能够增强抗肿瘤免疫反应绝大部分肿瘤过表示VEGF在动物模型中抑制VEGF能够抑制肿瘤生长靶向治疗专题知识讲座第9页VEGFR小分子抑制剂靶向治疗专题知识讲座第10页靶向治疗专题知识讲座第11页Vatalanib(PTK787/ZK222584)1、是人工合成小分子拮抗剂，2、对当前已知VEGFR都有抑制作用3、还能抑制PDGFR-β

(platelet-derivedgrowthfactorreceptorbeta)和c-Kit临床前资料示能抑制裸鼠移植瘤生长及血管形成靶向治疗专题知识讲座第12页药代动力学示剂量可高至1000mg/d,口服吸收良好，半衰期3－6小时；药动学示大于等于1000mg日剂量是生物起效剂量但bid使用方法能够使谷浓度显著增高靶向治疗专题知识讲座第13页FOLFOX4±PTK/ZK

CONFIRM-1随机Ⅲ期临床研究HechtJRetal,ASCO,AbstractLBA3.既往未经治疗转移性结直肠癌患者n=1,168FOLFOX4/PTK/ZK奥沙利铂85mg/m2第1天亚叶酸钙200mg/m2静脉点滴大于2小时5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小时连续静滴第1-2天,每2周1次PTK/ZK1,250mg口服，每日一次n=585FOLFOX4奥沙利铂85mg/m2第1天亚叶酸钙200mg/m2静脉点滴大于2小时5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小时连续静滴第1-2天,每2周1次抚慰剂每日一次口服n=583主要终点：无进展生存期和总生存期次要终点：缓解率和毒性靶向治疗专题知识讲座第14页CONFIRM-1:FOLFOX4±PTK/ZK

结果PFS比单用FOLFOX4仅稍有提升，但无统计学差异HechtJRetal,ASCO,AbstractLBA3.FOLFOX4+PTK/ZKFOLFOX4缓解率（％）4246无进展生存期（月）7.77.6靶向治疗专题知识讲座第15页CONFIRM-1:FOLFOX4±PTK/ZK

