病例二分子机制

病例二分子机制第1页/共55页。。。。。。首先，让我们来回顾一下病例二第2页/共55页唐同学，男，15岁，身高1.69m，体重48kg。三个月前受凉感冒，之后常感觉口渴、总想喝水、感觉没有力气，体重减轻5斤。以为是感冒还没完全好，没有在意，口渴时就喝可乐等甜饮。两天前明显感觉没力气，并出现恶心、呕吐、上腹不适。病例2第3页/共55页到医院查空腹血糖22.7mmol/L；尿常规：葡萄糖(++++)，酮体(+++)，蛋白(-)。血常规：WBC13.6×109/L（4.0~10.0×109）；肝功、肾功、血脂、尿酸、血尿淀粉酶正常；血气分析：pH值7.05（7.35~7.45）；尿微量白蛋白正常；心电图：窦性心动过速；肝胆脾双肾B超：脂肪肝。体检：血压90/60mmHg，身高169cm，体重48kg，皮肤粘膜较干燥，双肺呼吸音稍粗，心率110次/分，律齐，心界无扩大，心音正常，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双下肢无水肿。第4页/共55页主要内容第5页/共55页血糖（bloodsugar）指血中的葡萄糖。血糖正常水平：3.89~6.11mmol/L血糖水平的平衡受激素调节：升高血糖：胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质（激）素降低血糖：胰岛素第6页/共55页第7页/共55页胰岛素合成胰岛素作用胰岛素分泌第8页/共55页

胰岛素是由胰岛B细胞受内源性或外源性物质的刺激而分泌的一种蛋白质激素。含有16种51个氨基酸，是一种小分子蛋白质，分子量为5700，有A和B两条多肽链，A、B链间有两个二硫键相连。A链有11种21个氨基酸残基，内部还有一个二硫键，连接第6与第11个氨基酸残基；B链有15种30个氨基酸残基。第9页/共55页胰岛素一级结构示意图第10页/共55页胰岛素的合成：与一般蛋白质相似人胰岛素基因：位于11p15.5，全长约1.75kb

其结构基因组成：3个外显子和2个内含子，约1.25kb编码一个信号肽，A链、B链及C肽组成的前胰岛素原，经翻译后加工成为成熟的胰岛素分子。该基因5‘侧翼的调控序列山转录启动子、增强子及负性调控元件组成，约0.5kb胰岛素基因主要在胰岛B细胞中表达，其次在脑垂体、视网膜、人胎盘和小鼠精麦等也有少量表达。第11页/共55页转录过程第12页/共55页胰岛素基因的转录调控胰岛素基因的转录：网络式调控过程。这种网络调控系统需要40余种核蛋白的参与，他们与胰岛素基因启动子上游的调控序列共同构成转录复合物，调节胰岛素基因的表达。第13页/共55页内质网腔细胞质SRP受体信号识别颗粒(SRP)tRNAAP核糖体mRNA信号肽A信号密码第14页/共55页内质网高尔基复合体内质网前胰岛素原的激活第15页/共55页C肽的作用无胰岛素的生理作用相等mol的B细胞分泌的胰岛素，可反映B细胞分泌胰岛素的功能在使用外源胰岛素治疗的情况下，血液里胰岛素的含量不能准确的反映B细胞的功能，因此，测量C肽的水平就是一个准确的方法第16页/共55页主要为血糖水平血液中氨基酸和脂肪酸的水平多种激素自主神经影响胰岛素分泌的因素第17页/共55页血糖升高胰岛素分泌第18页/共55页第一高峰主要来源B细胞内侧成熟分泌颗粒内的胰岛素第二高峰主要由葡萄糖刺激B细胞新合成的胰岛素和在细胞膜远侧的成熟胰岛素释放第19页/共55页葡萄糖刺激胰岛素释放机制葡萄糖(G)通过葡萄糖转运体2（GLUT2）进入B细胞G---->G-6-P---->代谢氧化---->ATP上升----->ATP/ADP上升---->B细胞ATP敏感性K+通道关闭——>去极化---->激活电压门控L-型钙通道---->钙离子内流——>兴奋-分泌偶联机制释放胰岛素第20页/共55页葡萄糖刺激胰岛素释放机制第21页/共55页胰岛素的作用第22页/共55页1型糖尿病特殊型

2型糖尿病第23页/共55页1型糖尿病：B细胞破坏1型糖尿病第24页/共55页1型糖尿病：

◆1A型糖尿病

——免疫介导型◆1B型糖尿病

——特发型

1型糖尿病第25页/共55页第26页/共55页1A型糖尿病：在基因遗传，环境因素和自身免疫机制的共同作用基础上发生和发展的结果，其特点：炎症选择性破坏β细胞。1.表达于激活的CD8+T淋巴细胞的FAS配体（FASL）和表达于胰岛β细胞的FAS受体，激活凋亡的死亡受体途径；

2.激活的CD8+T淋巴细胞释放穿孔素和颗粒酶，诱导β细胞凋亡；

3.浸润于胰岛细胞的各种免疫细胞释放细胞因子，包括白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ），促进β细胞凋亡；

4.巨噬细胞、树状突细胞和β细胞释放活性氧元件，如一氧化氮（NO），调控β细胞凋亡。第27页/共55页1型糖尿病特殊型

2型糖尿病第28页/共55页2型糖尿病第29页/共55页

2型糖尿病2型糖尿病的主要发生机制:1)β细胞功能受损2)胰岛素抵抗第30页/共55页第31页/共55页胰岛素抵抗即靶组织或细胞对胰岛素的敏感性降低或丧失

2型糖尿病受体前水平受体水平受体后水平在三个水平上影响第32页/共55页第33页/共55页1）受体前水平

由于编码胰岛素或胰岛素原基因的突变引制胰岛素一级结构改变和胰岛素生物活性降低，造成的胰岛素抵抗。目前至少发现了六种，如图

第34页/共55页2）受体水平

胰岛素受体基因的突变以及胰岛素受体抗体的产生导致胰岛素抗体

基因突变对受体功能的影响：①受体合成时mRNA提前终止受体合成率，数目②胰岛素受体蛋白合成受阻细胞膜受体数量③受体降解加速④受体酪氨酸酶活性降低⑤受体再利用障碍⑥受体与胰岛素的亲和力下降

