白血病的诊疗进展

白血病的诊疗进展第1页/共62页白血病诊疗进展一.诊断的进展二.治疗的进展第2页/共62页一.诊断进展1.WHO的白血病MICM分型逐渐代替传统的以单一形态为基础的FAB分型。2.免疫学（I）的引入，不但使急性白血病更准确的分型（如急淋、混合白血病、M0），并为临床治疗方案的选择，以及以单克隆抗体为基础的“生物导弹”治疗提供理论依据。3.遗传学（C）及分子生物学（M）虽然目前尚不绝对是急性白血病诊断的“硬指标”，但已逐渐成为临床医生选择治疗方案（“靶点药”）及判断预后的决定因素。第3页/共62页诊断进展

白血病的分类1.根据白血病细胞的成熟程度和自然病程急性白血病(AL)

慢性白血病(CL)2.根据主要受累的细胞系列划分急性白血病(AL)急性非淋巴细胞白血病(ANLL)

急性淋巴细胞白血病(ALL)慢性白血病(CL)慢性粒细胞白血病(CML)

慢性淋巴细胞白血病(CLL)

多毛细胞白血病(HCL)

幼淋巴细胞白血病第4页/共62页1.急性白血病传统的FAB分型(形态学)

分类

法(France)、

美(America)、

英(Britain)三国协作组1985年修订。

FAB分型已为世界公认，我国的分类标准与

FAB分类基本一致。

第5页/共62页

急性髓细胞性白血病

(acutemyeloidleukemia，AML)

M0:急性髓细胞白血病，微分化型，原始细胞在形态上类似淋巴细胞，但髓

系细胞表面标志如CD33(+)或CD13(+)，淋巴系抗原(—)

M1:急性粒细胞白血病，未分化型，原粒细胞在非红系细胞(NEC)中≥90%

M2:急性粒细胞白血病，部分分化型，原粒细胞在非红系细胞中占30-89%

M3:急性早幼粒细胞白血病，早幼粒细胞在非红系细胞中≥30%

M4:急性粒-单核细胞白血病，原粒细胞在非红系细胞中≥30%，各阶段单核

细胞≥20%

M4EO：在M4基础上，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中≥5%

M5:急性单核细胞白血病

M5a:原始单核细胞在非红系细胞中≥80%

M5b：原始单核细胞在非红系细胞中占30-79%

M6:红白血病，幼红细胞≥50%，原粒细胞在非红系细胞中≥30%

M7:急性巨核细胞白血病，原始巨核细胞≥30%

第6页/共62页急性淋巴细胞白血病

(acutelymphoblasticleukemia，ALL)

L1:

小细胞型（直径≤12μm），胞浆少，染色浅，核仁不明显

L2:

混合细胞型，原始和幼稚淋巴细胞大小不均，以大

细胞（直径≤12μm）偏多

L3:

大细胞型，B细胞系，胞浆多，嗜碱性，染色深，空泡多，

核仁明显且多

第7页/共62页免疫学检查根据白血病细胞免疫学标志区分急淋与急非淋，

T细胞急淋与B细胞急淋。(一)ALL各亚型细胞表面主要阳性标志裸型(Null-ALL):HLA-DR，其他CD大多数阴性。普通型(C-ALL):CD10、CD19。前B细胞型(Pre-B-ALL):CD19、CD20、CD22、CyuB细胞型(B-ALL):CD19、CD20、CD22、SmIg前T细胞型(Pre-ALL):CD7、CD5、CD2。T细胞型(T-ALL):CD7、CD5、CD2、CD3、

CD4、CD8。第8页/共62页(二)AML各亚型细胞表面主要阳性标志M1:CD33、CD13、CD15。M2:同M1。M3:CD33、CD13、CD15，但HLA-DR及CD34应阴性。M4:CD33、CD13、CD15、CD14、CD11b。M5:同M4。M6:CD33、CD13。CD71(转铁蛋白受体)、血型糖蛋白A、红细胞膜收缩蛋白M7:CD41、CD42、CD61、VWF。第9页/共62页DiagnosticTechniques

