心肌重构机制的研究进展和早期干预研究专家讲座

心肌重构机制研究进展及早期干预研究邹云增复旦大学从属中山医院上海市心血管病研究所心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第1页心血管事件链提出

成为慢性心衰防治新理念危险原因高血压糖尿病动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭心力衰竭事件链是一系列以病理生理为根本，将心力衰竭危险因子和临床疾病连接而成链条；高血压、糖尿病等危险原因首先引发血管内皮损伤，动脉粥样硬化、左室肥厚，继而出现心肌梗死，左室重构，接着发生心室扩张，心力衰竭，最终造成终末期心脏病甚至死亡。心衰发生发展最基本机制心室重构心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第2页生理性原因:运动妊娠病理性原因：高血压瓣膜病心肌梗死心肌病基因突变多态代谢异常心肌重构心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第3页生理性和病理性心肌肥厚心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第4页病理性心肌重构心肌重构是因为一系列复杂分子和细胞机制造成心肌结构、功效和表型改变。其特征为：①伴有胚胎基因再表示病理性心肌细胞肥大，造成心肌细胞收缩力降低，寿命缩短；②心肌细胞凋亡，心衰从代偿走向失代偿转折点；③心肌细胞外基质过分纤维化或降解增加。临床上可见心肌肌重和心室容量增加，以及心室形状改变，横径增加呈球状中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊疗和治疗指南.中华心血管病杂志.;35(12):1076-95心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第5页病理性心肌重构细胞学基础心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第6页从心肌肥厚到心力衰竭发生机制：心肌细胞功效异常：钙稳态、收缩蛋白、能量代谢心肌细胞数量降低：死亡增加（凋亡、自噬）心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生降低细胞外间质增加:细胞外间质、纤维化增加炎症免疫原因：致炎因子/抑炎因子失衡，细胞/体液免疫压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第7页从心肌肥厚到心力衰竭发生机制：

心肌细胞功效异常：钙稳态、收缩蛋白、能量代谢心肌细胞数量降低：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖

心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生降低细胞外间质增加:细胞外间质、纤维化增加炎症免疫原因：致炎因子/抑炎因子失衡，细胞/体液免疫压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第8页心肌细胞凋亡是使心肌肥厚从“代偿”向

“失代偿”转化关键原因之一；因凋亡造成心肌细胞丧失是心力衰竭进行性恶化主要基础。心肌凋亡和自噬心肌细胞自噬是心肌对压力超负荷适应性反应之一；自噬反应异常也是造成心脏功效低下原因。心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第9页自噬凋亡坏死心肌细胞死亡心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第10页心肌凋亡和自噬凋亡自噬心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第11页炎症机制炎症机制在心肌肥厚发生发展中作用已经成为心脏疾病研究领域热点炎性因子直接引发心肌肥厚反应:TNF-a等炎性原因参加心肌肥厚发生发展：IL,TNF-a,IGF-1等抗炎治疗对心肌肥厚效果：他汀等心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第12页KaiHetal.CircJ

心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第13页生理性心肌肥厚:运动员心脏UCG结果:左室腔增大左房不大心功效正常BasavarajaiahS,etal.JACC:51左室肥厚百分比心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第14页慢性运动后心肌组织基因芯片分析SakamotoM,etal.CircRes:99心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第15页HSF1敲除小鼠运动后心肌肥厚:心功效低下SakamotoM,etal.CircRes:99心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第16页ChronicExerciseHSF1/HSPs生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚机制心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第17页心肌细胞增殖与生理性肥厚BostromPetal.CellScienceKi67心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第18页ChronicExerciseHSF1/HSPs生理性心肌肥厚心肌细胞增殖生理性心肌肥厚机制心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第19页慢性心力衰竭治疗模式历史沿革40-60年代—心肾模式强心、利尿60-70年代—血流动力学强心、利尿、扩血管β受体激动剂80年代以后—心室重构阻滞神经体液因子和细胞因子激活ACEIβ受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂现在—器械及辅助装置ICDCRT/CRTDLVAD其它……未来—基因治疗

;细胞植入/再生

;异种移植？……心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第20页多步骤、多路径、多方位治疗优势：强心、利尿、扩血管作用抑制神经内分泌系统激活抑制炎症反应治疗慢性心衰中药：芪苈强心芪苈强心不但能强心、利尿、扩血管，改进血流动力学，显著缓解心衰症状；又能干预神经内分泌过分激活、抑制炎症反应、降低心室重构，改进慢性心衰发生生物学基础，有利于改进心衰患者长久预后，显示出芪苈强心标本兼治慢性心衰特色优势。心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第21页多步骤、多路径、多方位治疗优势：强心、利尿、扩血管作用抑制神经内分泌系统激活抑制炎症反应心力衰竭早期干预效果？治疗慢性心衰中药：芪苈强心心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第22页芪苈强心早期干预研究构想JCVP-11-250Inrevision心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第23页小动物专用超声仪研究方法动物模型：小鼠压力超负荷（TAC）：压力升高50mmHg2周:心肌肥厚；4周：心力衰竭干预方法：芪苈强心灌胃：中等剂量（0.6g/Kg/D）阳性对照：血管担心素II受体阻断剂（Losartan）评价方法：超声，心导管，组织学，分子生物学心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第24页中等剂量芪苈强心对小鼠生理参数影响心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第25页中等剂量芪苈强心对压力影响心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第26页超声心动图评价中等剂量芪苈强心对心肌肥厚和心脏功效作用-------心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第27页中等剂量芪苈强心对心脏重量和心肌肥厚作用------组织和形态学评价心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第28页心肌纤维化检测中等剂量芪苈强心对心肌重构作用-----------心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第29页InSituApoptosisDetectionTUNEL中等剂量芪苈强心对心肌细胞凋亡作用心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第30页免疫组化:Anti-LC3b中等剂量芪苈强心对心肌细胞自噬作用心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第31页炎症因子基因和蛋白表示检测中等剂量芪苈强心对心肌炎症作用-------心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第32页心肌细胞增殖因子BostromPetal.Cell慢性运动生理性心肌肥厚C/EBPb/CITED4心肌细胞增殖心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第33页TAC4周心肌细胞核分裂标识蛋白Ki-67染色心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第34页

芪苈强心对心肌细胞增殖相关分子C/EBPb和CITED4表示影响心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第35页芪苈强心降低心肌血管担心素II表示水平，对于血管担心素II受体（AT1受体）影响？芪苈强心促进心肌细胞分裂作用机制：ErbB2/ErbB4?心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第36页芪苈强心对心肌组织AT1受体表示影响心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第37页芪苈强心对心肌组织细胞增殖相关受体活性影响心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第38页总结芪苈强心胶囊：—延缓压力超负荷后心室重构发生；—保护压力超负荷后心脏收缩功效；—降低压力超负荷晚期心肌细胞凋亡和自噬；—调整压力超负荷引发炎症反应；—促进压力超负荷后心肌细胞增殖反应。心肌重构机制的研究进展和早期干预研究第39页芪苈强心作用