毒性反应HechtJRetal,ASCO,Abstract3.FOLFOX4+PTK/ZKFOLFOX4+高血压－3级21%6%静脉血栓7%4%动脉血栓3.6%1.7%出血NS穿孔NS靶向治疗专题知识讲座第16页SU5416（semaxanib）小分子人工合成VEGFR-1和-2抑制剂体内外试验能抑制依赖VEGF上皮细胞增生，增加B16和GL261细胞放疗敏感性毒性较大II期临床试验在软组织肿瘤、转移性肾癌、恶黑、激素耐药前列腺癌中未证实单药有显著抗肿瘤活性III期试验未能证实联合FU、CF对晚期结直肠癌有帮助未再深入进行临床研究靶向治疗专题知识讲座第17页Sorafenib(BAY43-9006)是一个新型口服多激酶抑制剂，针对多个靶点对Raf-1激酶、B-Raf、血管内皮生长因子受体-2、血小板源生长因子受体、Fms样酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干细胞生长因子(c-KIT)均含有抑制作用既能抑制KIT和FLT-3受体酪氨酸激酶及RAF丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增殖又能经过抑制VEGFR和PDGFR受体酪氨酸激酶及RAF丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成靶向治疗专题知识讲座第18页Sorafenib治疗肾癌－－TargetstrailTARGETs为多中心、随机、双盲III期对照试验，收入903例晚期肾癌患者随机接收抚慰剂和Sorafenib400mgbid组结果：治疗组无进展生存期为6月，抚慰剂组为3月，（P＜0.000001）总生存方面治疗组为19.3月，抚慰剂组为14.3月（P＝0.01）抚慰剂组50％患者在转服Sorafenib后，总体生存期仍可延长1.6月。靶向治疗专题知识讲座第19页Sorafenib治疗肝癌II期试验最初国际多中心Ⅱ期临床试验，采取索拉非尼单药400mg，每日2次，连续口服治疗137例无法手术切除进展期肝细胞癌患者独立评价结果：2.2%与5.8%患者经治疗后分别获部分或微小缓解33.6%获最少为期16周疾病稳定总临床获益率为41.6%中位无疾病进展时间4.2月；总生存期为9.2个月Ⅲ/Ⅳ度毒副反应主要包含疲惫（9.5%）、腹泻（8.0%）与手足综合症（5.1%）。靶向治疗专题知识讲座第20页SHARP试验一项国际多中心双盲研究（SHARP试验），纳入了602例晚期肝细胞癌患者为验证索拉非尼单药对晚期肝细胞癌疗效评价索拉非尼在改进OS、症状无进展时间、TTP、肿瘤控制率及患者生活质量等指标方面可能存在优势随机给予抚慰剂或索拉非尼（400mg，每日2次，连续口服）治疗SHARP研究初步结果与抚慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期肝癌患者总体生存期两组严重不良反应发生率无显著差异在负责数据监测数据管理中心(DMC)提议下，SHARP研究已经提前终止，并让全部抚慰剂组患者开始接收索拉非尼治疗。靶向治疗专题知识讲座第21页Sorafenib不良反应1、皮肤症状包含痤疮、红斑、剥脱性皮炎2、胃肠道症状包含腹泻、食欲减退、消化不良、口腔炎、胃肠反流等3、白细胞降低，疲劳等4、感觉神经病变靶向治疗专题知识讲座第22页SU11248(Sunitinib)新型口服多靶点TK抑制剂，针对VEGFRs、PDGFR-β、c-Kit、FLT3药代动力学示口服吸收良好，半衰期长，约40小时靶向治疗专题知识讲座第23页多中心II期试验发觉作为一线治疗失败晚期肾癌二线治疗63例患者40％获PR27％SD，中位TTP8.7月（95％CI5.5-10.7）中位OS16.4月（95％CI10.8-notattained）双盲随机对照多中心III期试验（对比sunitinib同抚慰剂治疗格列卫耐药GIST）病情进展后揭盲，抚慰剂组可转入治疗组Sunitinib显著延长TTP（6.3vs1.5m，p<0.00001）显著延长了OS（p<0.0067）年1月，该药背FDA同意用于肾癌和格列卫耐药GIST.靶向治疗专题知识讲座第24页VEGF单克隆抗体靶向治疗专题知识讲座第25页贝伐单抗IgG1单克隆抗体与VEGF高亲和力结合直接抑制VEGF活性阻断VEGF与内皮细胞表面VEGFR1(Flt-1)核VEGFR2(KDR)相互作用从而抑制肿瘤血管形成靶向治疗专题知识讲座第26页靶向VEGF或VEGFR一线和二线治疗临床试验总结Ⅲ期数据Ⅱ期数据一线治疗AVFg(Hurwitz等)CONFIRM-1(Hecht等)AVF2192g(Kabbinavar等)TREE-2(Hochster等)二线治疗ECOG3200(Giantonio等)BOND(Cunningham等)BOND-2(Saltz等)靶向治疗专题知识讲座第27页伊立替康注射5FU/LV±贝伐单抗

AVF2107g随机Ⅲ期临床研究HurwitzHetal.NEnglJMed;350:2335–42.既往未治疗过转移性结直肠癌静脉推注IFL+抚慰剂n=412静脉推注IFL+贝伐单抗n=4035FU/LV＋贝伐单抗n=1疾病进展伊立替康5-FU注射500mg/m2LV20mg/m2伊立替康125mg/m24周为一个疗程，共6个疗程5FU/LV5FU500mg/m2静脉推注LV500mg/m26周为一个疗程，共8个疗程贝伐单抗5mg/kg每隔2周×主要终点：生存期次要终点：PFS,RR,缓解期，安全性和生活质量疾病进展疾病进展进展后不用贝伐单抗进展后允许用贝伐单抗进展后允许用贝伐单抗靶向治疗专题知识讲座第28页AVF2107g：伊立替康±贝伐单抗