(Cytogenetics)第10页/共62页染色体和基因改变克隆性细胞遗传学异常发生率高，但除少数类型外，变异范围甚大，仅下列几种异常和分型有一定关系。1.t(8；21):10~15%的AML，主要为M2。2.t(15；17):AML-M3,PML/RARa3.inv/del(16)(q22):5%的AML，主要见于M4E0。4.t(9：22):25%的成人ALL，基本上无免疫表型特异性。5.N-ras癌基因点突变，p53、Rb抑癌基因失活.第11页/共62页t(15;17)* PML-Retinoicacid M3(100%) receptor inv(16)*or CBFB-MYH11 M4E(100%) t(16;16)*

t(8;21)* AML1-ETO M2 +8 AML(<10%) AML

t(9;22) BCR-ABL postCML

del5or7 Unknown secondaryAML

Complex AML(15%) secondaryAML

COMMONCYTOGENETICABNORMALITIESINAML第12页/共62页APLwitht(15;17)

PML-RAR第13页/共62页Acutemyeloidleukaemiawitht(8;21)(q22;q22);AML1/ETO

第14页/共62页t(1;19) E2A-PBX1 Pre-Bt(4;11) AF4-MLL CD10neg. Bcell t(8;14) MYC-Iggenes B-cell,L3(100%) t(9;22)† BCR-ABL mixedlineage t(12;21)* TEL-AML1 pre-B+4,+10* Unknown pre-pre-B,hyperdip

t(1;14) TAL1-Tcellreceptor T-cell * COMMONCYTOGENETICABNORMALITIESINALL第15页/共62页DetectionoffusiongenesbyFISH第16页/共62页遗传学、分子生物学与预后关系1.预后良好：

t(15;17)*PML/RARaM3、

inv(16)*CBFB-MYH11M4E t(8;21)* AML1-ETOM2

2.预后中等：

正常、t（9，11）del（9q）-Y、+8、+11

3.预后不良：

复杂、inv（3）、t（6，9）t（6，11）

del（5q-）、t（9，22）第17页/共62页遗传学、分子生物学与预后关系1.预后良好：

FLT-3（—）,NPM1（+）2.预后不良：

FLT-3（+）,NPM1（—），c-kit(+)第18页/共62页二.治疗进展

近年进展颇快（一）基本治疗:

无菌技术(层流病房)

白血病细胞祛除成分输血营养疗法第19页/共62页（二）白血病治疗

1.诱导缓解的标准化

2.分层治疗（强化治疗的个体化）

3.难治复发病例耐药逆转的手段

4.干细胞移植的地位

5.靶点药物的使用6.去甲基化药物（地西他宾等）

二.治疗进展第20页/共62页（二）白血病治疗急性白血病的治疗第一阶段：诱导缓解第二阶段：巩固维持、强化治疗。二.治疗进展第21页/共62页

第一阶段诱导缓解方案：

ANLL

成年人、增生活跃的白血病

DA（DNR45mg/m2/d，d1—3，

Ara-c200mg/d，d1—7）

HA、MA

老年、低增生性白血病：

小剂量Ara-c、口服去甲氧柔红霉素胶囊、CAG（预激方案）第22页/共62页ANLL-M3的治疗：

1.全反式维甲酸（诱导分化）、砷剂（诱导凋亡）

2.DIC及原发纤溶的防治

3.砷剂/维甲酸与化疗交替。第23页/共62页

第一阶段诱导缓解方案：

ALL根据评分标准分层治疗：分标危组及高危组：大于等于3分为高危组第24页/共62页第25页/共62页第26页/共62页第一阶段的疗效判断：

既往：

完全缓解(CR):

症状、体征完全消失,血象、

骨髓象完全恢复正常。

部分缓解(PR):

血象基本正常、原始细胞5-20%

未缓解（NR）：原始大于20%

第27页/共62页现在观点：

更强调遗传学及分子生物学缓解

MRD的检测敏感性：

FISH（荧光原位杂交）

RT-PCR

（BCR/ABL，ETO，PML/RARa，WT1）

FCM流式第28页/共62页第二阶段：

强化及巩固治疗方案：

（原则：个体化、分层治疗）

ANLL以中、大剂量Ara-C为主。

（1-3克/m2，Q12h，用1-5天）

加VP16或VM26。

ALL强化治疗:（车轮战）

B细胞型HD-MTX为主

T细胞型HD-Ara-C为主第29页/共62页

预后不良组有条件者、低于45岁可作骨髓移植或干细胞移植

1012108～9104～5102↓临床表现CR巩固、强化带瘤生存第30页/共62页移植的分类：1.根据干细胞来源：自体、同血缘异基因、非血缘异基因2.采集方式：骨髓、外周血干细胞、脐带血3.HLA相合情况