胰岛素受体基因突变，引发胰岛素受体缺陷，从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素B细胞代偿性分泌大量胰岛素，形成高胰岛素血症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的生物效应，由此恶性循环。第35页/共55页20003）受体后水平

胰岛素受体底物（IRS），葡萄糖运载体（Glut），以及葡萄糖激酶，糖原合成酶等共同引发胞内事件。

①Glut对葡萄糖摄取及代谢速率的影响（一组结构相似的蛋白质，具有组织特异性，已发现5种)Glut2基因突变致胰岛素分泌障碍，肝脏胰岛素抵抗

Glut4基因突变外周胰岛素抵抗②IRS

（一组胰岛素敏感组织中与胰岛素各种生物效应调节密切相关的信号蛋白，包括IRS1~4）

IRS1基因突变外周胰岛素抵抗和糖脂代谢异常

IRS2基因突变外周胰岛素抵抗和胰岛素缺乏第36页/共55页

③葡萄糖激酶对葡萄糖摄取与代谢的影响

葡萄糖激酶

G6-P-G促进肝细胞对其摄取

兴奋B细胞分泌胰岛素

基因突变

葡萄糖激酶结构或功能改变

肝脏胰岛素抵抗

胰岛素分泌障碍

此外，己糖胺/葡糖胺代谢途径，游离脂肪酸，瘦素，TNF-a以及脂联素都会导致胰岛素抵抗。第37页/共55页

二β细胞功能受损

主要表现：

胰岛素分泌量的缺陷胰岛素分泌模式异常β细胞功能障碍的原因尚不明确可能因素有：继发性高血糖的毒性作用先天性因素脂毒性作用胰岛淀粉样多肽沉积炎症应激第38页/共55页

继发性高血糖的毒性作用

（1)长期高血糖可能影响参与凋亡的基因表达，通过改变Bcl蛋白家族之间的平衡来调节β细胞凋亡水平[20]。Federici等发现在高葡萄糖（16.7mmol/L）条件下，高血糖能够持续增加促凋亡基因Bad、Bid、Bik的表达，减少Bcl-xl抗凋亡基因的表达，而对Bcl-2抗凋亡基因的表达没有影响。高血糖打破了促凋亡和抗凋亡之间的平衡，并向着凋亡的方向发展，促进胰岛细胞凋亡。

（2）糖毒性的生物化学机制可能是由慢性氧化应激引起。氧化和抗氧化作用失衡所致的氧化应激引起胰岛β细胞凋亡[21]。

第39页/共55页（3）高血糖可通过上调Fas受体和刺激FasL表达引起胰岛β细胞凋亡。2型糖尿病可能是一个炎症性过程，高血糖诱导β细胞产生炎性细胞因子IL-1β，IL-1β激活NF-κB而触发通过上调Fas受体而引起β细胞的凋亡。（4）Liu[22]等提出糖毒性诱导β细胞凋亡的机制之一可能是葡萄糖的代谢影响O-连接的N-乙酰氨基G对细胞内蛋白质的修饰，产生对糖负荷的适应，导致β细胞凋亡。

第40页/共55页

炎症应激

炎症因子

促进脂肪分解

FFA

一氧化氮合酶

B细胞产生IgG

FFA流入胰岛

表达

B细胞

损伤线粒体

iNOS，NO

杀伤性T细胞

葡萄糖激酶，过度激化

Glut2

胰岛素合成分泌

胰岛细胞凋亡第41页/共55页

脂毒性作用:

FFA可通过增加合成鞘髓磷脂醇产物一酰基鞘氨醇（一个细胞凋亡信息分子）导致β细胞凋亡，酰基鞘氨醇可上调NF-κB的表达，而后者又可上调NO合酶的表达，使NO产生增加；FFA可以通过一氧化氮独立机制的影响使正常的胰岛β细胞凋亡。第42页/共55页

胰岛淀粉样多肽

lAPP为37氨基酸多肽，又称为胰淀素，是胰岛β细胞的正常分泌产物，与胰岛素合成及分泌并行，其中第20～29位氨基酸序列是lAPP形成淀粉样纤维蛋白沉积的结构基础。IAPP容易积存在β细胞之间，或β细胞和其他内分泌细胞之间，从而减少了有功能的β细胞数目和分泌区域。第43页/共55页糖尿病并发症第44页/共55页2000概述机制生理病理分期第45页/共55页糖尿病酮症酸中毒糖尿病最常见的急性并发症之一。是体内胰岛素严重缺乏引起的高血糖、高血酮、酸中毒的一组临床综合征。最常发生于1型糖尿病患者，2型糖尿病患者在某些情况下亦可发生。临床表现特点发病急病情重变化快。第46页/共55页诱因：心肌梗死，卒中，胰腺炎，过量饮酒。使用影响糖代谢的药物，其中感染占19%-56%（本案例中三个月前的感冒）表现：三多加重，恶心，呕吐，腹痛，意识模糊，反应迟钝至昏迷，呼出的气体带烂苹果味（与本案例病情几乎一致）糖尿病酮症酸中毒第47页/共55页糖尿病酮症酸中毒机制

糖代谢紊乱

血糖升高

高血糖

血液胰岛素下降

HCO3-浓度减

酸中毒

脂肪动