生存期HurwitzHetal.NEnglJMed;350:2335–42伊立替康+贝伐单抗伊立替康+抚慰剂中位生存期伊立替康+贝伐单抗:20.3个月伊立替康+抚慰剂:15.6个月风险比=0.66(95%可信区间:0.54,0.81)P=.0000315.620.3生存期（月）靶向治疗专题知识讲座第29页AVF2107g：伊立替康±贝伐单抗

无进展生存期(PFS)HurwitzHetal.NEnglJMed;350:2335–42伊立替康+贝伐单抗伊立替康+抚慰剂中位无进展生存期伊立替康+抚慰剂:6.24个月伊立替康+贝伐单抗:10.55个月风险比=0.54(95%可信区间:0.45,0.66)P<0.000016.210.6无进展生存期（月）靶向治疗专题知识讲座第30页AVF2107g：伊立替康±贝伐单抗

无进展生存期(PFS)HurwitzHetal.NEnglJMed;350:2335–42终点伊立替康+抚慰剂n=411伊立替康+贝伐单抗n=402P总缓解率(%)完全缓解部分缓解中位缓解期(月)复发风险比34.82.232.67.144.83.741.010.40.6.004.001靶向治疗专题知识讲座第31页一线伊立替康＋5FU±贝伐单抗之后二线奥沙利铂治疗在一线伊立替康+贝伐单抗之后二线接收奥沙利铂治疗亚群中，患者中位总生存期到达25.1个月一线治疗:伊立替康+抚慰剂伊立替康+贝伐单抗二线治疗:非-Ox(n=122)Ox(n=109)非-Ox(n=125)Ox(n=97)中位生存期(月)15.822.219.625.1P†<.0001<.0011†Log-rank秩检验分层P值；伊立替康:伊立替康+5FU/LV;Ox:奥沙利铂靶向治疗专题知识讲座第32页AVF2107g：伊立替康±贝伐单抗

结论伊立替康+注射5FU/LV+贝伐单抗用于转移性结直肠癌一线治疗中位生存期提升导30%,无进展生存期提升到69%,缓解率到达29%(35%到45%)与仅次于最正确化疗方案伊立替康＋注射5FU/LV比较在选取患者中毒性反应能够接收中位生存期为25.1个月患者亚组提醒，贝伐单抗+伊立替康一线治疗后序贯奥沙利铂二线治疗可能是转移性结直肠癌最正确治疗方案。靶向治疗专题知识讲座第33页注射5FU/AF±贝伐单抗AVF2192g随机Ⅲ期临床研究KabbinavarFF,etal.JClinOncol;23:3706–12转移性结直肠癌一线治疗n=209注射5FU/AF注射5FU/AF+贝伐单抗（5mg/kg/2周）有209名不适于5FU/LV/伊立替康治疗患者多中心、随机临床试验主要目标：总生存期次要目标：缓解率和无进展生存期患者不适于AVF2107g入组研究疾病进展疾病进展靶向治疗专题知识讲座第34页AVF2192g:5FU/AF±贝伐单抗

生存期及PFS中位生存期12.9vs16.6个月风险比=0.79P=.15中位无进展生存期5.5vs9.2个月风险比=0.48P=.0002KabbinavarFFetal.JClinOncol;23:3706–12靶向治疗专题知识讲座第35页注射5FU/AF±贝伐单抗在不适用伊立替康患者中作为一线治疗没有显著提升中位生存期（12.9到16.6个月，P＝0.159）二线治疗疗效？提升了无进展生存期（5.9到9.2个月，P=0.0002）没有显著提升缓解率（15％到26％，P＝0.055）联合次最正确方案5FU/LV注射在选取患者中毒性反应是能够接收KabbinavarFFetal.JClinOncol;23:3706–12.靶向治疗专题知识讲座第36页奥沙利铂为基础治疗＋贝伐单抗