HLA全相合、HLA不全合、半相合（单倍体）4.预处理方式含TBI、不含TBI（BU/CY、改良BU/CY）5.预处理力度：清髓、非清髓（减低剂量、免疫抑制）第31页/共62页移植现代观点1.预后良好、中等（低、中）危组

强化治疗与移植的五年DSF无差异；

预后不良组（高危组）异基因移植后五年生存率明显高于单强化治疗组。2.移植难点原来：能否成功植入现在：平衡GVHD与GVL（防复发的重要因素）的关系第32页/共62页

并发症的治疗:

包括CNSL的预防和治疗。

ALL、M3、急单

第33页/共62页治疗目标：原来：临床缓解、血液学缓解现在：遗传学、分子生物学治愈

第34页/共62页慢性粒细胞白血病第35页/共62页一.诊断进展Ph染色体与BCR/ABL融合基因第36页/共62页ph染色体t(9;22)(q34;q11)：

bcr/abl融合基:9号染色体长臂原癌基因c-abl

易位至22号染色体长臂断裂点集中区bcr

蛋白p210:

增强酪氨酸激酶活性，刺激粒细胞转化、增殖。第37页/共62页Translocationoft(9;22)inCML第38页/共62页SignalingPathways第39页/共62页第40页/共62页第41页/共62页诊断(慢性期)临床表现：脾大：高代谢：低热、乏力、多汗、体重减轻、(2)血象：WBC↑

中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低。(3)骨髓象：增生Ⅱ-Ⅰ级，粒系增生(原始细胞﹤10%)。(4)ph染色体阳性和/或bcr/abl融合基因阳性。(5)CFU-GM培养：集落及集簇增加。第42页/共62页病程演变

加速期具有下列二项或以上，排除其他原因可考虑为本期：(1)不明原因的发热、贫血、出血倾向，和/或骨疼。(2)脾脏进行性肿大。(3)非药物所致血小板进行性增高或下降。(4)原粒细胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<20%。(5)外周血嗜碱粒细胞>20%。(6)骨髓中有显著的胶原纤维增生。(7)出现ph以外的其他染色体异常，或出现激酶突变区。(8)对常用的治疗药物无反应。(9)CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增加。注：2+3需除外脾亢，2+6需除外继发性MF第43页/共62页急变期具有下列一项者可诊断为本期：骨髓中原单+幼单或原淋+幼淋﹥30%，或原粒+早幼粒在骨髓中50%。(2)外周血中原始粒+早幼粒细胞﹥30%。(3)有髓外原始细胞浸润。此期临床症状，体征比加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。

出现ph以外的其他染色体异常或出现激酶突变区。

第44页/共62页二.治疗进展

伊马替尼（imatinib）

新型分子靶向治疗药物，选择性作用于bcr-abl融合基因，高效低毒，目前非干细胞移植患者首选方案：

慢性期（400mg/d）、加速期（600mg/d）、急变期（800mg/d）第45页/共62页二.治疗进展

尼诺替尼（达希那）

新型分子靶向治疗药物，对伊马替尼耐药有效。第46页/共62页二.治疗进展

达沙替尼（施达赛）

新型分子靶向治疗药物，对伊马替尼耐药有效，可透过血脑屏障。第47页/共62页慢性淋巴细胞白血病(CLL)的诊治第48页/共62页

CLL是造血系统的一种单克隆性B淋巴细胞增值性疾病西方最常见的白血病，占所有白血病的25-30%；发病率随着年龄的增加呈上升趋势，男女比例为2:1,国内发病率约为0.3/10万人。临床病程及预后多样，部分患者生存期可长达10年以上BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11第49页/共62页CLLRai分期BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11第50页/共62页CLLBinet分期BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11第51页/共62页un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）Hyper-mutated，ZAP-70（－）CLL骨髓活检和涂片第52页/共62页CLL外周血和淋巴结病理第53页/共62页CLL免疫表型特点：第54页/共62页CLL染色体核型异常与预后关系第55页/共62页分子标记物：IgVH基因非突变IgVH突变IgVH0100200300400050100月Patientssurviving(%)中位OS

293月中位OS

117月p=0.001HamblinT,etal.Blood1999;94:1848–1854.DamleRN,etal.Blood1999;94:1840–1847.第56页/共62页ZAP-70表达与IgVH基因高度相关CrespoM,etal.NEnglJMed2003;348:1764–1775.ZAP-70-positivecells(%)MutatedIgVHUnmutatedIgVH8060