TREE-1和TREE-2Ⅱ期临床研究Hochsteretal,ASCO,Abstract3515.TREE1既往未经治疗mCRC(N=147)TREE2既往未经治疗mCRC(N=213)mFOLFOX(n=49)奥沙利铂85mg/m2,D1+亚叶酸钙350mg,第1天+5-FU400mg/m2弹丸注射+2,400连续静脉滴注,大于46小时,第1天,每2周1次bFOL(n=50)奥沙利铂85mg/m2,第1、15天+亚叶酸钙20mg/m2+5FU500mg/m2弹丸注射,第1,8,和15天，每4周1次CapOx(n=48)奥沙利铂130mg/m2第1天;卡培他滨1,000mg/m2Bid,第1-14天,每3周1次mFOLFOX-B(n=71)mFOLFOX+贝伐单抗5mg/kg每2周1次bFOL-B(n=70)bFOL+贝伐单抗5mg/kg每2周1次卡培他滨(n=72)卡培他滨850mg/m2Bid+贝伐单抗7.5mg/kg每3周1次R主要终点：在开始12周内出现3/4级毒性反应次要终点：疾病进展事件和总生存期R靶向治疗专题知识讲座第37页TREE-2:奥沙利铂＋贝伐单抗

疗效Hochsteretal,ASCO,Abstract3515.TREE-1mFOLFOX(n=49)bFOL(n=50)CapOx(n=48)ORR（确认，％）40.820.027.1TREE-2mFOLFOX-B(n=71)bFOL-B(n=70)CapOx-B(n=72)ORR（确认，％）523445TREE-2组加入贝伐单抗能够提升客观缓解率(ORR)(P=.011)靶向治疗专题知识讲座第38页TREE-2:奥沙利铂＋贝伐单抗

不良事件TREE2加入贝伐单抗增加了肠穿孔、3/4级高血压、伤口不愈合发生率4.7%bFOL-B患者发生肠穿孔Hochsteretal,ASCO,Abstract3515.FU+OxFU+Ox+贝伐单抗mFOLFOX30%45%bFOL48%47%CapeOx49%50%因不良事件停药TREE-2组加入贝伐单抗能够提升客观缓解率(ORR)(P=.011)靶向治疗专题知识讲座第39页FOLFOX4±贝伐单抗作为mCRC二线治疗ECOG3200随机Ⅲ期临床研究GiantonioBJetal,ASCO,Abstract2.二线，首次应用贝伐单抗转移性结直肠癌患者n=822FOLFOX4奥沙利铂85mg/m2第1天亚叶酸钙200mg/m2静脉滴注大于2小时5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小时连续静滴第1-2天,每2周1次n=290贝伐单抗10mg/kg每2周1次(n=243)因疗效较其它组差，于年3月终止FOLFOX4+贝伐单抗奥沙利铂85mg/m2第1天亚叶酸钙200mg/m2静脉点滴大于2小时5FU400mg/m2注射,然后600mg/m2大于22小时连续静滴第1-2天,每2周1次贝伐单抗10mg/kg每2周1次主要终点：总生存期次要终点：缓解率和无进展生存期靶向治疗专题知识讲座第40页E3200:FOLFOX4±贝伐单抗作为mCRC二线治疗疗效GiantonioBJetal,ASCO,Abstract2.结果FOLFOX4+贝伐单抗FOLFOX4P总缓解率（％）21.89.2<.001中位无进展生存期（月）7.24.8<.0001中位总生存期（月）12.910.8.0018FOLFOX4+贝伐单抗增加了无进展生存期和总生存期靶向治疗专题知识讲座第41页E3200:FOLFOX4±贝伐单抗作为mCRC二